A sensibilização central é responsável pela dor crônica “inexplicável” em uma ampla variedade de distúrbios de natureza crônica (ex.: dor lombar crônica, osteoartrite, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica e cefaleia do tipo tensional crônica, entre outros). A Parte 1 deste artigo explicou a relação entre sensibilização central e a dor “inexplicável”, a Parte 2 abrangeu as opções farmacológicas para tratar a sensibilização central como paracetamol, inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina. Esta Parte 3 continua na farmacoterapia, comentando opioides, ligantes, bloqueadores e tramadol.
Opioides
Os peptídeos opioides são derivados de diferentes precursores: proopiomelanocortina, prodinorfina e proencefalina1. Encefalinas, dinorfinas e b-endorfinas são os principais grupos de peptídeos opioides derivados dessas proteínas precursoras, respectivamente2. Os opioides têm como alvo os receptores opioides (µ1, µ2, d1, d2, k1, k2 e k3-receptores opioides), sendo os receptores µ-opioides os mais significativos. Neurônios contendo peptídeos opioides endógenos estão localizados em uma ampla variedade de regiões do Sistema Nervoso Central envolvidas no processamento da dor: na lâmina II, III, VIII e IX do corno dorsal (isto é, fibras Ad e C pré-sinápticas, pós-sinápticas em interneurônios e neurônios de projeção), o tálamo, cinza periaquedutal, sistema límbico e várias regiões do córtex34.
A ativação dos receptores opioides µ tem efeitos inibitórios, incluindo inibição pré-sináptica de aferentes nociceptivos primários e inibição pós-sináptica de neurônios projetantes5. Vários opioides estão disponíveis para uso clínico: codeína, dextropropoxifeno, tramadol (servindo como inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina além de seus efeitos opioides), buprenorfina, morfina, metadona, fentanil e hidromorfona, entre outros. A diminuição da neurotransmissão GABA parece ser um componente importante da sensibilização central6. Os agonistas GABA como a pregabalina são projetados para estimular a neurotransmissão GABA e, portanto, teoricamente, facilitar os mecanismos inibitórios nociceptivos opioidérgicos.
A medula ventromedial rostral, um importante centro do tronco cerebral para controlar o equilíbrio entre a inibição nociceptiva e a facilitação nociceptiva, contém células ON (envolvidas na facilitação descendente da informação nociceptiva) e células OFF (envolvidas na inibição descendente). A morfina é tipicamente referida como um analgésico opioide porque excita as células OFF (agonista opioide µ) e suprime as células ON (agonista opioide d)7. Causa inibição neuronal, seja pelo bloqueio da liberação de neurotransmissores, seja pela hiperpolarização da célula por meio de alterações nos canais de potássio e cálcio8. A morfina produz analgesia em animais, pelo menos em parte pela estimulação da neurotransmissão GABA, incluindo a estimulação dos receptores GABA-A9. Consequentemente, a morfina possui a capacidade de direcionar especificamente mecanismos conhecidos por serem cruciais para a fisiopatologia da sensibilização central.
Os opioides exógenos, como a morfina, não têm como alvo apenas os mecanismos de dor, eles também têm efeitos significativos na função imunológica humana10. Isso está de acordo com nosso entendimento atual sobre o papel integrado do sistema imunológico no corpo humano, incluindo suas interações com o Sistema Nervoso Central e os mecanismos centrais da dor11121314. O sistema imunológico não apenas contribui para a sensibilidade à dor, mas também modula a tolerância aos opioides em humanos15.
Não está claro se esses medicamentos oferecem benefícios consideráveis em termos de redução da dor e melhora da função para equilibrar os riscos associados ao seu uso. De particular importância para os médicos que tratam da dor musculoesquelética crônica é a hiperalgesia induzida por opioides, a ativação das vias pronociceptivas por opioides exógenos que resulta em sensibilização central à dor16. Este fenômeno resulta em um aumento na sensibilidade à dor e pode potencialmente exacerbar a dor pré-existente17. Os mecanismos e as vias de transdução de sinal que medeiam a hiperalgesia induzida por opioides incluem a ativação de receptores NMDA e proteína quinase C, ativação de alças supraespinhais facilitadoras, regulação positiva da dinorfina espinhal e apoptose do corno dorsal espinhal18. Os opioides também têm efeitos positivos poderosos na recompensa e nos circuitos de reforço do cérebro que podem levar ao uso continuado de drogas, mesmo que não haja abuso ou uso indevido19.
Há um reconhecimento crescente de que pacientes selecionados com dor crônica não relacionada ao câncer podem receber drogas opioides por períodos prolongados sem clara evidência de tolerância e sem toxicidade intolerável20. Muitos pacientes funcionam melhor com esses medicamentos. Essas observações levaram ao desenvolvimento de declarações de consenso em apoio ao uso cauteloso de opioides em pacientes cuidadosamente selecionados e bem monitorados. Estas declarações de consenso foram agora publicadas pela American Pain Society, American Academy of Pain Medicine, American Society of Addiction Medicine e Canadian Pain Society21.
Bloqueadores do receptor de N-metil-D-aspartato
Foi demonstrado que o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) no corno dorsal da medula espinhal desempenha um papel no desenvolvimento da sensibilização central e, separadamente, nos mecanismos subjacentes à analgesia e tolerância aos opioides. Essas descobertas estão conduzindo o desenvolvimento de novos medicamentos e estudos clínicos de medicamentos disponíveis comercialmente, como a cetamina ou o dextrometorfano, que bloqueiam esse receptor. Os antagonistas do receptor NMDA demonstraram ser analgésicos em alguns ambientes, e os antagonistas disponíveis comercialmente estão sendo explorados para uso clínico22. Esta classe de drogas pode oferecer uma terapia única nova e razoavelmente bem tolerada para administração crônica. No entanto, os bloqueadores do canal receptor NMDA clinicamente disponíveis têm, na melhor das hipóteses, uma janela terapêutica estreita. O bloqueio da excitação com antagonistas do receptor NMDA pode limitar ou reduzir a disseminação da hiperalgesia e alodinia devido à sensibilização e, em consequência, os antagonistas do receptor NMDA podem ser vistos preferencialmente como agentes anti-hiperalgésicos ou antialodínicos em vez de analgésicos tradicionais23.
Apesar da presença de evidências clínicas firmes que apoiam a eficácia dos agentes que agem como antagonistas no complexo receptor NMDA, especialmente a cetamina, e embora alguns pacientes individuais obtenham um bom alívio da dor em situações de lesão nervosa, a maioria não consegue controlar a dor completa . Isso ocorre em parte porque a dosagem adequada é evitada pela janela terapêutica estreita dos medicamentos existentes, em grande parte por causa da ampla distribuição e funcionalidade dos receptores NMDA, o que significa que a introdução de um antagonista não só terá como alvo a patologia, mas também interromperá a sinalização NMDA essencial dentro do CNS. Isso explica por que essas drogas são comumente associadas a vários efeitos colaterais inevitáveis e inaceitáveis. Em última análise, o amplo uso de antagonistas do NMDA no tratamento da dor crônica dependerá de estratégias que aumentem sua janela terapêutica sobre os medicamentos existentes24.
A razão terapêutica, portanto, precisa ser melhorada pelo uso de bloqueadores de NMDA de baixa dose em combinação com outro agente, antagonistas do receptor de NMDA sistêmicos mais seletivos (como a modulação de outros locais de ligação dentro do complexo de NMDA – receptor), ou administração de antagonistas do receptor NMDA2526. Um princípio emergente em novas estratégias farmacológicas para o tratamento da dor é combinar os agentes analgésicos existentes com antagonistas não tóxicos do receptor NMDA para aumentar seus efeitos analgésicos, estender sua duração e prevenir a tolerância à sua administração repetida.
De relevância é o papel crucial que a ativação do receptor NMDA desempenha na tolerância aos efeitos analgésicos dos narcóticos, dependência de narcóticos e hiperalgesia térmica induzida por narcóticos27. A combinação de antagonistas do receptor NMDA com analgésicos opioides e até não opioides pode ser uma forma de aumentar sua potência analgésica, além de prevenir a tolerância e dependência. Estudos pré-clínicos em animais demonstram a praticidade da administração combinada de antagonistas não tóxicos do receptor NMDA com vários tipos de drogas analgésicas28.
Curiosamente, avanços recentes na compreensão da farmacologia da cetamina e compostos relacionados demonstraram que a cetamina no Sistema Nervoso Central está ligada com maior afinidade aos locais agonistas em receptores D2 de alta afinidade da dopamina do que aos receptores NMDA29. Portanto, as descobertas pareceriam resultar mais de sua atividade como agonista do receptor D2 da dopamina do que como antagonista do receptor NMDA30.
Ligantes delta de canal de cálcio alfa (2)
Os mecanismos moleculares de sensibilização que ocorrem nos nociceptores periféricos e nos cornos dorsais da medula espinhal são alvos putativos para drogas dependentes do contexto, isto é, drogas que podem discriminar entre transmissão de dor ‘normal’ e ‘patológica’. Entre estes, pregabalina e gabapentina ligam-se à subunidade alfa (2) delta (a2d) dos canais de Ca2 + sensíveis à voltagem, que sustentam a liberação aumentada de transmissores de dor nas sinapses entre as fibras aferentes primárias e neurônios sensoriais de segunda ordem em condições crônicas de dor. A gabapentina e a pregabalina se ligam à subunidade a2d dos canais de cálcio dependentes de voltagem, diminuindo a liberação de glutamato, norepinefrina e substância P31. A pregabalina em particular representa um exemplo notável de uma droga analgésica dependente do contexto que atua em uma etapa crítica da sensibilização nociceptiva. Os dados pré-clínicos e clínicos sugerem que a pregabalina é mais do que um análogo estrutural e funcional da gabapentina e pode ser eficaz no tratamento da dor inflamatória nociceptiva resistente à gabapentina32.
- A gabapentina, que é facilmente transportada para as células, é o primeiro ligante que modula a corrente do canal de Ca2 +. Também há evidências in vitro de que a gabapentina altera a atividade da descarboxilase do ácido glutâmico. Esse efeito pode aumentar a síntese de glutamato GABA no tecido neurológico. Como os receptores GABA mostraram mediar a inibição pré e pós-sináptica nas fibras aferentes sensoriais, segue-se que a gabapentina pode ser eficaz em antagonizar pelo menos algumas sensações dolorosas.
- Pregabalina, um anticonvulsivante de segunda geração, é aprovado para o tratamento da dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética e neuralgia pós-herpética (e para o tratamento adjuvante de crises parciais). A diminuição da neurotransmissão GABA parece ser um componente importante da sensibilização central33. Os agonistas GABA como a pregabalina são projetados para estimular a neurotransmissão GABA e, portanto, teoricamente, facilitar os mecanismos inibitórios nociceptivos opioidérgicos. A pregabalina se liga à subunidade a2d dos canais de cálcio dependentes de voltagem, e reduz o influxo de Ca2 + durante a despolarização e reduz a liberação de glutamato, noradrenalina e substância P34.
Tramadol
Tramadol é uma droga de ação central que induz antinocicepção em animais e analgesia em humanos. É um novo agente analgésico que tem alguma atividade nos receptores µ, embora a afinidade de ligação para os receptores opioides do cérebro pareça ser baixa3536. O tramadol inibe a recaptação da serotonina e da norepinefrina37, e é interessante porque tem ações não opioides e opioides que podem ser atribuídas aos dois isômeros encontrados na mistura racêmica38. Bianchi e Panerai39 demonstraram que o tramadol é capaz de prevenir e reverter o comportamento hiperalgésico sem alterar a nocicepção fisiológica em ratos. Na busca por medicamentos que atuem especificamente na sensibilização central, Bianchi e Panerai40 consideram que o tramadol merece atenção como agente anti-hipersensibilidade.
Próximas partes publicadas:
Tradução livre de trechos do artigo “Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?”, de autoria de Jo Nijs e outros.
