Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas

Sensibilização central e dor crônica “inexplicada” – Parte 2

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A sensibilização central é responsável pela dor crônica “inexplicável” em uma ampla variedade de distúrbios (ex.: dor lombar crônica, osteoartrite, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica e cefaleia do tipo tensional crônica, entre outros). A Parte 1 deste artigo explicou a relação entre sensibilização central e a dor “inexplicável”. Esta Parte 2 abrange as opções farmacológicas como paracetamol, inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina.

Parte 2

Autores: Jo Nijs, Mira Meeus, Jessica Van Oosterwijck, Nathalie Roussel, Margot De Kooning, Kelly Ickmans, Milica Matic

Farmacoterapia potencialmente visando a sensibilização central

Agentes farmacológicos, como anti-inflamatórios não esteroidais e Coxibes, têm efeitos periféricos e, portanto, são inapropriados para o tratamento da sensibilização central em pacientes com dor crônica1. No entanto, em casos de hipersensibilidade das vias centrais da dor, lesões/traumas relativamente menores em qualquer local podem sustentar o processo de sensibilização central2. O efeito analgésico dos AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais) tem sido tradicionalmente relacionado à inibição da síntese periférica de prostaglandinas. Além disso, uma ação central foi sugerida. É proposto que os AINEs reduzem a hiperalgesia por mecanismos de ação periféricos e centrais3. O mecanismo periférico seria de natureza anti-inflamatória, que por sua vez atenua a sensibilização dos nociceptores periféricos, atenua a atividade nociceptiva aferente e, assim, atenua a sensibilização central mediada pela fibra C. Espera-se que os efeitos centrais reduzam a hipersensibilidade tátil progressiva (ou seja, hiper-responsividade a estímulos táteis), enquanto os aspectos periféricos dos AINEs devem reduzir a hiperexcitabilidade central4. Por exemplo, uma única dose oral de ibuprofeno inibe a hipersensibilidade tátil progressiva sem reduzir a sensibilização central induzida pela fibra C por um mecanismo central predominante5. Portanto, os anti-inflamatórios de ação periférica podem ser úteis para desligar as fontes periféricas de estímulos nociceptivos para o SNC (Sistema Nervoso Central). No entanto, eles são incapazes de “tratar” o mecanismo de sensibilização central diretamente.

Vários medicamentos de ação central visam especificamente processos conhecidos por estarem envolvidos na sensibilização central. Nosso objetivo é explicar como os medicamentos atuais empregados no tratamento de estados de dor crônica interagem com esses processos, incluindo a interação de bloqueadores do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), como a cetamina; opioides; antidepressivos tricíclicos (TCAs), tais como amitriptilina; inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (SNRIs) com vias descendentes que ligam o cérebro à modulação e aumento da dor. A capacidade de drogas como gabapentina/pregabalina para alterar a excitabilidade também é discutida. Também deve ser lembrado que essas drogas, em particular os antidepressivos, podem ter um mecanismo de ação supraespinhal significativo que pode atuar no componente psicológico significativo da percepção da dor e, assim, permitir que os pacientes lidem melhor com sua dor6. Esses agentes farmacológicos são discutidos abaixo com o objetivo de tratar a sensibilização central em pessoas com dor crônica inexplicável. É importante que o leitor perceba que não temos a intenção de fornecer diretrizes clínicas para o tratamento da sensibilização central. Isso seria impossível, dados os limitados dados científicos disponíveis. Em vez disso, é apresentada uma visão geral das estratégias de tratamento conhecidas por interferir nos mecanismos envolvidos na sensibilização central. Portanto, questões importantes como efeitos colaterais, números necessários para tratar e números necessários para causar danos não são abordados aqui.

Paracetamol (Acetaminofeno)

A ativação da substância cinzenta periaquedutal ativa os neurônios descendentes seretonérgicos e noradrenérgicos que ativam a medula ventromedial rostral e a ponte dorsolateral, respectivamente7. Esses centros do tronco cerebral fornecem uma poderosa ação inibitória sobre a entrada nociceptiva no nível segmentar espinhal. A ativação da inibição nociceptiva descendente reduz a entrada nociceptiva para o SNC. O acetaminofeno (paracetamol) melhora o desempenho de pico do exercício em atletas saudáveis​8. O paracetamol atua principalmente de forma central: ele reforça as vias inibitórias descendentes9, as vias descendentes da dor serotonérgica. Além disso, o acetaminofeno pode exercer uma ação inibitória sobre a enzima ciclooxigenase no SNC10, envolvida na transformação do ácido aracnidônico em prostaglandinas. A expressão da ciclooxigenase-2 e da prostaglandina E2 no SNC participa do mecanismo de sensibilização central em pessoas com dor crônica1112. Portanto, além de seus efeitos nas vias antinociceptivas descendentes, sua ação inibitória da ciclooxigenase também pode contribuir para diminuir a hipersensibilidade do SNC.

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina

Em consonância com o raciocínio explicado para o paracetamol está o uso de drogas inibidoras da recaptação da serotonina, que ativam as vias descendentes serotoninérgicas que recrutam, em parte, interneurônios contendo peptídeo opioide no corno dorsal13. Inibidores da recaptação de serotonina relativamente seletivos, como fluoxetina e clomipramina, e o precursor da serotonina, o triptofano, previnem a hiperalgesia induzida por estresse em animais14. Os medicamentos SNRI ativam as vias descendentes noradrenérgicas juntamente com as vias serotonérgicas15. Este controle duplo da medula espinhal por sistemas de monoamina no cérebro, em que a serotonina parece aumentar o processamento espinhal e a norepinefrina atua para inibir a atividade, pode ser uma maneira pela qual o cérebro pode alterar o processamento da dor e pode ser a via pela qual o sono, a ansiedade, enfrentamento e catastrofização podem afetar o nível de dor percebido. Nesse contexto, o uso de antidepressivos para o controle da dor relaciona-se à atividade desses sistemas. Os agentes que bloqueiam a recaptação de um ou de ambos esses neurotransmissores, como os antidepressivos tricíclicos (TCAs), SSRIs e SNRIs, fornecem benefícios no tratamento da dor. Os antidepressivos são usados ​​para aumentar a neurotransmissão mediada pela serotonina ou norepinefrina, ou ambas. Estudos em humanos também mostraram que a inibição de ambas as monoaminas é mais eficaz do que inibir apenas a serotonina sozinha16 e, a este respeito, a capacidade da norepinefrina de inibir a dor por meio da ativação do adrenoceptor alfa-2, enquanto a serotonina pode aumentar a dor, é um base para a necessidade de níveis aumentados de norepinefrina como um determinante da eficácia dos medicamentos antidepressivos na dor17. Analgésicos de ação central, como a duloxetina (um SNRI), provaram sua eficácia em uma variedade de condições de dor crônica humana caracterizadas por sensibilização central (por exemplo, fibromialgia18 e osteoartrite19). Ainda não está claro se esses efeitos clínicos podem ser reforçados pelo uso de algumas das outras estratégias de tratamento discutidas aqui, que têm o potencial de ‘tratar’ a sensibilização central em pessoas com dor crônica. O mecanismo de ação analgésica dos ADTs provavelmente está relacionado à inibição da dupla recaptação neuro-hormonal, com maior impacto da norepinefrina. Existem também algumas evidências de que os TCAs potencializam o sistema opioide endógeno20.

Próximas partes a serem publicadas:

  • Parte 3 continua abrangendo as opções farmacológicas (ex.: opioides, ligantes, tramadol).
  • A Parte 4 e a Parte 5 concentra opções de reabilitação não-farmacológicas potencialmente visando a sensibilização central (ex.: estimulação magnética transcraniana).
  • A Parte 6 descreve combinações terapêuticas envolvendo medicação.
  • A Conclusão encerra a série.


Tradução livre de trechos do artigo “Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?”, de autoria de Jo Nijs e outros.

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