O artigo “Síndrome da fibromialgia: etiologia, patogênese, diagnóstico e tratamento” é baseado em uma extensa revisão de artigos publicados sobre fibromialgia em todo o mundo. Seus autores são sete médicos ortopedistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Torino (Itália). O objetivo é auxiliar os cirurgiões ortopédicos que se deparam com sintomas musculoesqueléticos relatados por pacientes afetados pela fibromialgia (muitas vezes não diagnosticada). A fibromialgia é apresentada como uma síndrome que precisa ser muito bem estudada e compreendida para que o paciente possa ser encaminhado ao especialista correto. O artigo original, por demais extenso, foi reduzido para agilizar a sua leitura, e também divido em três partes a serem postadas aqui semanalmente.
| *Etiologia | Parte da medicina que estuda as causas das doenças. |
| **Patogênese | Modo como os agentes etiopatogênicos agridem o nosso organismo e os sistemas naturais de defesa reagem, surgindo mesmo assim, lesões e disfunções das células e tecidos agredidos, produzindo-se a doença. |
INTRODUÇÃO
A fibromialgia é uma síndrome caracterizada por dor crônica generalizada em múltiplos pontos dolorosos, rigidez articular e sintomas sistêmicos.2345 No entanto, pode estar associada a doenças específicas, como patologias reumáticas, distúrbios psiquiátricos ou neurológicos, infecções e diabetes.
O que hoje se define como fibromialgia já havia sido descrito no século XIX. Em 1904, Gowers6 cunhou o termo “fibrosite” que foi utilizado até as décadas de setenta e oitenta do século passado, quando foi descoberta uma etiologia envolvendo o sistema nervoso central. Mas foi Graham7 em 1950 quem introduziu o conceito moderno de fibromialgia como “síndrome da dor” na ausência de uma doença orgânica específica. Então, em meados da década de 1970, Smythe e Moldofsky8 cunharam o novo termo “fibromialgia” e identificaram regiões de extrema sensibilidade, os chamados “tender points”. Somente em 1990 o comitê do American College of Rheumatology elaborou os critérios diagnósticos amplamente utilizados9 que só recentemente foram modificados.101112 A prevalência de fibromialgia foi estimada em cerca de 1%-2% (3,4% para mulheres e 0,5% para homens).1314 No entanto, ainda é uma condição pouco compreendida e de difícil diagnóstico.
ETIOLOGIA E PATOGÊNESE
A etiologia e patogênese da fibromialgia ainda não são totalmente compreendidas. Vários fatores como disfunção do sistema nervoso central e autônomo, neurotransmissores, hormônios, sistema imunológico, estressores externos, aspectos psiquiátricos, entre outros parecem estar envolvidos.
Sistema Nervoso Central (SNC)
A sensibilização central é considerada o principal mecanismo envolvido e é definida pelo aumento da resposta à estimulação mediada pela sinalização do SNC.15 A sensibilização central é a consequência da atividade nervosa espontânea, campos receptivos aumentados e respostas de estímulo aumentadas transmitidas por fibras aferentes primárias.16 Um importante fenômeno envolvido parece ser o “windup” que reflete o aumento da excitabilidade dos neurônios da medula espinhal: após um estímulo doloroso, estímulos subsequentes de mesma intensidade são percebidos como mais fortes17; isso ocorre normalmente em todos18, mas é excessivo em pacientes fibromiálgicos.19 Esses fenômenos são uma expressão de neuroplasticidade e são mediados principalmente por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) localizados na membrana pós-sináptica no corno dorsal da medula espinhal.20212223
Outro mecanismo supostamente envolve as conhecidas vias inibitórias descendentes da dor, que modulam as respostas da medula espinhal a estímulos dolorosos. Eles parecem estar prejudicados em pacientes com fibromialgia, ajudando a exacerbar a sensibilização central.242526
Além dos mecanismos neuronais aumentados, a ativação das células gliais também parece desempenhar um papel importante na patogênese da fibromialgia porque ajuda a modular a transmissão da dor na medula espinhal. Ativados por vários estímulos dolorosos, eles liberam citocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico, prostaglandinas e espécies reativas de oxigênio que estimulam e prolongam a hiperexcitabilidade da medula espinhal.272829
Além disso, vários neurotransmissores parecem estar envolvidos na sensibilização central. A serotonina (5-HT) tem um papel significativo na modulação da dor30, e vários estudos têm sido realizados buscando níveis modificados dessa molécula no soro e no líquido cefalorraquidiano (LCR). Além disso, o precursor de 5-HT, triptofano e seus metabólitos foram medidos no sangue e no LCR e na urina com dados conflitantes. Em alguns estudos, a 5-HT foi encontrada em níveis baixos tanto no soro313233 quanto no LCR34 enquanto outros autores não encontraram diferenças estatísticas nos níveis de 5-HT entre pacientes afetados e controles nem no soro35 ou no LCR.36 A serotonina está envolvida também na regulação do humor e do sono3738 e isso poderia explicar a associação entre fibromialgia e distúrbios do sono e mentais.
Outros neurotransmissores também desempenham um papel. Há dados que sugerem o envolvimento de norepinefrina39, dopamina4041, substância P (cujos níveis são tipicamente elevados em casos de fibromialgia, pois sua síntese é inibida por 5-HT)424344, endorfinas e metencefalinas.4546 Esses peptídeos do sistema opioide endógeno parecem ser hiperativos, mas de alguma forma são incapazes de modular a dor nesses pacientes. Isso poderia explicar a eficácia reduzida de opiáceos exógenos nesta população.47
Estudos de neuroimagem funcional apoiam o envolvimento do cérebro na patogênese dessa condição.
A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) foi uma das primeiras técnicas de neuroimagem funcional a ser usada para isso. Após a infusão de um traçador radioativo, esta técnica fornece uma medida do fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) em todo o cérebro, refletindo a atividade neural. O tálamo parece ser uma região de interesse. Mountz et ai.48 compararam os níveis basais de rCBF em 10 pacientes com 7 controles, demonstrando diminuição do rCBF no tálamo bilateral e no núcleo caudado no primeiro grupo. O envolvimento do tálamo e dos gânglios da base também foi proposto por Adigüzel et al.49: demonstrou aumento do rCBF nessas regiões após tratamento com amitriptilina. Kwiatek et ai.50 mostraram diminuição do rCBF no tálamo direito, na ponte dorsal inferior e próximo ao núcleo lentiforme direito. Bradley et al.51 também replicaram o achado de baixo rCBF no tálamo direito.
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) utiliza traçadores radioativos como o SPECT, mas é caracterizada pelo aumento da resolução temporal e espacial. Por exemplo, Wik et al.52 compararam rCBF em 8 pacientes e controles em repouso. Os pacientes apresentaram maior rCBF do que os controles no córtex retroesplenial bilateralmente, enquanto menor rCBF nos córtices frontal, temporal, parietal e occipital esquerdos. Isso pode refletir o aumento da atenção para a sinalização somatossensorial subnociosa e uma disfunção do processamento cognitivo normal da dor em pacientes afetados pela fibromialgia. PET com [18 F] fluorodesoxiglicose (FDG) ajuda a avaliar as variações no metabolismo da glicose. Yunus et al.53 não encontraram diferenças significativas em repouso entre 12 pacientes fibromiálgicos e 7 controles, enquanto Walitt et al.54 mostraram associação entre o aumento da atividade metabólica nas estruturas límbicas e a melhora em um programa de tratamento abrangente. Usando o opioide [11 C] carfentanil radiomarcado, Harris et al.55 tentaram explicar a hiperatividade aparentemente paradoxal do sistema opioide endógeno. Ele mostrou um potencial de ligação ao receptor opioide μ global significativamente reduzido em pacientes afetados pela fibromialgia. Os núcleos accumbens direito e esquerdo e a amígdala esquerda foram as regiões mais significativamente envolvidas e uma tendência à redução também foi observada no córtex cingulado anterior dorsal direito. Esses achados podem refletir a ocupação por opioides endógenos liberados em resposta à dor contínua e uma regulação negativa do receptor.
A ressonância magnética funcional (fMRI) tem maior resolução temporal e espacial do que SPECT ou PET. No primeiro estudo de fMRI da fibromialgia56 16 pacientes e 16 controles foram submetidos a fMRI durante a estimulação dolorosa. Primeiro os 2 grupos foram estimulados com a mesma pressão; em seguida, a intensidade da estimulação dos controles foi aumentada para fornecer um nível subjetivo de dor semelhante ao experimentado pelos pacientes. Os padrões de ativação neural foram semelhantes apenas na segunda condição de estimulação dolorosa. Esses achados suportam a hipótese de um modelo de processamento da dor centralmente aumentado. Cook et al.57 examinaram com fMRI a resposta de dois grupos de mulheres (9 pacientes e 9 controles) a estímulos dolorosos e não dolorosos. Em resposta a estímulos não dolorosos, os pacientes mostraram atividade significativamente maior do que os controles nos córtices insular, pré-frontal, motor suplementar e cingulado anterior. Em resposta a estímulos dolorosos, o córtex insular contralateral foi significativamente ativado em maior extensão nos pacientes do que nos controles. Outros estudos recentes sugeriram o papel de estruturas corticais, como o córtex insular5859, o córtex pré-motor direito, a área motora suplementar, o córtex cingulado médio e o giro frontal inferior direito.60
O papel do tálamo foi recentemente sublinhado por Foerster et al.61 que exploraram correlações entre rCBF e níveis de dor clínica e evocada. Eles mostraram uma correlação significativa entre o rCBF no tálamo bilateral e a escala BPCQ-INT62, um questionário de autorrelato usado para avaliar o controle pessoal da dor. Além disso, os valores de rCBF do tálamo pareciam menos correlacionados com os valores detectados em outras regiões do cérebro em pacientes do que em controles.
A ressonância magnética funcional também parece ser útil para entender melhor o papel do sistema descendente inibitório da dor. No estudo de Jensen et al.63 16 pacientes e 16 controles foram submetidos a fMRI durante pressão dolorosa calibrada individualmente. Eles não encontraram atividades diferentes em regiões do cérebro envolvidas na atenção ou afetividade, ou regiões com conexões sensoriais com a área do corpo estimulada. Curiosamente, eles mostraram resposta atenuada à dor no córtex cingulado anterior rostral, uma região importante do sistema descendente de regulação da dor. Isso pode explicar o comprometimento desse sistema, conforme proposto anteriormente por vários autores.646566 Em um estudo subsequente, Jensen comparou a conectividade funcional das vias descendentes inibitórias da dor em pacientes fibromiálgicos e controles.67 Ele se concentrou principalmente no córtex cingulado anterior rostral e no tálamo. Os controles mostraram maior conectividade do rACC ao hipocampo bilateral, amígdala, tronco cerebral e medula ventromedial rostral (regiões envolvidas na rede inibitória da dor); eles também mostraram maior conectividade do tálamo com o córtex orbitofrontal (a região envolvida na regulação da dor e emoção por meio de processos avaliativos cognitivos e controle homeostático).
Métodos adicionais de neuroimagem têm sido usados para entender a patogênese central da fibromialgia.
A morfometria baseada em voxel (VBM) usa imagens de ressonância magnética para avaliar o volume de regiões específicas do cérebro. Vários estudos mostraram perda de massa cinzenta em pacientes fibromiálgicos envolvendo a amígdala, o córtex cingulado e o hipocampo.68697071 O significado desta atrofia não é claro.
A imagem por tensor de difusão (DTI) é baseada no movimento da água através do tecido cerebral e fornece informações sobre a integridade da substância branca. Sundgren et al.72 mostraram redução do sinal no tálamo direito nos pacientes acometidos pela fibromialgia e a redução foi estatisticamente maior nos pacientes que referiram pior dor.
A espectroscopia de ressonância magnética (MRS) avalia um sinal que reflete a concentração de várias moléculas (por exemplo, glicina, glutamato e aspartato) em relação a uma molécula padrão. Os pacientes afetados pela fibromialgia apresentaram uma proporção diferente de colina/creatina no córtex pré-frontal dorsolateral e uma proporção diferente de glutamato/glutamina na ínsula e no giro posterior.737475
A rotulagem de rotação arterial (ASL) é semelhante à fMRI, mas usa sangue magnetizado como agente de contraste. O sinal de rCBF é principalmente do parênquima melhorando a localização espacial. Poucos autores utilizaram ASL: Owen encontrou ativações anormais na ínsula bilateral, no córtex somatossensorial secundário, no córtex cingulado, no córtex somatossensorial primário contralateral e no tálamo ipsilateral76; Hernandez encontrou diminuição do rCBF no tálamo bilateral em pacientes fibromiálgicos.77
Sistema Neuroendócrino e Sistema Nervoso Autônomo
Como a fibromialgia é considerada um distúrbio relacionado ao estresse, é fácil entender que o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) está envolvido.78 Diferentes estudos mostraram níveis elevados de cortisol, particularmente à noite, associados a um ritmo circadiano interrompido.7980 Além disso, esses pacientes apresentaram valores elevados de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), tanto basalmente8182 quanto em resposta ao estresse – provavelmente como consequência de uma hiposecreção crônica do hormônio liberador de corticotropina (CRH).83 Essas alterações provavelmente estão relacionadas aos baixos níveis de 5-HT observados nos casos de fibromialgia, pois as fibras serotoninérgicas regulam a função do eixo HPA.84
Os níveis de hormônio do crescimento (GH) tendem a ser normais durante o dia, reduzidos durante o sono. É provável que a explicação seja dupla. Primeiro, o GH é secretado principalmente durante o estágio 4 do sono e esta fase é interrompida em pacientes afetados pela fibromialgia. Em segundo lugar, esses pacientes apresentam altos níveis de somatostatina, um inibidor de GH, induzido pelo ACTH cujos níveis são elevados, conforme mencionado anteriormente.85 Os níveis de hormônio da tireoide geralmente são normais, mesmo que os pacientes frequentemente apresentem sintomas de hipotireoidismo e haja algumas evidências sugerindo uma associação com testes anormais de estimulação do hormônio liberador de tireotropina (TRH).86 A secreção de gonadotrofina e esteroides gonadais geralmente é normal878889, aparentemente sem qualquer correlação com a maior incidência de fibromialgia no sexo feminino.
Vários estudos, sendo o mais recente deles baseado em metodologias como análise de espectro de potência da variabilidade da frequência cardíaca9091 e testes de inclinação92, parecem confirmar que na fibromialgia o sistema nervoso simpático é persistentemente hiperativo, mas hiporreativo estressar. Isso poderia explicar alguns sintomas clínicos como fadiga, rigidez matinal, distúrbios do sono, ansiedade, fenômeno de pseudo-Raynaud, sintomas de secura e irritabilidade intestinal93. Altos níveis séricos de neuropeptídeo Y, que normalmente é secretado junto com a norepinefrina, devem ser um sinal desse estado disautonômico.94
Distúrbios do sono
Pacientes com fibromialgia frequentemente se queixam de distúrbios do sono95 e estes provavelmente estão envolvidos em sua patogênese.96 Conforme revelado por exames eletroencefalográficos, a quarta fase do sono é a mais perturbada e uma consequência direta deve ser um déficit de GH e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).9798 Dado que esses hormônios estão envolvidos no reparo de microtraumas musculares, a cicatrização desse tecido pode ser afetada por distúrbios do sono.99
Fatores genéticos
É provável que a predisposição genética seja um fator importante, como sugerido por vários estudos familiares100101 e acredita-se que a transmissão seja poligênica.102 Entre os vários genes investigados, os mais importantes estão associados a neurotransmissores. O gene transportador de serotonina é caracterizado por um polimorfismo de nucleotídeo único; o alelo “S” (curto) é mais frequente em pacientes acometidos pela fibromialgia e pelo sofrimento psíquico.103104 Outros genes presumivelmente envolvidos são o gene da catecol-O-metiltransferase105106, o gene do receptor de dopamina D4107 e a região HLA.108
Sistema imunológico
A fibromialgia é comum em pacientes afetados por doenças autoimunes.109110111 Diferentes estudos na literatura tratam de autoanticorpos na fibromialgia112113114115 com resultados ambíguos. Em particular, vários autores investigaram a associação entre esta doença e anticorpos antipolímeros (APAs)116117: os resultados são controversos e os APAs não podem ser usados como marcador para diagnóstico.118
Aspectos Psiquiátricos
Os problemas psiquiátricos parecem contribuir consideravelmente para o desenvolvimento da fibromialgia. A prevalência de condições psiquiátricas entre os pacientes acometidos pela fibromialgia é maior do que entre os indivíduos que se queixam de outras doenças reumáticas.119 Os transtornos mais comuns associados são ansiedade, somatização, distimia, transtornos de pânico, estresse pós-traumático e depressão geral.120121122123124 A depressão está mais frequentemente associada à fibromialgia do que a outras doenças musculoesqueléticas125 e a disfunção do sistema 5-HT pode desempenhar um papel.126 A depressão piora os sintomas fibromiálgicos e vice-versa, e os antidepressivos representam a base da terapia da fibromialgia.127128129
Tecidos Periféricos
Tecidos periféricos como pele, músculos e microvasos estão sendo investigados mais de perto. Desregulação vascular nos músculos130, resposta inadequada ao estresse oxidativo131 exacerbada pela queda noturna da saturação132, aumento da IL-1 nos tecidos cutâneos, aumento da substância P nos músculos e fragmentações de DNA das fibras musculares133 todos são suspeitos de possivelmente desempenhar um papel nesta condição.
Fatores de gatilho
As infecções parecem ser capazes de induzir a fibromialgia mesmo que uma relação causal direta não esteja documentada.134 Em particular, vírus como HCV, HIV, Coxsackie B e Parvovírus135136137138 e bactérias como Borrelia139140 podem estar envolvidos. Um papel importante nessa associação pode ser desempenhado por citocinas141142143 e por células gliais, que, por exemplo, expressam receptores para bactérias e vírus.144145
Trauma físico146, vacinas147 e substâncias químicas148 também podem ser fatores desencadeantes. No entanto, vale lembrar os achados de Greenfield, que não notou nenhum fator precipitante em 72% dos pacientes incluídos em sua pesquisa.149
CONCLUSÃO
A fibromialgia é uma síndrome complexa que muitas vezes é difícil de diagnosticar, principalmente para médicos que não costumam lidar com essa doença. A patogênese ainda não está totalmente esclarecida, mas técnicas modernas de neuroimagem funcional estão nos fornecendo dados importantes sobre o envolvimento do Sistema Nervoso Central.
