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O tratamento da fibromialgia: a ênfase no momento

O tratamento da fibromialgia: a ênfase no momento

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia da síndrome da fibromialgia, o seu manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. No presente, a ênfase numa abordagem médica centrada no paciente considera a terapia farmacológica como um complemento à intervenção não farmacológica, como atividade física e terapias psicológicas. A Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) (2016), a Sociedade Canadense da Dor (2012) e a Associação das Sociedades Científicas da Medicina na Alemanha (AWMF) (2012) coincidem em ter havido uma mudança de atitudes em relação à abordagem geral da fibromialgia, mas nem por isso excluem o uso de agentes farmacológicos.

O tratamento farmacológico contínuo, todavia, é recomendado apenas quando os benefícios são mantidos. A amitriptilina, a pregabalina e a duloxetina são usadas mais comumente na fibromialgia e, embora modestamente eficazes, são um tratamento auxiliar.

Autores: Sanam Kia e Ernet Choy

Atualização das diretrizes de tratamento da Síndrome da Fibromialgia com foco em Farmacologia

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica com etiologia desconhecida. A fisiopatologia da doença é incompleta. Apesar dos avanços em nosso conhecimento em relação ao processamento anormal da dor central e periférica e à disfunção hipotálamo-hipófise-adrenal, não há um alvo terapêutico fisiopatológico específico claro. O gerenciamento dessa complexa condição intriga a comunidade médica há muitos anos, e várias diretrizes nacionais e internacionais têm como objetivo abordar essa complexidade.

1. Introdução

A síndrome da fibromialgia (SFM) é caracterizada por dor corporal generalizada, fadiga, distúrbios do sono, cognição prejudicada e ansiedade com etiologia desconhecida. As causas potenciais incluem fatores genéticos, neurológicos, psicológicos, do sono e imunológicos1. A fibromialgia tem uma prevalência estimada de 0,5% a 5,8% na América do Norte e Europa.2

Nota do blog: no Brasil atualmente não há dados confiáveis publicados a respeito.345

A fisiopatologia da doença não é claramente compreendida, embora anormalidades no processamento da dor em vários níveis (periférico e central), comprometimento do sono, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e anormalidades do sistema nervoso autônomo tenham sido identificadas como fatores contribuintes. Apesar de nossa crescente compreensão da condição, não há testes objetivos de diagnóstico. O diagnóstico geralmente é feito pela exclusão de outras condições, como síndromes neurológicas e depressão. Essa falta de uma fisiopatologia unificadora é refletida por uma abordagem complexa e inespecífica do gerenciamento.

Os primeiros critérios clínicos para o diagnóstico da fibromialgia foram estabelecidos em 1990 pelo American College of Rheumatologist (ACR)6. Baseou-se na dor corporal generalizada (definida como a dor que afeta os dois lados do corpo acima e abaixo da cintura) por pelo menos três meses, além de sensibilidade em pelo menos 11 dos 18 pontos sensíveis. Em 2010, esses critérios foram atualizados para mudar o foco em direção a um índice subjetivo de dor corporal generalizada (WPI) e escala de gravidade de sintomas (SS), levando em consideração sintomas cognitivos, sono, fadiga e sintomas somáticos adicionais.7

Apesar de nossa maior compreensão da doença, não existe tratamento definitivo para a fibromialgia e existem várias diretrizes para o tratamento, que são contraditórias em seus conselhos.

Contudo, a abordagem para gerenciar a SFM evoluiu nos últimos anos, como refletido nas diretrizes recentemente atualizadas publicadas pela Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR).8

Cada vez mais, há um foco nas terapias não farmacológicas para a SFM, como terapia cognitivo-comportamental, terapia por exercícios, hidroterapia e acupuntura. Embora esses avanços possam ter auxiliado o gerenciamento da SFM, fornecendo aos médicos e pacientes meios alternativos de tratamento, a farmacologia continua sendo a base da terapia.

As classes terapêuticas e os alvos da terapia farmacológica na SFM são variados, incluindo terapias analgésicas clássicas, como os opiáceos, e variam de antidepressivos, anticonvulsivantes e outros. Essa ampla gama de terapias geralmente leva à confusão na clínica, e as evidências que apoiam uma terapia em detrimento de outra são limitadas. Isso se reflete na orientação, que oferece evidências da utilidade potencial de cada classe de intervenção farmacológica, mas não necessariamente suporta uma forma sobre outra e certamente não fornece uma hierarquia de tratamento. Combinando essas dificuldades, há também um grau significativo de variabilidade entre as orientações.

Neste artigo, revisaremos as diretrizes nacionais e internacionais mais recentes para o tratamento da fibromialgia, com foco particular nos agentes farmacológicos. Definiremos as evidências para o uso de cada classe de agente farmacológico derivado de cada diretriz e formaremos uma síntese das evidências com o objetivo de ajudar os clínicos a obter uma visão geral de cada intervenção com base no agente, em vez de dividir por diretriz. O processo e a qualidade do processo de redação das diretrizes também serão avaliados.

2. As diretrizes

As diretrizes do EULAR 20169 foram desenvolvidas por 18 membros de 12 países europeus, incluindo clínicos, cientistas não clínicos, representantes de pacientes e profissionais de saúde aliados. A diretriz baseia-se na síntese de revisões sistemáticas (com ou sem metanálise) com dor como resultado primário, embora fadiga, sono e função diária também tenham sido utilizados como objetivos secundários. Os autores usaram o sistema de avaliação, desenvolvimento e avaliação de recomendações de classificação (GRADE) para fazer recomendações, com o poder de recomendações baseadas em efeitos desejáveis ​​e indesejáveis. Esta é uma escala de quatro pontos: forte a favor / fraco a favor / fraco contra / forte contra. Todos os participantes votaram no nível de acordo.

Das 10 recomendações, a terapia com exercícios recebeu o mais alto nível de recomendação, que é uma grande diferença em relação à diretriz anterior10, em que o tratamento farmacológico foi considerado o foco da terapia. O gerenciamento inicial deve envolver a educação do paciente e o foco em terapias não farmacológicas. Em pacientes sem resposta, as terapias farmacológicas devem ser adicionadas especialmente àquelas com distúrbios do sono ou do humor.

A diretriz canadense de 20121112 foi desenvolvida pelo Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia (CFGC), composto por 12 membros de profissionais de saúde relevantes, um representante do paciente, um especialista internacional externo e um coordenador de pesquisa. A pesquisa bibliográfica abrangeu um período de 20 anos (1990-2010) e um amplo escopo de evidência foi considerado não limitado a ensaios clínicos randomizados (ECR). As recomendações foram então enviadas aos 35 membros que formam o Painel Consultivo da Diretriz Nacional de Fibromialgia. As recomendações foram classificadas de acordo com o sistema de classificação do Oxford Center for Evidence Based Medicine.13

A recomendação primária dessas diretrizes indica uma mudança de paradigma em termos de diagnóstico e manejo da fibromialgia, com ênfase na prestação de cuidados na comunidade. Um maior envolvimento dos pacientes em termos de educação e autogestão também foi destacado. A diretriz reconhece que a terapia farmacológica, mesmo na melhor das hipóteses, é apenas modestamente eficaz, mas que a atividade física regular deve ser considerada a pedra angular do tratamento, com o mais alto nível de recomendação.

A diretriz alemã14 foi desenvolvida pela Associação das Sociedades Médicas Científicas da Alemanha (AWMF), que é um comitê de 12 membros, composto por representantes de 10 sociedades científicas e duas organizações de autoajuda de pacientes. O processo foi iniciado e coordenado pela Associação Interdisciplinar Alemã de Terapia da Dor (DIVS). As recomendações são baseadas em uma revisão sistemática da literatura (todos os estudos controlados, revisões sistemáticas e metanálises) até 31 de dezembro de 2010. Nas diretrizes do AWMF, onde nenhuma evidência de alta qualidade foi relatada como disponível, ensaios não controlados e séries de casos foram revisadas e a opinião de especialistas foi solicitada. O nível de evidência foi baseado no sistema Oxford Center for Evidence Based Medicine15 e a classificação das recomendações com base nas diretrizes do Programa Alemão para Gerenciamento de Doenças16 (Tabela 1).

Tabela 1

Comparação da categorização das evidências e recomendações das quatro diretrizes utilizadas para terapia/prevenção/etiologia e reações adversas.

Nível de Evidências ou Recomendações AWMF 2012 (Alemanha) Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) EULAR 2016 (Europa)
Nível de Evidência I Ia) revisão sistemática (com homogeneidade) de ensaio de controle randomizado. Revisão sistemática de ensaios randomizados ou ensaios n-of-1 (tratamento). Ensaio de controle randomizado (duplo cego).
Ib) ensaio de controle randomizado individual (com intervalos de confiança estreitos). Revisão sistemática de estudos de coorte de início (resultado).
Ic) Tudo ou nada.
Nível de Evidência II IIa) revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de coorte. Ensaio randomizado ou (excepcionalmente) estudo observacional com efeito dramático (tratamentos). Ensaios cruzados randomizados duplo-cegos.
IIb) estudos de coorte único (incluindo RCT de baixa qualidade; por exemplo, <80% de taxa de acompanhamento pós-observação). Estudos de coorte de início (resultado).
IIc) pesquisa de resultados; estudos ecológicos.
Nível de Evidência III IIIa) revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de caso-controle únicos. Estudo de coorte/acompanhamento controlado não randomizado (tratamento). Ensaios cegos simples randomizados.
IIIb) estudos de caso-controle únicos. Coorte do braço de controle do estudo randomizado (resultado).
Nível de Evidência IV Série de casos e estudos de coorte e caso-controle de baixa qualidade. Revisão sistemática de estudos de caso controle ou estudos historicamente controlados (tratamentos) revisão sistemática de séries de casos. Ensaios abertos randomizados.
Nível de Evidência V Opinião de especialistas sem análise crítica. Opinião. Ensaios abertos não randomizados.
Recomendações
Força A Com base no nível de evidência 1 (sujeito a up/downgrade). Estudos consistentes de nível I. Forte a favor.
Força B Com base no nível de evidência 2 (sujeito a up/downgrade). Estudos consistentes de nível II ou III, ou extrapolações de estudos de nível I. Fraco a favor.
Força C Com base no nível de evidência 3, 4, 5 (sujeito a up/downgrade). Estudos consistentes de nível IV, ou extrapolações de estudos de nível II ou III. Fraco contra.
Força D Evidência de nível V ou estudos inconsistentes ou inconclusivos preocupantes de qualquer nível. Forte contra.
Nível de Evidência I
AWMF 2012 (Alemanha) Ia) revisão sistemática (com homogeneidade) de ensaio de controle randomizado.
Ib) ensaio de controle randomizado individual (com intervalos de confiança estreitos).
Ic) Tudo ou nada.
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Revisão sistemática de ensaios randomizados ou ensaios n-of-1 (tratamento).
Revisão sistemática de estudos de coorte de início (resultado).
EULAR 2016 (Europa) Ensaio de controle randomizado (duplo cego).
Nível de Evidência II
AWMF 2012 (Alemanha) IIa) revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de coorte.
IIb) estudos de coorte único (incluindo RCT de baixa qualidade; por exemplo, <80% de taxa de acompanhamento pós-observação).
IIc) pesquisa de resultados; estudos ecológicos.
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Ensaio randomizado ou (excepcionalmente) estudo observacional com efeito dramático (tratamentos).
Estudos de coorte de início (resultado).
EULAR 2016 (Europa) Ensaios cruzados randomizados duplo-cegos.
Nível de Evidência III
AWMF 2012 (Alemanha) IIIa) revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos de caso-controle únicos.
IIIb) estudos de caso-controle únicos.
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Estudo de coorte/acompanhamento controlado não randomizado (tratamento).
Coorte do braço de controle do estudo randomizado (resultado).
EULAR 2016 (Europa) Ensaios cegos simples randomizados.
Nível de Evidência IV
AWMF 2012 (Alemanha) Série de casos e estudos de coorte e caso-controle de baixa qualidade.
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Revisão sistemática de estudos de caso controle ou estudos historicamente controlados (tratamentos) revisão sistemática de séries de casos.
EULAR 2016 (Europa) Ensaios abertos randomizados.
Nível de Evidência V
AWMF 2012 (Alemanha) Opinião de especialistas sem análise crítica.
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Opinião.
EULAR 2016 (Europa) Ensaios abertos não randomizados.
Recomendações
Força A
AWMF 2012 (Alemanha) Com base no nível de evidência 1 (sujeito a up/downgrade).
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Estudos consistentes de nível I.
EULAR 2016 (Europa) Forte a favor.
Força B
AWMF 2012 (Alemanha) Com base no nível de evidência 2 (sujeito a up/downgrade).
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Estudos consistentes de nível II ou III, ou extrapolações de estudos de nível I.
EULAR 2016 (Europa) Fraco a favor.
Força C
AWMF 2012 (Alemanha) Com base no nível de evidência 3, 4, 5 (sujeito a up/downgrade).
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Estudos consistentes de nível IV, ou extrapolações de estudos de nível II ou III.
EULAR 2016 (Europa) Fraco contra.
Força D
AWMF 2012 (Alemanha)
Diretrizes Canadenses 2012 (Canadá) Evidência de nível V ou estudos inconsistentes ou inconclusivos preocupantes de qualquer nível.
EULAR 2016 (Europa) Forte contra.

As recomendações são feitas com base na eficácia da intervenção, riscos associados, preferência do paciente e praticabilidade/aplicabilidade (isto é, o medicamento foi aprovado para o tratamento da SFM e/ou suas comorbidades comuns em alemão).

A diretriz do AWMF destaca a importância da parceria com os pacientes e, também, do desenvolvimento de objetivos realistas de terapia com base na tomada de decisão informada, disponibilidade local, custo e presença do paciente. A recomendação resumida é fortemente a favor das opções de tratamento de atividade física, como exercícios e terapias psicológicas. O tratamento farmacológico contínuo é recomendado apenas quando os benefícios são mantidos.

3. Terapias Farmacêuticas

Os pacientes com SFM iniciados em terapias farmacêuticas devem ser revistos com frequência e a dose titulada com base na resposta do paciente. Onde a terapia não demonstrou um efeito positivo ou onde os efeitos colaterais são proeminentes, o tratamento deve ser interrompido.

4. Amitriptilina

A amitriptilina (AMT) é um antidepressivo tricíclico conhecido por inibir a recaptação de serotonina e noradrenalina, e tem sido muito utilizado para o tratamento da dor neuropática e da fibromialgia. As diretrizes do AWMF avaliaram 12 estudos em sua meta-análise, enquanto as diretrizes canadenses examinaram apenas duas revisões sistemáticas, enquanto o EULAR examinou cinco artigos de revisão.

A AMT recebeu uma forte recomendação do AWMF (10–50 mg / dia), enquanto as diretrizes da EULAR sugerem que apenas doses baixas podem ser benéficas, embora com um alto grau de consenso. As diretrizes canadenses adotam uma abordagem muito mais geral à AMT e recomendam que todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI e NSRI, possam ser usadas para o tratamento da fibromialgia, dependendo da eficácia individual do medicamento, do conhecimento do médico, das características do paciente e do custo. Nishishinya et al. também concluíram que o AMT 25 mg/dia melhorou a dor, o sono e a fadiga em 6 a 8 semanas, sem evidência de 50 mg / dia.17

5. Anticonvulsivantes

A pregabalina (PGB) e a gabapentina (GBP) são estruturalmente semelhantes ao ácido γ-aminobutírico do neurotransmissor (GABA), embora nenhuma droga tenha atividade no sistema neuronal do GABA. Seu efeito analgésico está ligado à sua capacidade de se ligar a canais de cálcio dependentes de voltagem no sistema nervoso central (SNC)18. Um ensaio clínico randomizado, de oito semanas, em dupla ocultação, com 529 pacientes com SFM demonstrou a eficácia da PGB em doses diferentes (300 mg, 450 mg), demonstrando uma melhora de mais de 50% na dor com PGB 450 mg/dia. Outros domínios, incluindo qualidade do sono, fadiga e qualidade de vida relacionada à saúde, também apresentaram melhora.19

Em uma revisão da Cochrane, uma dose diária de 600 mg não produziu um resultado melhor que 450 mg/dia para qualquer medida de resultado.20 As recomendações das diretrizes com relação ao uso desses medicamentos são um tanto variáveis; o CPS recomenda o uso de anticonvulsivantes com dados derivados da evidência de nível 1, enquanto a AWMF recomenda o uso de PGB (150 a 450 mg / dia) se o tratamento com AMT não for possível e evita fazer recomendações com relação a GBP. A diretriz da EULAR analisa nove artigos de revisão sobre PGB (n = 1481 a 3334) e um ensaio clínico sobre gabapentina (n = 150). A EULAR recomenda o uso de PGB (fraco para) e gabapentina apenas para fins de pesquisa.

O uso de PGB e GBP pode ser limitado pelo perfil de efeitos colaterais, como tontura, sonolência, ganho de peso, edema periférico e efeitos neurocognitivos negativos.21

6. Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)

Serotonina (5-HT) e noradrenalina têm sido implicadas na mediação das vias inibitórias descendentes da dor22, as quais, por sua vez, estão ligadas à fisiopatologia da SFM. Verificou-se que pacientes com SFM apresentam diminuição da concentração de 5-HT e seu precursor (triptofano) no soro e no líquido cefalorraquidiano23. A serotonina está implicada em distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade24, e teoriza-se que tenha um papel no limiar da dor e no estágio 4 do sono.25

A duloxetina (DLX) tem um efeito cinco vezes mais forte na serotonina do que na noradrenalina26. A AWMF analisa cinco ECRs com 1157 participantes, enquanto o EULAR utiliza oito revisões sistemáticas com 443 a 2249 participantes. A AWMF recomenda DLX (60 mg / dia) para pacientes com transtorno depressivo comórbido, com ou sem transtornos de ansiedade geral. Esta recomendação também é recomendada nas diretrizes CPS e EULAR. A dose e duração da terapia com DLX é guiada pela resposta do paciente e pelo perfil de efeitos colaterais. No entanto, DLX 20-30 mg / dia não demonstrou ser eficaz, e nenhuma diferença foi encontrada entre 60 mg / dia em comparação com 120 mg / dia.27

O milnacipran (MLN) tem um efeito três vezes mais forte na noradrenalina do que a serotonina. É recomendado pela EULAR (sete revisões sistemáticas) e demonstrou ser eficaz2829303132, embora a DLX tenha sido superior ao MLN na redução dos problemas de dor e sono33. As diretrizes da AWMF não recomendam o uso de MLN. Isso se baseia em evidências de baixa qualidade, com baixa aceitação entre os pacientes e altos riscos de efeitos colaterais. Não há evidências disponíveis suficientes sobre o uso de outros agentes, como a venlafaxina, no tratamento da fibromialgia.

7. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Uma recente revisão da Cochrane concluiu que não havia evidências imparciais sobre a superioridade dos ISRSs ao placebo no tratamento dos principais sintomas da fibromialgia (dor, fadiga e problemas de sono), no entanto, eles podem ser considerados no tratamento da depressão nesse grupo de pacientes.34 As diretrizes nacionais e internacionais são variadas com relação às suas recomendações sobre os ISRS. As diretrizes da EULAR são derivadas de sete revisões sistemáticas, enquanto a AWMF usa oito ECRs em sua meta-análise. A EULAR não recomenda seu uso, enquanto as diretrizes do Canadá e da AWMF recomendam seu uso. Fluoxetina 20-40 mg / dia ou paroxetina 20-40 mg / dia pode ser considerada por um período limitado de tempo em transtornos depressivos / ansiosos comórbidos3536. O citalopram foi ineficaz no tratamento da fibromialgia em um pequeno ECR de 40 pacientes.37

8. Opioides

O uso de opioides fortes foi desencorajado no tratamento da SFM. Há um déficit na atividade antinociceptiva descendente mediada por opioides em pacientes com SFM, com aumento do nível de opioides endógenos no LCR38 e diminuição da disponibilidade de receptores μ-opioides centrais39, o que pode explicar a falta de eficácia dos exógenos opioides neste grupo de pacientes.

O tramadol é um opioide fraco com agonista combinado do receptor μ e atividade inibidora da recaptação de 5-HT e noradrenalina40. É essa última ação que é possivelmente a chave em sua eficácia na SFM em comparação com outros opioides. A eficácia do tramadol na SFM foi estudada em vários ensaios41424344, embora a eficácia a longo prazo e a dose ideal de tramadol não tenham sido abordadas pelos ensaios clínicos. As diretrizes da EULAR usam duas meta-análises, as diretrizes canadenses 2RCTs, enquanto a AWMF usa apenas um RCT. O tramadol é recomendado pela EULAR e pelas diretrizes canadenses, enquanto a AWMF se abstém de fazer recomendações com base na falta de dados.

9. Ciclobenzaprina

A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de ação central que está estruturalmente relacionado ao TCA e que foi desenvolvido pela primeira vez como uma terapia antipsicótica45. A diretriz EULAR recomenda o uso de ciclobenzaprina (baixa concordância em 75%) com base em uma revisão sistemática envolvendo 312 pacientes46. No geral, os pacientes tratados com ciclobenzaprina tiveram três vezes mais chances de relatar melhora geral, mas não houve melhora na fadiga. No total, 85% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais e apenas 71% completaram os estudos. As diretrizes da AWMF não recomendam o uso deste medicamento com base na falta de licença para seu uso e no risco de efeitos colaterais (confusão, lesões na pele, toxicidade hepática).

10. Canabinoides

Demonstrou-se que as moléculas canabinoides possuem propriedades analgésicas e afetam a promoção do sono47, portanto, tem havido um interesse crescente em seu uso no tratamento da dor. Os canabinoides endógenos e seus receptores foram localizados em múltiplos níveis do sistema nervoso (periférico e central)48 e têm um papel reconhecido em ajudar a regular o processo neural associado à percepção da dor, humor, apetite e memória49. As diretrizes canadenses recomendam o uso de canabinoides farmacológicos, particularmente no cenário de distúrbios do sono, embora não tenha recebido nenhuma recomendação da AWMF e da EULAR. Também existe preocupação com o risco de abuso50, há uma necessidade geral de mais pesquisas sobre seu uso.

11. Tratamentos analgésicos (anti-inflamatórios não esteroides (NSIADs) e acetaminofeno)

O uso de NSIADs para o tratamento dos sintomas de SFM não é recomendado pela EULAR e AWMF. Essas recomendações vêm de um pequeno número de estudos. Uma recente revisão da Cochrane sobre os AINEs na fibromialgia também chegou à mesma conclusão51. No entanto, as diretrizes canadenses, embora não apoiem ​​diretamente seu uso na SFM, recomendam o uso desse grupo de medicamentos com a menor dose possível pelo menor tempo possível em condições simultâneas, como osteoartrite. Ações do acetaminofeno, como modular o sistema canabinoide endógeno52 e agonista do receptor de serotonina53, pode ser benéfico na SFM. Não há evidências diretas com relação ao uso de acetaminofeno na SFM, embora ele tenha sido usado em combinação com tramadol.54

A Tabela 2 fornece a lista de medicamentos que não são recomendados para uso na SFM e que não são discutidos neste documento.

Tabela 2

Medicamentos não recomendados para o tratamento da fibromialgia. Onde nenhuma recomendação a favor / contra é oferecida, uma caixa em branco é usada. LE: nível de evidência.

Droga AWMF (LE) EULAR Diretriz canadense
Acetaminofeno Nenhuma recomendação positiva ou negativa Pode ser usado em alguns pacientes (nível 5)
Medicamentos antivirais Negativo forte (2b)
Ansiolíticos Negativo forte (2b)
Agonistas da dopamina Negativo forte (2) a
Flupirtine Negativo (4)
Hormônios (hormônio do crescimento, glicocorticoides, calcitonina, estrogênio) Negativo forte (3a) Forte contra
Hipnóticos Negativo forte (3a)
Interferon Negativo forte (3a)
Cetamina Negativo forte (4a)
Anestésico local Negativo forte (3a)
Inibidor da monoamina oxidase Negativo (2a) Fraco contra
Oxibato de sódio Negativo forte (3a) Forte contra
Neurolépticos Negativo forte (3a)
Opioides fortes Negativo forte (4b) Forte contra (5) Desencorajado Nível 5, grau D
Antagonista do Receptor de Serotonina Negativo forte (3a)
Droga: Acetaminofeno
AWMF (LE) Nenhuma recomendação positiva ou negativa.
EULAR
Diretriz canadense Pode ser usado em alguns pacientes (nível 5).
Droga: Medicamentos antivirais
AWMF (LE) Negativo forte (2b).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Ansiolíticos
AWMF (LE) Negativo forte (2b).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Agonistas da dopamina
AWMF (LE) Negativo forte (2) a.
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Flupirtine
AWMF (LE) Negativo (4).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Hormônios (hormônio do crescimento, glicocorticoides, calcitonina, estrogênio)
AWMF (LE)
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Hipnóticos
AWMF (LE) Negativo forte (3a).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Interferon
AWMF (LE) Negativo forte (3a).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Cetamina
AWMF (LE) Negativo forte (4a).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Anestésico local
AWMF (LE) Negativo forte (3a).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Inibidor da monoamina oxidase
AWMF (LE) Negativo (2a).
EULAR Fraco contra.
Diretriz canadense
Droga: Oxibato de sódio
AWMF (LE) Negativo forte (3a).
EULAR Forte contra.
Diretriz canadense
Droga: Neurolépticos
AWMF (LE) Negativo forte (3a).
EULAR
Diretriz canadense
Droga: Opioides fortes
AWMF (LE) Negativo forte (4b).
EULAR Forte contra (5).
Diretriz canadense Desencorajado Nível 5, grau D.
Droga: Antagonista do Receptor de Serotonina
AWMF (LE) Negativo forte (3a).
EULAR
Diretriz canadense

12. Discussão

“As evidências que apoiam uma terapia em detrimento de outra são limitadas.”

A discordância entre as diretrizes sobre recomendações para tratamentos farmacológicos para a SFM deve-se principalmente à falta de ensaios clínicos randomizados de alta qualidade na SFM; portanto, as diretrizes se baseiam em evidências de menor qualidade e consenso de especialistas. Talvez o mais revelador seja que todas as diretrizes mais recentes recomendam terapias não farmacológicas, como exercícios, com um nível de confiança maior que os agentes farmacológicos, talvez em parte devido ao baixo risco de efeitos colaterais e ao benefício genérico do exercício para a saúde. Apesar disso, o tratamento farmacológico da SFM tem um papel reconhecido, especialmente quando os sintomas ou um diagnóstico simultâneo de depressão são proeminentes.

Uma fonte potencial de divergência nas diretrizes é a diferença entre seus respectivos comitês. O comitê EULAR é formado por especialistas de 12 países europeus com diferentes sistemas de saúde, necessidades populacionais e, até certo ponto, disponibilidade de terapias. EULAR também se concentra principalmente em revisões sistemáticas (com ou sem metanálise), que fornecem o mais alto nível de evidência, embora restrinja a amplitude da orientação.

A AWMF, no entanto, utiliza ensaios clínicos e revisões sistemáticas, capturando potencialmente um maior número de estudos reconhecidamente de menor qualidade.

As diretrizes canadenses usam estudos originais, revisões sistemáticas e diretrizes baseadas em evidências, e talvez tenha sido a abordagem mais ampla para a coleta de evidências, embora o número de estudos incluídos seja realmente menor que o das diretrizes da AWMF.

Além das diferenças metodológicas entre as diretrizes, a divergência das diretrizes também é agravada pela variabilidade no que diz respeito ao licenciamento de medicamentos na SFM. Nos EUA, os medicamentos aprovados pela FDA para a SFM incluem duloxetina, MLN e PGB, enquanto os opioides não são aprovados para o tratamento da fibromialgia. Somente a PGB e a duloxetina receberam a aprovação da Health Canada para o gerenciamento da SFM, e o uso de outros medicamentos é efetivamente “off label”. Na Alemanha, nenhum medicamento é licenciado especificamente para a fibromialgia. Cada um desses fatores pode influenciar os padrões de prescrição de clínicos que gerenciam pacientes incluídos nos dados contributivos e no futuro da prática clínica.

Além disso, as diretrizes não oferecem informações baseadas nos resultados de cada um dos seis domínios principais do OMERACT (dor, distúrbio do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo)55, o que permitiria a comparação direta dos evidência entre os estudos e os componentes individuais da doença. Essa análise, por sua vez, ajudaria os médicos a fornecer atendimento individualizado aos pacientes que apresentavam manifestações diferentes da SFM.

As diretrizes canadenses enfatizam uma mudança para os cuidados comunitários (prática geral), destacando também o fato de que as diretrizes de diagnóstico da ACR (1990 e 2010) foram projetadas principalmente para fins de pesquisa.

A EULAR recomenda o uso de DLX, PGB ou tramadol (em combinação com paracetamol) na dor intensa e que a AMT, ciclobenzaprina ou PGB deve ser considerada à noite para problemas de sono. Isso contrasta com as diretrizes canadenses, que fazem apenas recomendações gerais sobre grupos de medicamentos, em vez de focar em um agente específico. Apesar das diretrizes que indicam evidências de nível 1 para medicamentos antidepressivos (TCA, SSRI e SNRI) e anticonvulsivantes, ele não fornece informações suficientes ao prescritor no que diz respeito à escolha do medicamento, dosagem ideal e duração da terapia.

As diretrizes da AWMF (2012) recomendam a AMT como tratamento farmacológico de primeira linha, com a duloxetina como tratamento de segunda linha em pacientes que não conseguem tolerar a AMT e apresentam transtorno depressivo concomitante. As diretrizes da AWMF também são mais explícitas no que diz respeito ao uso e duração da terapia farmacológica; recomendar um tratamento experimental de pelo menos 6 meses, após o qual, se nenhum efeito for observado, a terapia deve ser interrompida. Isso se baseia na duração máxima do estudo de ECR com AMT, duloxetina e pregabalina sendo de 6 meses.56

As diretrizes canadenses de 2012, além de mudar o diagnóstico e o gerenciamento da SFM para os cuidados primários, apoiam o uso da combinação de terapia não farmacológica e medicamentosa na fibromialgia. No entanto, sua recomendação em relação à terapia farmacológica é vaga e depende muito da experiência do leitor.

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia da SFM, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. Nos casos em que a medicação é considerada necessária, ela deve ser direcionada especificamente para os sintomas específicos da SFM em cada paciente e, se nenhuma melhora for observada após um período razoável de teste, deve ser interrompida. Também é importante observar os riscos dos efeitos colaterais desses medicamentos, que podem aumentar a complexidade do quadro a seguir (Tabela 3).

Atualmente, não há evidências para apoiar o uso de múltiplas terapias para a SFM, embora isso seja comumente observado na prática clínica. As preocupações com o licenciamento devem ser tratadas pelos órgãos reguladores, especialmente quando houver preocupações com o uso generalizado de terapias “fora da licença”.

Tabela 3

Contra-indicações, avisos e precauções com relação aos medicamentos mais comumente usados ​​na síndrome da fibromialgia (SFM), conforme o resumo das características do produto.

Droga Contra-indicações Aviso e Precauções Última atualização
Amitriptilina Hipersensibilidade prévia Suicidalidade 5 de dezembro de 2016
Uso concomitante de MAOI Hiponatremia
Fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio Prolongamento do intervalo QT no ECG
Mania Discrasias sanguíneas
Sever doença hepática
Insuficiência cardíaca congestiva
Duloxetina Síndrome de serotonina e MAOIs Mania e convulsões 8 de fevereiro de 2008
Uso concomitante de MOAi irreversível, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina Midríase
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático Hipertensão
Compromisso renal grave Compromisso renal
Síndrome de serotonina
Suicídio
Dor neuropática periférica diabética
Hiponatremia
Pregabalina Hipersensibilidade conhecida à pregabalina (PGB) ou a qualquer um de seus componentes Reação de hipersensibilidade 14 de novembro de 2016
Tontura, sonolência, perda de consciência
Efeitos relacionados à visão
Aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas
Encefalopatia
Função reduzida do trato gastrointestinal
Cloridrato de tramadol Hipersensibilidade ao tramadol ou a outros opióides Sintomas de abstinência 22 de setembro de 2015
Insuficiência hepática / renal grave Dependência e abuso
MOA ou dentro de 2 semanas após a retirada Transtornos convulsivos
Milnacipran Hipersensibilidade Uso concomitante à MAOI Conforme Duloxetine 8 de fevereiro de 2017
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Hipertensão não controlada
Comprometimento renal grave
SSRI (Fluoxetina) Concomitante de metoprolol e MAO não seletiva irreversível, hipersensibilidade à substância ativa Suicidalidade 22 de dezembro de 2016
Erupção cutânea e reação alérgica
Convulsões
Mania
Função hepática / renal
QT prolongado
Droga: Amitriptilina
Contra-indicações Hipersensibilidade prévia
Uso concomitante de MAOI
Fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio
Mania
Sever doença hepática
Insuficiência cardíaca congestiva
Aviso e Precauções Suicidalidade
Hiponatremia
Prolongamento do intervalo QT no ECG
Discrasias sanguíneas
Última atualização 5 de dezembro de 2016
Droga: Duloxetina
Contra-indicações Síndrome de serotonina e MAOIs
Uso concomitante de MOAi irreversível, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Compromisso renal grave
Aviso e Precauções Mania e convulsões
Midríase
Hipertensão
Compromisso renal
Síndrome de serotonina
Suicídio
Dor neuropática periférica diabética
Hiponatremia
Última atualização 8 de fevereiro de 2008
Droga: Pregabalina
Contra-indicações Hipersensibilidade conhecida à pregabalina (PGB) ou a qualquer um de seus componentes
Aviso e Precauções Reação de hipersensibilidade
Tontura, sonolência, perda de consciência
Efeitos relacionados à visão
Aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas
Encefalopatia
Função reduzida do trato gastrointestinal
Última atualização 14 de novembro de 2016
Droga: Cloridrato de tramadol
Contra-indicações Hipersensibilidade ao tramadol ou a outros opióides
Insuficiência hepática / renal grave
MOA ou dentro de 2 semanas após a retirada
Aviso e Precauções Sintomas de abstinência
Dependência e abuso
Transtornos convulsivos
Última atualização 22 de setembro de 2015
Droga: Milnacipran
Contra-indicações Hipersensibilidade Uso concomitante à MAOI
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Hipertensão não controlada
Comprometimento renal grave
Aviso e Precauções Conforme Duloxetine
Última atualização 8 de fevereiro de 2017
Droga: SSRI (Fluoxetina)
Contra-indicações Concomitante de metoprolol e MAO não seletiva irreversível, hipersensibilidade à substância ativa
Aviso e Precauções Suicidalidade
Erupção cutânea e reação alérgica
Convulsões
Mania
Função hepática / renal
QT prolongado
Última atualização 22 de dezembro de 2016

Abreviação: MAOi = inibidor da monoamina oxidase, SSRI = inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

Tradução livre de “Update on Treatment Guideline in Fibromyalgia Syndrome with Focus on Pharmacology”. Sanam Kia 1, * e Ernet Choy 2   Biomedicines . 2017 May 8;5(2):20. doi: 10.3390/biomedicines5020020.

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