A Parte 1 e Parte 2 deste artigo, “Síndrome da fibromialgia: etiologia, patogênese, diagnóstico e tratamento” foi postada recentemente. O artigo é baseado em uma extensa revisão de artigos publicados sobre fibromialgia em todo o mundo. Seus autores são sete médicos ortopedistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Torino (Itália). O objetivo é auxiliar os cirurgiões ortopédicos que se deparam com sintomas musculoesqueléticos relatados por pacientes afetados pela fibromialgia (muitas vezes não diagnosticada). A fibromialgia é apresentada como uma síndrome que precisa ser muito bem estudada e compreendida para que o paciente possa ser encaminhado ao especialista correto. O artigo original, por demais extenso, foi reduzido para agilizar a sua leitura, e também divido em três partes. Esta é a última – Parte 3.
TRATAMENTO
Os objetivos do tratamento da fibromialgia são aliviar a dor, aumentar o sono restaurador e melhorar a função física através da redução dos sintomas associados.2 A identificação e o tratamento de todas as fontes de dor que podem estar presentes além da fibromialgia, como geradores de dor inflamatória periférica ou neuropática (por exemplo, osteoartrite comórbida ou patologias neuropáticas) ou dor visceral (por exemplo, síndrome do intestino irritável comórbido) são fundamentais para o tratamento clínico adequado. gestão da fibromialgia.3
Como a dor, a depressão e outros sintomas da fibromialgia estão ligados a causas hereditárias e ambientais, muitas vezes é necessária uma abordagem de tratamento multifacetada, incluindo estratégias não farmacológicas de controle da dor e medicação.4
A American Pain Society (APS) e a Association of the Scientific Medical Societies na Alemanha (AWMF) deram o mais alto nível de recomendação para (1) exercício aeróbico, (2) terapia cognitivo-comportamental (TCC), (3) amitriptilina e (4) terapia multicomponente.
A diretriz APS e a diretriz AWMF foram concluídas antes da aprovação da pregabalina e duloxetina para o tratamento da fibromialgia pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos.
A Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) deu o nível mais alto de recomendação “A” para um conjunto de tratamentos farmacológicos (ou seja, tramadol, amitriptilina, fluoxetina, duloxetina, milnaciprano, moclobemida, pirlindol, tropisetron, pramipexol e pregabalina), força de recomendação “B” para exercício aeróbico e força de recomendação de apenas “D” para TCC. A EULAR não deu nenhuma recomendação para ciclobenzaprina, tratamento multicomponente, educação do paciente, hipnoterapia, biofeedback ou outras abordagens de medicina complementar e alternativa (CAM), como acupuntura ou homeopatia, enquanto a EULAR deu uma recomendação “D” para TCC e a APS e a AWMF decidiram por uma recomendação “A”.
Enquanto a EULAR e a AWMF não recomendaram opioides fortes (opinião de especialistas), a força de recomendação da APS foi um “C”. APS e AWMF forneceram a mesma força de recomendação (“B”) para tramadol, balneoterapia, hipnoterapia, biofeedback, massagem terapêutica, pregabalina, fluoxetina e duloxetina.
Enquanto a APS recomendou a educação do paciente como uma única intervenção (“B”), acupuntura (“C”) e injeções de ponto-gatilho (“C”), a AWMF não recomendou a educação do paciente como uma única intervenção (“A”), acupuntura (“A”) (um relatório minoritário recomendou acupuntura com uma força de “B”) e injeções de ponto-gatilho (“C”). Todas as três diretrizes recomendam contra o uso de AINEs (como uma única intervenção) ou corticosteróides.5
Tratamentos Farmacológicos: os Medicamentos
Avaliar a eficácia comparativa das intervenções para a fibromialgia é difícil porque não existe uma definição comum de resposta na fibromialgia. Atualmente, a inclusão de domínios de avaliação é inconsistente, e há grande variação no uso de instrumentos de indexação desses domínios. Historicamente, muitos sintomas foram associados à fibromialgia. Porque uma avaliação de todos os sintomas em cada paciente não é viável; consenso foi necessário para identificar os domínios-chave que precisavam ser avaliados para determinar a melhora clinicamente significativa. Muito do trabalho nesta área foi organizado pelo grupo de trabalho Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) Fibromialgia.6
Observou-se que as definições de resposta que melhor favoreceram o medicamento em relação ao placebo incluíram melhora na dor e na função física, bem como melhora no sono ou fadiga (pelo menos 30% de melhora em relação ao placebo nos domínios dos sintomas).7 Juntamente com a dor, distúrbios do sono e fadiga têm sido consistentemente classificados por pacientes e médicos como estando entre os sintomas mais comuns e problemáticos da fibromialgia.8
A outra definição de resposta que teve um bom desempenho na análise incluiu domínios adicionais de sintomas de depressão, ansiedade e disfunção cognitiva para refletir a heterogeneidade da população de fibromialgia e o reconhecimento de que alguns tratamentos podem afetar esses outros domínios importantes. Uma definição de resposta que inclui melhora em domínios de sintomas-chave específicos, além da dor, avalia o impacto mais amplo da fibromialgia nos pacientes e aborda as limitações de outras definições de resposta composta para ensaios de fibromialgia que se concentraram apenas no sintoma da dor.
Em termos de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), o ibuprofeno e o naproxeno não demonstraram ser melhores do que o placebo9, embora haja alguma evidência de que os AINEs possam ter um efeito sinérgico quando combinados com agentes ativos centralmente, como antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes.10 Além disso, uma pesquisa com 1.042 pacientes afetados pela fibromialgia descobriu que 66,1% consideraram os AINEs mais eficazes que o acetaminofeno.11 Dado o perfil aceitável de efeitos adversos de analgésicos simples e, em populações selecionadas, AINEs, parece razoável incluí-los no manejo da fibromialgia, apesar da falta de evidências conclusivas.
A prevalência do uso de opioides por pacientes com fibromialgia é desconhecida, embora Goldenberg et al.12 relataram o uso de qualquer medicamento analgésico que não os AINEs em 52% em um estudo transversal. No entanto, os opioides não são recomendados por nenhuma das diretrizes atuais para o manejo da fibromialgia.131415
Verificou-se que o tramadol é benéfico em pacientes com fibromialgia.1617 É um analgésico atípico que tem uma ação diferente no Sistema Nervoso Central (recaptação de serotonina e norepinefrina) daquela de outros narcóticos. Sozinho ou em combinação com acetaminofeno, é comumente prescrito na dose de 200-300 mg/dia para aliviar a dor relacionada à fibromialgia.1819 Diferenças significativas (P≤ 0,05) foram observadas entre os grupos tramadol/acetaminofeno e placebo para melhorias na adequação do sono (9,3 versus +6,7) e duração do sono (0,4 horas versus 0,2 horas), mas não para as outras medidas de sono. Seu potencial para abuso de drogas é felizmente insignificante, mas há um risco teórico de convulsões e síndrome serotoninérgica quando combinado com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina-noradrenalina (IRSNs), inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) e triptanos, embora apenas alguns casos tenham sido descritos.20
Tanto os antidepressivos quanto os antiepilépticos neuromoduladores reduzem substancialmente os sintomas da fibromialgia. Entre os antidepressivos, os inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina foram encontrados para fornecer a melhor eficácia e tolerabilidade para a fibromialgia.2122 Tanto a duloxetina quanto o milnaciprano pertencem à classe de antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina e reduzem a dor aumentando a atividade das vias antinociceptivas noradrenérgicas. Ambos mostraram eficácia em estudos randomizados, cegos e controlados.23
A duloxetina deve ser considerada em pacientes com sintomas significativos de depressão. A dosagem máxima para o tratamento da fibromialgia é de 60 mg por dia, mas, devido à náusea, muitas vezes são iniciados inicialmente 30 mg por dia.24
O milnaciprano aumentou a seletividade para a norepinefrina do que para a serotonina. Pode ser útil em pacientes com fadiga significativa ou disfunção cognitiva. A dose inicial é de 12,5 mg por dia, que é aumentada ao longo de várias semanas até uma dose diária máxima de 100 mg, administrada em duas doses separadas. Nos estudos com milnaciprano, a definição de resposta composta para o tratamento da fibromialgia consistiu em 3 componentes: (1) 30% de melhora da linha de base na dor, (2) uma classificação de “muito melhor” (escore 1) ou “muito melhor” (pontuação 2) na escala de impressão global de mudança do paciente (PGIC), e (3) melhora de seis pontos da linha de base na função física (pontuação SF-36 Resumo do Componente Físico (PCS)).25
A pregabalina é um ligante α 2- δ que tem atividade analgésica, ansiolítica e anticonvulsivante em modelos animais, e estudos bioquímicos descobriram que o sítio de ligação primário para pregabalina e a gabapentina relacionada são α 2- δ (tipo 1). α 2- δ é uma proteína auxiliar associada a canais de cálcio dependentes de voltagem e a potente ligação da pregabalina no α 2- δ O local reduz o influxo de cálcio nos terminais nervosos, resultando na redução da liberação de vários neuroquímicos, incluindo glutamato, noradrenalina e substância P, o que pode explicar a atividade analgésica, anticonvulsivante e ansiolítica da pregabalina em modelos animais.
Também foi sugerido que a redução da liberação de neurotransmissores dos neurônios na medula espinhal e no cérebro pode ser clinicamente benéfica para pacientes com fibromialgia. A pregabalina tem efeitos colaterais significativos, incluindo ganho de peso, tontura, sonolência e edema periférico. Quando tomada com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), pode causar angioedema. A dose recomendada é de 300 a 450 mg por dia, mas muitos pacientes respondem a doses mais baixas. Uma única dose baixa (50-75 mg) na hora de dormir é frequentemente empregada inicialmente.
Croford et al.26 demonstraram em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 6 meses, que os pacientes tratados com pregabalina tiveram um atraso estatisticamente significativo até a perda da resposta terapêutica (LTR) versus aqueles que receberam placebo. O estudo incluiu um período de tratamento com pregabalina de rótulo aberto (OL) de 6 semanas seguido de tratamento duplo-cego de 26 semanas com placebo ou pregabalina. Foram considerados adultos com fibromialgia e pontuação ≥40 mm na escala analógica visual (VAS) de dor de 100 mm. Durante as semanas 1-3 OL, os pacientes receberam doses crescentes de pregabalina para determinar sua dosagem ideal. Durante as semanas 4-6, os pacientes receberam suas dosagens fixas ótimas de pregabalina (300, 450 e 600 mg/d). Para serem randomizados, eles devem ter ≥50% de redução na VAS da dor e uma autoavaliação de “muito” melhorada na Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) no final do OL.
Croford et al. definiram o tempo para LTR como <30% de redução na dor ou piora da fibromialgia. No final da fase duplo-cego, 61% dos pacientes com placebo preencheram os critérios de LTR versus 32% dos pacientes com pregabalina. Da mesma forma, metade dos pacientes com placebo apresentou piora no Índice Geral de Problemas do Sono da Escala MOS-Sleep no dia 14 em comparação com o dia 42 para os pacientes com pregabalina. Em relação aos eventos adversos (EA), mais pregabalina do que pacientes placebo descontinuaram o estudo durante a fase duplo-cego. Os EAs mais comuns no grupo de tratamento com pregabalina foram insônia (6%), sinusite, náusea, artralgia, ansiedade e gripe (cada 5%) e aumento de peso (4%).
Atualmente, a duloxetina (DLX), o milnaciprano (MLN) e a pregabalina (PGB) são os únicos medicamentos aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) dos EUA para o tratamento da fibromialgia. Uma comparação da eficácia e danos desses três medicamentos mostra algumas diferenças: os NNTs para uma redução de 30% da dor (todas as dosagens agrupadas) foram os seguintes: DLX 7,2 (IC 95% 5,2, 11,4), MLN 19 (IC 95% 7,4, 20,5) e PGB 8,6 (IC 95% 6,4, 12,9). Os NNTs para abandono devido à falta de eficácia foram os seguintes: DLX −16,5 (IC 95% −43,7, −10,1), MLN −31,1 (IC 95% −23,7, −16,7) e PGB −16,0 (IC 95% − 25,8, -11,6). Os NNHs para uma desistência devido a efeitos colaterais foram os seguintes: DLX 14,9 (95% CI 9,1, 41,4), MLN 7,6 (95% CI 6,2, 9,9) e PGB 7,6 (95% CI 6,3, 9,4).27
Acredita-se que os mecanismos de ação da pregabalina, duloxetina e milnaciprano estejam relacionados às fisiopatologias propostas da fibromialgia. No entanto, esses agentes terapêuticos ainda não são eficazes para todos os pacientes com fibromialgia. Um estudo recente de Katz et al. sugere que os critérios diagnósticos para fibromialgia podem ser parcialmente responsáveis, pois atualmente não existe um padrão-ouro para o diagnóstico.28
A família de antidepressivos tricíclicos (ADTs) são eficazes a curto prazo no tratamento da fibromialgia, especificamente a amitriptilina TCA e a ciclobenzaprina biologicamente semelhante. Ao inibir a recaptação de serotonina e norepinefrina, os compostos tricíclicos aumentam a neurotransmissão de norepinefrina e serotonina nas vias inibitórias descendentes da dor, resultando em uma redução da dor. Quatro meta-análises examinaram a eficácia dos tricíclicos no tratamento da fibromialgia.29303132 Esses estudos tricíclicos avaliaram principalmente amitriptilina ou ciclobenzaprina em pacientes com fibromialgia e tendiam a ser pequenos, de curto prazo, em um único centro.
A meta-análise de Arnold e associados33 examinou 9 ensaios controlados por placebo de amitriptilina, dotiepina, ciclobenzaprina, clomipramina e maprotilina. A maior melhora foi associada a medidas de qualidade do sono, com tamanhos de efeito de tratamento variando de 0,10 a 1,19; as melhorias mais modestas foram encontradas nas medidas de rigidez (faixa de tamanho de efeito, 0,30 a 0,77) e maciez (faixa de tamanho de efeito, -0,34 a 0,73). O grau geral de eficácia foi modesto na maioria dos estudos, com um tamanho de efeito de tratamento mediano de 0,44 e tamanho de efeito de tratamento médio ponderado de 0,43. O NNT da amitriptilina é 3,54 (IC 95% 2,74, 5,01). Embora os TCAs sejam moderadamente eficazes, o uso desses compostos é limitado por um índice terapêutico relativamente estreito e baixa tolerabilidade devido à afinidade em vários sistemas de receptores.34
Ao contrário dos novos inibidores duplos de recaptação de serotonina e norepinefrina, os ADTs possuem afinidade significativa pelos sistemas de receptores histaminérgicos, colinérgicos e adrenérgicos3536, que contribuem para seus fortes efeitos colaterais, como sedação, boca seca e constipação em doses mais altas. A tolerabilidade de compostos tricíclicos pode ser melhorada prescrevendo doses muito baixas antes de dormir e aumentando muito lentamente a dose. No entanto, a dose deve ser mantida o mais baixa possível e deve ser usada com cautela em pacientes com doença cardiovascular, renal ou hepática.3738
Tratamentos não farmacológicos
Os tratamentos não farmacológicos mais consistentemente ligados às melhorias da fibromialgia são exercícios aeróbicos e treinamento de força. O exercício eficaz concentra-se no alongamento, com progressão gradual para exercícios de fortalecimento e recondicionamento.3940
Dois ensaios cegos controlados randomizados indicam que o Tai chi tem potencial como uma modalidade útil no tratamento multidimensional da fibromialgia.41 Tai chi comparado à educação de bem-estar e alongamento melhora os sintomas, função física, qualidade do sono, autoeficácia e mobilidade funcional para pessoas com fibromialgia.42 Os autores observaram melhorias significativas no equilíbrio estático, equilíbrio dinâmico e tempo de subida e partida. Esses achados consistentes de melhora nas medidas objetivas de mobilidade funcional trazem importantes implicações clínicas, sugerindo que o Tai chi pode ajudar a diminuir o risco de quedas e minimizar as dificuldades na realização de tarefas essenciais de atividade física diária.43
Tanto os exercícios aquáticos quanto a balneoterapia são considerados intervenções não farmacológicas para a fibromialgia. Exercícios aquáticos (terapia aquática ou hidroterapia) são exercícios realizados na água. A Chartered Society of Physiotherapists definiu os exercícios aquáticos como um programa de terapia usando as propriedades da água, projetado por um fisioterapeuta devidamente qualificado, para melhorar a função, idealmente em uma piscina construída e adequadamente aquecida.44
Ainda não está claro se os exercícios aquáticos são mais eficazes do que outras intervenções ativas, como exercícios terrestres. Além disso, há uma falta de evidências para doses específicas e horários de programas de exercícios porque a maioria dos ECRs e SRs não forneceu informações suficientes para abordar essas questões. Muitas vezes a intervenção foi mal descrita nos artigos originais.45 O termo balneoterapia (imersão sentada ou spaterapia) é classicamente usado em países da Europa Oriental para banhos de água sem exercício. Muitas vezes, as águas minerais ou termais naturais são usadas para tomar banho, beber e inalar. Os mecanismos pelos quais a imersão em água mineral ou termal ou a aplicação de lama aliviam a dor crônica e os sintomas da fibromialgia não são completamente conhecidos.464748 Pode-se distinguir entre os mecanismos não específicos (hidroterapêuticos em sentido amplo) do simples banho em água quente da torneira e os mecanismos específicos (hidromineral e quimioterápico), que dependem das propriedades químicas e físicas da água utilizada. Estímulos quentes produzem analgesia nas terminações nervosas, aumentando o limiar de dor. Causa alívio dos espasmos musculares através das fibras γ dos fusos musculares e ativa o sistema descendente inibitório da dor. De acordo com a “teoria do portão”, o alívio da dor pode ser devido à temperatura e pressão hidrostática da água na pele.49
A terapia termal provoca uma série de reações endócrinas, principalmente na liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), cortisol, prolactina e hormônio do crescimento (GH), embora não altere o ritmo circadiano desses hormônios. Uma desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), marcada por hipocortisolemia leve e resistência ao feedback de glicocorticoides, foi demonstrada em pacientes com fibromialgia. Esses achados podem explicar os efeitos clínicos benéficos da terapia de spa na fibromialgia. As revisões sistemáticas em pacientes com fibromialgia concluíram, com base em 4 ECRs, que há evidências moderadas a favor do uso de balneoterapia.50 Infelizmente, nenhuma meta-análise foi realizada, nenhum dado foi apresentado e a maioria dos estudos mostrou grandes falhas metodológicas.
As habilidades psicológicas de controle da dor também foram relatadas como eficazes em pacientes com fibromialgia. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) superou outros tratamentos psicológicos na redução da intensidade da dor da fibromialgia a curto prazo, atingindo um tamanho de efeito médio. Além disso, a TCC e o relaxamento foram significativamente mais eficazes do que outros tratamentos psicológicos na redução dos problemas de sono associados à fibromialgia. Os resultados indicam que todos os tratamentos psicológicos foram igualmente eficazes na diminuição da depressão. Para intensidade da dor e depressão, os resultados também indicam que os tratamentos psicológicos foram mais eficazes do que as condições de controle, com tamanhos de efeito pequenos a médios.515253
Embora não incluídas nas recentes diretrizes baseadas em evidências, as recomendações do EULAR também apoiam a inclusão da terapia com água morna, com base em dados consistentemente benéficos relatados em vários estudos. Estudos de longo prazo descobriram que o exercício em água morna por 8 meses foi custo-efetivo, com melhorias de 8% para dor e 20% para função física em pacientes tratados em comparação com controles.54555657
Ao longo da última década, foi repetidamente demonstrado que a estimulação magnética transcraniana repetitiva não invasiva (rTMS) do córtex motor primário (M1) induz efeitos analgésicos tanto na dor experimental.5859606162 quanto em várias condições de dor crônica6364, provavelmente pela ativação de sistemas de modulação da dor. Recentemente, foi demonstrado que 10 sessões diárias de estimulação unilateral M1 diminuem a dor crônica generalizada e melhoram a qualidade de vida relacionada à saúde de pacientes com fibromialgia.65
Os efeitos analgésicos da EMTr do córtex motor primário podem ser mantidos por até 6 meses em pacientes com dor crônica; a diminuição da intensidade da dor foi associada a uma melhora a longo prazo em outras características clínicas, incluindo fadiga, catastrofização e vários itens relacionados à qualidade de vida. Apenas alguns estudos em pacientes com dor neuropática6667 ou fibromialgia68 avaliaram os efeitos de estímulos diários repetidos por um período de 5 a 10 dias e relataram efeitos analgésicos com duração de 2 a 3 semanas após a última estimulação. Os mecanismos subjacentes à analgesia induzida pela EMTr do córtex motor permanecem obscuros, mas podem ser semelhantes aos da estimulação crônica do córtex motor através de eletrodos epidurais implantados cirurgicamente, que são usados para tratar pacientes com dor neuropática refratária.697071
Mahla et al.72 mostraram que a EMTr ativa teve um efeito significativo na intensidade média da dor ao longo do tratamento, conforme mostrado em comparação com um tratamento de estimulação simulada (F = 0,02; P= 0,007). As comparações pareadas mostraram que esse efeito foi significativo a partir do dia 5 e se manteve até a semana 25, embora a magnitude do efeito tendesse a diminuir durante o período de estimulação mensal, da semana 16 a 25. A estimulação ativa melhorou significativamente (F = 8,62, P = 0,005); o escore do Brief Pain Inventory (BPI) relatou uma diminuição acentuada na interferência da dor com “atividade geral”, “caminhar”, “relacionamento com outras pessoas”, “prazer da vida” e “sono”. Em contraste, o tratamento ativo não diminuiu significativamente a interferência da dor no “trabalho” e no “humor”. Além disso, a rTMS ativa diminuiu significativamente tanto a pontuação total (F = 5,03; P= 0,03) do Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ) e os 3 subescores relativos à fadiga (F = 4,8; P = 0,003), rigidez (F = 11,7; P = 0,001) e cansaço matinal (F = 7,47; P = 0,009).
Os escores médios de depressão e ansiedade (Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HAD) e a forma curta de 13 itens do Inventário de Depressão de Beck (BDI)) não foram significativamente afetados pela estimulação ativa ou simulada. A pontuação de catastrofização (PCS) foi significativamente menor (F = 5,99, P = 0,02) após rTMS ativa do que após o tratamento simulado. As recomendações APR, AWMF e EULAR estão resumidas na Tabela 3.
Tabela 373
Comparação entre a American Pain Society (APS) e a Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWMF) com a European League Against Rheumatism (EULAR).
| APS (American Pain Society) e AWMF (Associação das Sociedades Médicas Científicas na Alemanha) | |
| Tratamento não farmacológico | Medicamentos |
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Forte evidência:
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Forte evidência:
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Evidência moderada:
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Evidência moderada:
SNRIs:
SSRI:
Anticonvulsivante:
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| EULAR (Liga Europeia Contra o Reumatismo) | |
| Tratamento não farmacológico | Medicamentos |
| Balneoterapia (nota B) | Tramadol (grau A) |
| Exercícios adaptados individualmente, incluindo treinamento aeróbico e de força (grau C) | Analgésicos (paracetamol/acetaminofeno, opioides fracos) (grau D) |
| Terapia cognitivo-comportamental (nota B) | Antidepressivos (amitriptilina, fluoxetina, duloxetina, milnaciprano, moclobemida, pirlindol) (grau A) |
| Outros: relaxamento, reabilitação, fisioterapia e/ou apoio psicológico (nota C) | Tropisetron, pramipexol, pregabalina (grau A) |
Conclusão
Uma abordagem multidisciplinar é ideal e o médico deve levar em consideração tanto os medicamentos (em particular antidepressivos e antiepilépticos neuromoduladores) quanto o tratamento não farmacológico, como exercícios aeróbicos e treinamento de força, exercícios aquáticos e balneoterapia, terapia cognitivo-comportamental e também técnicas emergentes de estimulação cerebral.
