O artigo publicado pelo Dr. David Borsook, diretor do Pain and Imaging Neuroscience Group do Children’s Hospital Boston, EUA, mira na situação atual da pesquisa sobre dor nos Estados Unidos. Contudo, a sua leitura, muito amena, por sinal, deveria interessar a cientistas, médicos e pacientes no Brasil. Por vários motivos. O artigo critica o atraso da medicina científica e clínica no tratamento efetivo da dor, atribuindo-o em parte ao domínio da pesquisa da dor, pelas indústrias farmacêutica e de biotecnologia. Mas o Dr. Borsook é um otimista e faz uma excelente exposição muito bem documentada, dos campos de pesquisa em dor que hoje apresentam resultados promissores, destacando especialmente os avanços nas maneiras pelas quais a dor crônica altera o cérebro, e o quanto eles podem levar para melhores abordagens de tratamento. Por fim, o Dr. Borsook recomenda medidas para facilitar esses novos tratamentos, incluindo o estabelecimento de centros integrados de neurociência clínica preenchendo a lacuna entre a bancada e a beira do leito. Medidas que, infelizmente, estão longe de ser implementadas devido a orçamentos reduzidos, interesses corporativos, e indiferença das autoridades sanitárias. Da leitura desse artigo, aliás, é claro que, apesar dos avanços científicos no campo da dor, o problema que a dor representa para a sociedade continua subavaliado e mal resolvido, tanto nos EUA quanto no Brasil.
A literatura médica define dor crônica como aquela que dura mais de três meses. A dor crônica é uma epidemia em todo o mundo, com 1,5 bilhão de pessoas sentindo seus efeitos. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 100 milhões de indivíduos sofram de dor crônica, custando ao país bilhões de dólares em assistência médica e perda de produtividade no trabalho a cada ano.2 Embora as estatísticas sejam impressionantes, a pesquisa sobre a dor recebe menos de 1% do orçamento do National Institutes of Health (NIH). Ainda não temos medicamentos ou outros tratamentos que possam efetivamente aliviar a dor crônica com rapidez ou eficiência na maioria dos pacientes. Os médicos tratam os pacientes com uma abordagem de tentativa e erro, inicialmente prescrevendo medicamentos com menos efeitos colaterais, refletindo a falta de opções de tratamento eficazes.
Nos últimos 50 anos, nossos principais medicamentos foram divididos em quatro classes: opioides (morfina), não esteroides (salicilatos como aspirina ou ibuprofeno), antidepressivos (amitriptilina) e antiepiléticos (gabapentina); menos de 10 medicamentos com novos mecanismos de ação tornaram-se disponíveis, e apenas um agora em uso clínico foi projetado com base em mecanismos de ação específicos (triptanos para enxaqueca). Outras drogas, incluindo os inibidores do fator de crescimento de nervos (NGF), também têm como alvo mecanismos específicos3, mas estavam em suspensão regulatória até muito recentemente devido aos efeitos colaterais em pacientes com osteoartrite. Dados os efeitos analgésicos significativos dessas drogas e os novos dados em outras condições de dor,4 o FDA (Food and Drug Administration) permitiu que os testes prosseguissem.
Tendências epidemiológicas preocupantes também contribuem para a emergência nacional da dor. Como outras sociedades ocidentais, a nossa está ficando mais velha e, com o aumento da idade, surgem mais problemas relacionados à dor. Além disso, danos nos nervos inevitavelmente produzidos durante uma operação cirúrgica causarão dor em 15 a 50% dos pacientes, uma porcentagem que varia de estudo para estudo.5 As condições médicas que podem causar dor são múltiplas. As taxas de diabetes estão subindo, muitas vezes levando à dor neuropática diabética. Um número significativo de pacientes com traumatismo raquimedular apresenta dor crônica intensa.6 Milhões de indivíduos com a chamada doença do olho seco provavelmente sofrem de danos nos nervos da córnea; intervenções cirúrgicas como LASIK (em que a córnea é raspada para produzir uma visão melhorada) também podem produzir danos nos nervos da córnea e dor crônica. A artrite e a dor relacionada à artrite afetam milhões. Dor nas costas e dor de cabeça são as duas doenças neurológicas mais comuns. Danos nos nervos ou dor neuropática em pacientes com câncer, geralmente efeitos colaterais do tratamento, representam cerca de 20% de todas as dores relacionadas ao câncer. Os idosos são mais afetados do que os jovens e, para as condições de dor mais crônicas, as mulheres são mais afetadas do que os homens. A lista continua, mas esses exemplos mostram o tamanho do problema e como a dor crônica faz parte de muitas doenças em todas as faixas etárias.
Por que ainda estamos nessa terrível situação, e o que podemos fazer a respeito? Agora há um foco maior na dor, particularmente com um relatório recente do Instituto de Medicina que definiu a dor como um problema nacional de saúde pública que requer uma estratégia nacional abrangente.7 Definir uma estratégia ótima e focar o investimento necessário em pesquisa e protocolos de tratamento são críticos e urgentes. Estamos em uma encruzilhada: Implementar um programa ousado para vencer a dor é um imperativo nacional com benefícios e consequências mundiais.
Fazendo um balanço das abordagens de tratamento atuais
Nossa compreensão da dor crônica mudou drasticamente na última década, mas os pesquisadores ainda, com exceção dos triptanos, usaram novas abordagens científicas para desenvolver medicamentos eficazes com sucesso. O analgésico ideal para dor crônica deve superar a eficácia de outros tratamentos, ter poucos efeitos colaterais, ser facilmente disponível e barato, modificar a doença, ser preditivo e preventivo sempre que possível. Mas os medicamentos atuais para a maioria das condições de dor crônica são relativamente ineficazes (menos de 30% em ensaios controlados por placebo8) e são usados porque existem poucas alternativas. De fato, o campo está começando a reavaliar o uso de opioides para dor crônica porque os benefícios a longo prazo são em grande parte limitados, as drogas podem produzir alterações crônicas no cérebro e o uso de opioides pode resultar em dependência.
Tratamentos alternativos para a dor são inadequados ou não comprovados; os ensaios clínicos de medicamentos complementares e alternativos, em sua maioria, não mostraram eficácia significativa. Novos esforços para avaliar a resposta ao placebo no campo da dor e analgesia podem ser altamente úteis em nossa abordagem para pacientes com dor crônica e podem ter implicações para ensaios de tratamento onde a resposta ao placebo é um grande obstáculo. Aproveitar a resposta ao placebo de maneira eficaz tem enormes implicações, mas o foco deve ser a substituição de tratamentos inadequados ou não comprovados.
Ao usar um processo translacional mais agressivo, os pesquisadores devem descobrir novas oportunidades para tratar a dor e definir quais terapias agora em uso funcionam. Procedimentos sem validade precisam ser reavaliados, enquanto tratamentos promissores precisam ser construídos para que possam ser substituídos por opções mais eficazes. O uso de técnicas não comprovadas impulsionadas pela geração de renda e não pelo mérito científico precisa acabar.
Avanços da neurociência: a dor crônica está no cérebro
A maioria das condições de dor crônica produz mudanças no cérebro que contribuem para o que pode ser chamado de “centralização da dor”. Isso implica que a dor contínua produz alterações progressivas nas conexões cerebrais, biologia molecular, química e estrutura, com consequências comportamentais. Uma região do cérebro consistentemente afetada em condições de dor crônica é chamada de lobo pré-frontal dorsolateral, uma região na frente de nossos cérebros que se acredita estar envolvida em várias funções de ordem superior, incluindo cognição, planejamento motor e memória de trabalho. Essa centralização da dor envolve alterações nos circuitos sensoriais, emocionais e modulatórios, que normalmente inibem a dor. Assim, a dor crônica pode alterar a cognição e a emoção, levando ao aumento do medo, ansiedade ou depressão. Pessoas previamente saudáveis, como soldados feridos, podem ter uma lesão que resulta em uma síndrome de dor crônica, como a dor do membro fantasma. A dor pode levar à depressão, o que exacerba a condição de dor subjacente. Por outro lado, um número significativo de pacientes com depressão primária e sem história de dor pode desenvolver uma síndrome de dor generalizada, sugerindo alterações nos circuitos cerebrais que resultam nessas manifestações clínicas.
Figura 1
Estudos em humanos e animais mostram que a dor crônica altera o cérebro funcional, estrutural e quimicamente.91011 Os relatórios iniciais apontam para a perda ou diminuição do volume da substância cinzenta nas áreas do cérebro mencionadas acima, juntamente com outras regiões. A dor crônica induz função anormal em circuitos cerebrais, incluindo circuitos envolvidos na cognição, respostas autonômicas e outros comportamentos integrativos mais complexos (por exemplo, medo, ansiedade, interocepção, recompensa e aversão). A dor crônica também altera a química das regiões do cérebro, gerando níveis anormais de substâncias químicas excitatórias e inibitórias chamadas neurotransmissores. As maneiras pelas quais diferentes partes do cérebro “conversam” entre si também se tornam anormais, presumivelmente devido a mudanças na matéria cinzenta e suas conexões através de tratos de fibra.12 Para tornar as coisas ainda mais complexas, esses próprios tratos de fibras mostram estrutura anormal na dor crônica. Sabemos menos sobre como desfazer esses processos de forma permanente, mas os primeiros relatos sugerem que essas alterações podem ser reversíveis em alguns pacientes.
A pesquisa de imagens cerebrais produziu novos insights sobre alterações na função cerebral. Por exemplo, a dor altera os circuitos envolvidos no processamento de recompensas. A dor crônica pode ser considerada uma síndrome de déficit de recompensa,13 o que sugere que medicamentos ou tratamentos que alteram os circuitos de recompensa do cérebro podem ser valiosos no tratamento da dor.14 Além disso, medidas objetivas de circuitos cerebrais podem fornecer uma impressão digital de comportamentos específicos (como alterações sensoriais, emocionais e cognitivas), servindo como um potencial biomarcador do estado da doença e dos efeitos de drogas analgésicas. A definição de um biomarcador útil para a dor crônica permitiria uma avaliação objetiva dos tratamentos da dor, um enorme avanço.1516
Principais áreas de pesquisa clínica
Os cientistas estão agora estudando o tratamento da dor crônica a partir de vários ângulos de pesquisa, vários dos quais resumirei abaixo. Estratégias para entender a neurobiologia da dor estão na frente e no centro de todas as pesquisas na área. Alguns tópicos, como os aspectos translacionais e a biologia molecular da dor, não são discutidos aqui, mas são relevantes como principais contribuintes para a neurobiologia da dor e a descoberta de novas abordagens de tratamento para a dor crônica. Figura 2 A / Figura 2 B). Aqui me concentro em alguns aspectos relacionados ao progresso na pesquisa clínica.
Figura 2
Genética
Agora temos uma melhor compreensão dos fatores de risco genéticos para a dor crônica.171819 Pesquisadores avaliaram quatro grandes categorias com impacto clínico imediato: contribuições epigenéticas para a dor crônica;20 genes que podem prever o resultado da dor após lesão ou cirurgia;21 genes que fornecem informações sobre a eficácia dos medicamentos (os chamados farmacogenética e farmacogenômica);2223 e genes que podem definir síndromes dolorosas específicas, como enxaqueca.2425 Um exemplo deste último é a sensibilidade à dor induzida por um gene que controla o canal de sódio Nav1.7. As canalopatias forneceram um novo modelo para a compreensão da fisiopatologia da dor; pacientes com expressão gênica excessiva têm dor exagerada, e aqueles com déficit do gene têm insensibilidade congênita à dor.26 Novos tratamentos podem ser desenhados em torno dessas descobertas.2728
Sistemas de dor danificados ou anormais
A dor neuropática crônica altera a estrutura e a função neuronal ao longo do eixo neural – do nervo periférico à medula espinhal e centros cerebrais superiores (regiões corticais e subcorticais). A capacidade de substituir neurônios por meio de tecnologias citoterapêuticas, como células-tronco embrionárias (atualmente em modelos animais)29 ou terapia genética30 oferece novas oportunidades interessantes para a comunidade de pesquisa.
Neuroinflamação
Alguns sistemas inflamatórios não neuronais desempenham um papel importante em condições como a dor neuropática crônica,3132 que pode produzir alterações neuroinflamatórias persistentes no sistema nervoso central.33 Avaliar a dor contínua no contexto de processos neuroinflamatórios de baixo grau no cérebro poderia definir alvos interessantes para terapias potenciais.34 Alguns medicamentos, como a cetamina, podem ser benéficos graças aos efeitos anti-inflamatórios.3536
Neurorreabilitação
Várias abordagens de neurorreabilitação podem permitir a reversão de alterações mal-adaptativas no cérebro. Da terapia do espelho e realidade virtual imersiva3738 a processos que podem controlar membros protéticos3940 a técnicas de estimulação cerebral, como estimulação magnética transcraniana (EMT),41 pesquisadores desenvolveram novas abordagens com aplicações potencialmente úteis no tratamento da dor crônica. A maneira pela qual a atividade motora ou estimulação do córtex motor (através de TMS ou estimulação direta) ajuda a dor não é clara, mas pode estar relacionada a interações forçadas entre os circuitos cerebrais envolvidos no controle motor e aqueles envolvidos no processamento sensorial. A noção de redefinir redes de dor interrompidas ou anormais é claramente parte da modificação da doença.42 Nossa compreensão de como esses e outros tratamentos podem modificar e melhorar os circuitos neurais envolvidos na dor é limitada, e mais ensaios clínicos randomizados são necessários.
Aplicando o processo de pesquisa ao tratamento: em direção a um resultado ideal
A dor crônica é um enorme desafio de saúde pública que merece atenção e foco imediatos. As estratégias abaixo podem formar uma pedra angular para o planejamento integrado para vencer o problema generalizado.
Em primeiro lugar, estabelecer um programa independente ou divisão de dor no NIH, ou integrar mais plenamente a pesquisa da dor em todos os institutos do NIH, poderia ser um poderoso motor de mudança. O atual Pain Consortium do NIH percorre um longo caminho para tentar integrar a pesquisa da dor, mas carece de apoio financeiro essencial que o tornaria mais eficaz. A dor é um grande problema que demanda grandes projetos. Parcerias público-privadas, como a Fundação para o NIH ou redes como o London Pain Consortium , a Rede Alemã de Pesquisa em Dor Neuropática e a Iniciativa de Medicamentos Inovadores da EUROPAIN são os tipos de abordagens que precisamos estabelecer e adotar nos Estados Unidos para aprimorar um empreendimento de pesquisa focado, entregue e integrado para vencer a dor.
Uma abordagem em camadas pode ser uma estratégia para o progresso imediato, intermediário e de longo prazo. Por exemplo, investimentos significativos em pesquisa e foco na dor neuropática induzida cirurgicamente podem ter benefícios iniciais. Médicos nos Estados Unidos realizam cerca de 48 milhões de cirurgias em pacientes internados a cada ano; estes são laboratórios abertos para coletar e avaliar dados e implementar ensaios clínicos.43 Nosso conhecimento sobre a transição da dor aguda para a crônica não se baseia em evidências científicas, mas em um cronograma arbitrário; claramente, para condições como dor neuropática induzida cirurgicamente, o trauma cirúrgico inicial (mesmo sob anestesia) é o evento inicial que progride para dor neuropática crônica em um número substancial de pacientes.44
Outro exemplo em que o problema clínico da dor crônica é grande, mas em grande parte não é abordado em termos de terapias eficazes é a osteoartrite. Os ensaios com a droga anti-fator de crescimento nervoso têm sido muito promissores, e a deterioração das articulações, um efeito colateral inicial, parece estar associada à administração concomitante de drogas não esteroides. Determinar diferenças em pacientes que respondem e pacientes que não respondem mesmo aos tratamentos atuais parece ser uma abordagem pragmática da pesquisa. Pesquisas clínicas mais complexas que exigem coortes maiores – como avaliar a genética da dor, reconstituir sistemas neurais com células-tronco embrionárias e modificar circuitos cerebrais – podem exigir processos de longo prazo antes que as aplicações diretas ao paciente se tornem possíveis.
Todos os tratamentos, incluindo os chamados medicamentos alternativos ou homeopáticos, precisam ser avaliados em ensaios clínicos para filtrar o que funciona e o que não funciona. Os pacientes não devem ser expostos a práticas que não demonstrem benefícios. Atualmente, não existem medidas objetivas para dor crônica ou efeitos analgésicos, e as respostas subjetivas são notoriamente variáveis.454647 A avaliação de tratamentos (na clínica ou em ensaios clínicos) é repleta de dificuldades por causa de medidas subjetivas. Os pesquisadores precisam determinar medidas que possam ser usadas como biomarcadores para dor; seu desenvolvimento seria um grande impulso para o tratamento clínico e os ensaios terapêuticos. Além disso, os médicos devem ser treinados para ter uma melhor compreensão da dor crônica como uma doença que afeta o cérebro, usando insights clínicos para direcionar os planos de tratamento. Integrar cientistas básicos na clínica, para que os pesquisadores trabalhem com os médicos, seria um grande passo em frente para que nossas mentes mais brilhantes em neurobiologia da dor realmente entendessem um paciente e seu problema relacionado à dor.
Quando se trata de tratamentos da dor, principalmente os farmacológicos, algumas populações são negligenciadas. Isto é particularmente verdadeiro para as mulheres, para quem a prevalência de dor é muito maior do que para os homens para a maioria das condições de dor crônica, e também para crianças, para quem os medicamentos testados em estudos controlados em adultos são, na maioria das vezes, simplesmente reduzidos. em vez de avaliada em ensaios em populações pediátricas. Dado o custo da dor crônica para a sociedade, parece prudente estabelecer uma agenda agressiva em que a indústria privada e as instituições acadêmicas tenham incentivos para desenvolver novos analgésicos em adultos e crianças em ensaios clínicos adequados. As diferenças de idade, genética e sexo relacionadas à dor crônica precisam ser avaliadas em ensaios clínicos adequadamente desenhados para novos medicamentos.
A sociedade depende de empresas farmacêuticas e de biotecnologia e agências reguladoras federais, como a FDA, para desenvolver e trazer tratamentos para o domínio público de maneira segura e eficiente. O incentivo financeiro para produzir medicamentos novos e eficazes é grande: a dor é atualmente uma indústria de US$ 100 bilhões, e a introdução bem-sucedida de medicamentos mais eficazes seria extremamente competitiva nesse mercado. No entanto, a produção de tais medicamentos tem sido difícil. A abordagem atual – reformular os medicamentos existentes – não mudará a eficácia dos tratamentos. A reformulação de produtos antigos, embora financeiramente sólida, não aumenta o arsenal clínico e deve ser desencorajada porque as reformulações geralmente não são mais eficazes do que os produtos originais.
Abordar a dor crônica como uma emergência nacional permitiria um futuro melhor em termos de tratamentos para dor crônica, custos para a sociedade e bem-estar individual. É hora de dar uma olhada honesta em onde estamos, nos livrar de tratamentos desnecessários e não comprovados e avançar a neurociência para o paciente na forma de melhores tratamentos. A neurociência da dor nunca foi tão empolgante ou bem posicionada em termos do potencial que oferece para mudar o impasse atual. Mas serão necessárias decisões ousadas para colocar em prática uma visão e um plano de ação.
