De todos os artigos científicos que eu já li sobre fibromialgia, que não foram poucos, este ainda é o melhor. Escrito por dois médicos brasileiros, e publicado há 5 anos no Brazilian Journal of Pain, ele é um excelente resumo sobre o que os pacientes com fibromialgia mais querem ouvir: as opções de tratamento para essa síndrome. Completo e fácil de ler, apresenta uma revisão do que eles podem encontrar nos campos farmacológico e não farmacológico. De quebra, ele é mais ou menos acessível a ambos, profissionais da saúde e pacientes.
“O tratamento da fibromialgia é individualizado, e não propõe sua cura. O objetivo é a redução do sofrimento de seus portadores, a melhora da funcionalidade, e na medida do possível, da autonomia pessoal e da qualidade de vida.”
INTRODUÇÃO
A fibromialgia (FM) é uma síndrome idiopática, ou seja, de etiologia desconhecida. Sua principal característica é uma dor crônica generalizada. Sua distribuição populacional é predominantemente feminina.
A dor da fibromialgia não se deve a um aumento na estimulação dolorosa detectada. Também não é secundária a uma lesão ou doença que afete o sistema nervoso somático-sensorial e, portanto, é classificada como um tipo de dor disfuncional. Parece estar associada à disfunção do sistema nervoso central (SNC) que confere uma insuficiência dos mecanismos supressores da dor.
Antes mesmo da consagração da FM pela Sociedade Americana de Reumatologia em 1990, Goldenberg1Goldenberg DL. Fibromyalgia syndrome. An emerging but controversial condition. JAMA. 1987;257(20):2782-7. já havia estabelecido que o diagnóstico dessa condição, então emergente e até agora controversa, seria feito pela exclusão de outras síndromes que evoluem com dor difusa.
Hoje a FM é considerada uma condição bastante frequente (prevalência média de 2% na população mundial geral), cara e, sobretudo, ainda controversa.2Hauser W, Ablin J, Fitzcharles MA, Littlejohn G, Luciano JV, Usui C, et al. Fibromyalgia. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15022.
O melhor tratamento para qualquer dor é aquele que deve à sua causa.3Oliveira Junior JO. Dor Oncológica. Acta Oncol Bras. 1994;14(1):11-5. No caso da FM, sua condição criptogênica ou primária impede o tratamento etiológico desejável.
Os sintomas incluem dor (espontânea, difusa concomitante e/ou itinerante, presença de hiperalgesia e/ou alodinia, modificada por condição emocional), redução da força e/ou desempenho muscular, fadiga, rigidez, estresse elevado, depressão, ansiedade, vigilância excessiva, transtorno deficitário de atenção, sono não reparador, entre outros.
O caráter sindrômico da fibromialgia, cujas manifestações clínicas não têm causa conhecida, mas sim a implicação de diversos fatores em sua fisiopatologia, resulta na ausência de testes diagnósticos objetivos e tratamento específico.
A compreensão incompleta da fisiopatologia da FM urge a adoção de opções focadas no manejo e controle dos sintomas para melhorar a função e a qualidade de vida (QV) de seus pacientes e não nas causas subjacentes.4Skaer TL. Fibromyalgia: disease synopsis, medication cost effectiveness and economic burden. Pharmacoeconomics. 2014;32(5):457-66.5Podolecki T, Podolecki A, Hrycek A. Fibromyalgia: pathogenetic, diagnostic and therapeutic concerns. Pol Arch Med Wewn. 2009;119(3):157-61.6Gerardi MC, Batticciotto A, Talotta R, Di Franco M, Atzeni F, Sarzi-Puttini P. Novel pharmaceutical options for treating fibromyalgia. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016:1-7.
O conhecimento acumulado sobre esta doença permitiu o desenvolvimento de estratégias terapêuticas de aplicação multidisciplinar e multiprofissional, embora, ainda, permaneçam insatisfatórias.
INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS NA FIBROMIALGIA
O tratamento farmacológico continua sendo um elemento comum na maioria dos casos de FM.7Kia S, Choy E. Update on Treatment Guideline in Fibromyalgia Syndrome with Focus on Pharmacology. Biomedicines. 2017;5(2):20. Vários medicamentos já foram utilizados para controlar os sintomas da FM. Os antidepressivos são provavelmente os mais utilizados no tratamento de manutenção. Dentre os tricíclicos, a amitriptilina é a droga que reúne mais informações na literatura, inibe a recaptação tanto da norepinefrina quanto da serotonina, que em sistemas moduladores descendentes gera analgesia central. Seu nível de recomendação entre as diretrizes é alto, com tendência a atingir doses abaixo de 50mg/dia com melhora não só da dor, mas também da fadiga e do sono.8Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26. O perfil de reações adversas, incluindo ganho de peso, sonolência exagerada e possíveis alterações do conteúdo de consciência, principalmente em idosos, tendem a ser os maiores obstáculos ao uso regular da amitriptilina, por ser de baixo custo e posologia conveniente.
A ciclobenzaprina tem uma estrutura semelhante à amitriptilina, que também a classifica como tricíclica. No entanto, não é conhecido por ter efeitos antidepressivos.9Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM, Andrews RP, Clark SR, Scarola JA. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. A double-blind controlled study. Arthritis Rheum. 1988;31(12):1535-42. Está disponível em países como Estados Unidos, Canadá e Brasil, mas não em outros como o Reino Unido. A ciclobenzaprina foi inicialmente lançada como droga antipsicótica; e, atualmente, sua prescrição mais frequente tem a indicação de um relaxante muscular de ação central. Uma meta-análise do uso dessa droga em pacientes com FM relatou que ela leva à melhora sintomática em um em cada cinco pacientes.10Tofferi JK, Jackson JL, O’Malley PG. Treatment of fibromyalgia with cyclobenzaprine: a meta-analysis. Arthritis Rheum. 2004;51(1):9-13. As reações adversas comumente associadas ao uso de ciclobenzaprina são semelhantes às da amitriptilina. Doses de 1 a 4mg à noite demonstraram melhora no sono.11Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26.
Amitriptilina e ciclobenzaprina são recomendados para o tratamento da FM nas diretrizes de 2016 da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)12Macfarlane GJ, Kronisch C, Dean LE, Atzeni F, Hauser W, Fluss E, et al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis. 2017;76(2):318-28. e a Sociedade Canadense de Dor (CPS)13Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26., de 2013.
Os inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina, também conhecidos como inibidores duplos, semelhantes aos tricíclicos, produzem analgesia central por ação nas vias nervosas inibitórias descendentes. Em geral, apresentam melhor tolerabilidade e perfil de reações adversas que os tricíclicos.
A duloxetina é o fármaco deste grupo que apresenta melhor evidência de eficácia para o tratamento da FM, geralmente na dose de 60mg/dia, principalmente quando há morbidade depressiva associada, acompanhada ou não de ansiedade.14Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2014(1):CD007115.
Embora existam indícios da participação da serotonina na fisiopatologia da FM, ainda que sua recaptação seja fator comum de pelo menos parte da ação das classes de antidepressivos já descritas, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, amplamente utilizados no tratamento recente da FM, não encontram respaldo para o controle dos sintomas da síndrome nas diretrizes atuais.15Walitt B, Urrutia G, Nishishinya MB, Cantrell SE, Hauser W. Selective serotonin reuptake inhibitors for fibromyalgia syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2015(6):CD011735.16Carville SF, Arendt-Nielsen L, Bliddal H, Blotman F, Branco JC, Buskila D, et al. EULAR evidence-based recommendations for the management of fibromyalgia syndrome. Ann Rheum Dis. 2008;67(4):536-41.
Apresentam eficácia semelhante ao placebo; no entanto, podem ser usados para tratar a morbidade psiquiátrica associada, no contexto da FM.17Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26.
Além da duloxetina, outro antidepressivo duplo, o milnaciprano, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina e norepinefrina, também contribui para o tratamento de pacientes fibromiálgicos com fadiga reduzida e sintomas depressivos.18Arnold LM, Clauw DJ, Wohlreich MM, Wang F, Ahl J, Gaynor PJ, et al. Efficacy of duloxetine in patients with fibromyalgia: pooled analysis of 4 placebo-controlled clinical trials. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(5):237-44.19Arnold LM, Gendreau RM, Palmer RH, Gendreau JF, Wang Y. Efficacy and safety of milnacipran 100 mg/day in patients with fibromyalgia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2745-56.20Arnold LM, Wang F, Ahl J, Gaynor PJ, Wohlreich MM. Improvement in multiple dimensions of fatigue in patients with fibromyalgia treated with duloxetine: secondary analysis of a randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther. 2011;13(3):R86.
Milnaciprano foi considerado útil em pacientes que também se queixavam de dificuldades cognitivas.21Clauw DJ, Mease P, Palmer RH, Gendreau RM, Wang Y. Milnacipran for the treatment of fibromyalgia in adults: a 15-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose clinical trial. Clin Ther. 2008;30(11):1988-2004.22Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM, Rao SG, Kranzler J, Chen W, et al. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol. 2009;36(2):398-409. Os efeitos mistos de duais em pacientes que sofrem de FM são consistentes com suas diferenças farmacológicas que incluem o efeito noradrenérgico superior do milnaciprano sobre a duloxetina. Outra diferença entre esses dois duais reside no metabolismo, que na duloxetina depende da via do citocromo P450 2D6, assim como uma parcela próxima a 25% de outras drogas comumente utilizadas na prática clínica, conferindo uma boa chance de interação. Tal interação farmacológica é agravada por possíveis variações genéticas e seus polimorfismos do citocromo. O milnaciprano não é metabolizado por esta via. Seu metabolismo é mais previsível e com menor possibilidade de interação.23Vaishnavi SN, Nemeroff CB, Plott SJ, Rao SG, Kranzler J, Owens MJ. Milnacipran: a comparative analysis of human monoamine uptake and transporter binding affinity. Biol Psychiatry. 2004;55(3):320-2.
Embora ambas as drogas tenham um bom perfil em relação às suas reações adversas, diferenças importantes podem ser vivenciadas pelos pacientes com FM.24Cymbalta (duloxetine hydrochloride). Prescribing information. Indianapolis: Eli Lily and Company; 2014.25Savella (milnacipran hydrochloride). Prescribing Information. New York: Forest Laboratories, Inc.; 2013.
Dentre os anticonvulsivantes, pregabalina e gabapentina são os mais utilizados. Apesar de ambos apresentarem semelhança estrutural com o neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), não possuem ação nesta via, mas sim em canais de cálcio voltagem-dependentes.26Kia S, Choy E. Update on Treatment Guideline in Fibromyalgia Syndrome with Focus on Pharmacology. Biomedicines. 2017;5(2):20.27Arnold LM, Choy E, Clauw DJ, Oka H, Whalen E, Semel D, et al. An evidence-based review of pregabalin for the treatment of fibromyalgia. Curr Med Res Opin. 2018:1-13. Esses anticonvulsivantes se ligam às subunidades alfa2-delta dos canais de cálcio. No entanto, permanece desconhecido como eles atuam justamente para beneficiar as manifestações clínicas na FM.28Arnold LM, Choy E, Clauw DJ, Oka H, Whalen E, Semel D, et al. An evidence-based review of pregabalin for the treatment of fibromyalgia. Curr Med Res Opin. 2018:1-13.
O postulado atual mais aceito sugere que nesta síndrome haveria hiperatividade glutamatérgica que, por sua vez, seria controlada pelo bloqueio do influxo de cálcio nos terminais pré-sinápticos pela ação da pregabalina.29Fink K, Dooley DJ, Meder WP, Suman-Chauhan N, Duffy S, Clusmann H, et al. Inhibition of neuronal Ca2+ influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology. 2002;42(2):229-36. No tratamento da FM, há variabilidade na literatura quanto às recomendações desses medicamentos. Cooper et al.30Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Gabapentin for fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD012188. consideraram escassas as evidências do benefício da gabapentina em doses entre 1.200 e 2.400 mg/dia na terapia antálgica para FM em relação ao placebo, embora a maioria dos pacientes tenha relatado uma sensação de melhora geral. Embora haja evidências de melhora na dor, sono e atividades gerais quando pacientes com FM usam pregabalina em doses diárias de 300-600mg/dia, que foram significativamente maiores do que aqueles que receberam placebo.31Kia S, Choy E. Update on Treatment Guideline in Fibromyalgia Syndrome with Focus on Pharmacology. Biomedicines. 2017;5(2):20.32Arnold LM, Choy E, Clauw DJ, Oka H, Whalen E, Semel D, et al. An evidence-based review of pregabalin for the treatment of fibromyalgia. Curr Med Res Opin. 2018:1-13.33Tzellos TG, Toulis KA, Goulis DG, Papazisis G, Zampeli VA, Vakfari A, et al. Gabapentin and pregabalin in the treatment of fibromyalgia: a systematic review and a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2010;35(6):639-56.34Derry S, Cording M, Wiffen PJ, Law S, Phillips T, Moore RA. Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Res. 2017;9:CD011790.
Ambos os medicamentos gabapentinoides são geralmente bem tolerados, tontura e sonolência são geralmente as reações adversas mais comumente relatadas.35Arnold LM, Choy E, Clauw DJ, Oka H, Whalen E, Semel D, et al. An evidence-based review of pregabalin for the treatment of fibromyalgia. Curr Med Res Opin. 2018:1-13.36Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA. Gabapentin for fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD012188. Quando comparada, a pregabalina tem absorção três a quatro vezes mais rápida e maior biodisponibilidade.37Busch JA, Pregabalin (CI-1008) multiple-dose pharmacokinetics and safety/tolerance in healthy volunteers. Pharm Sci. 1999;1(Suppl 4):2033.38Baidya DK, Agarwal A, Khanna P, Arora MK. Pregabalin in acute and chronic pain. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(3):307-14.
A gabapentina apresenta uma situação de absorção de saturação, o que não ocorre com a pregabalina que apresenta cinética linear.39Baidya DK, Agarwal A, Khanna P, Arora MK. Pregabalin in acute and chronic pain. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(3):307-14. A administração de pregabalina é mais conveniente, exigindo maiores intervalos de tempo entre as doses; suas doses são menores que as da gabapentina e, portanto, estão associadas a menos reações adversas.40Baidya DK, Agarwal A, Khanna P, Arora MK. Pregabalin in acute and chronic pain. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(3):307-14.41Bockbrader HN. Pregabalin pharmacokinetics and safety in healthy volunteers: results from two phase 1 studies. Neurology. 2000;54(Suppl 3):421.42Su TZ, Feng MR, Weber ML. Mediation of highly concentrative uptake of pregabalin by L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary and Caco-2 cells. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313(3):1406-15.43Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 2005;115(3):254-63. Quando analisado o efeito analgésico, o resultado do uso da pregabalina é mais intenso que o da gabapentina.44Baidya DK, Agarwal A, Khanna P, Arora MK. Pregabalin in acute and chronic pain. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(3):307-14.45Bryans JS, Wustrow DJ. 3-substituted GABA analogs with central nervous system activity: a review. Med Res Rev. 1999;19(2):149-77.46Lauria-Horner BA, Pohl RB. Pregabalin: a new anxiolytic. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12(4):663-72. Diferentemente da gabapentina, cuja indicação para alívio dos sintomas fibromiálgicos sempre esteve fora da bula, a partir de meados de 2007, os níveis de evidência científica permitiram que a pregabalina fosse o primeiro medicamento aprovado para o tratamento de pacientes com FM nos Estados Unidos da América.47Boomershine CS. Pregabalin for the management of fibromyalgia syndrome. J Pain Res. 2010;3:81-8.
Embora a ação nas vias inibitórias descendentes seja decisiva na eficácia do tratamento farmacológico da FM, curiosamente os opioides, em geral, não apresentam boa eficácia no tratamento dessa síndrome. Isso pode ser explicado, pelo menos em parte, pela baixa atividade opioide e pela escassez de receptores mu nas vias nociceptivas moduladoras descendentes em pacientes com a doença.48Harris RE, Clauw DJ, Scott DJ, McLean SA, Gracely RH, Zubieta JK. Decreased central mu-opioid receptor availability in fibromyalgia. J Neurosci. 2007;27(37):10000-6.49Baraniuk JN, Whalen G, Cunningham J, Clauw DJ. Cerebrospinal fluid levels of opioid peptides in fibromyalgia and chronic low back pain. BMC Musculoskelet Disord. 2004;5:48.
A inibição dos sistemas facilitadores e/ou o aumento dos sistemas facilitadores da dor são frequentemente e repetidamente relatados em pacientes que se queixam de dor persistente na qual ocorre sensibilização central, como aqueles com FM. No entanto, os efeitos exatos dos opioides prescritos com frequência na modulação central da dor ainda são desconhecidos.50Lawson K. Emerging pharmacological strategies for the treatment of fibromyalgia. World J Pharmacology. 2017;6(1):1-10.
O aumento da atividade opioide endógena foi observado no SNC de pacientes com FM e pode, de alguma forma, estar relacionado a uma forma de hiperalgesia induzida por opioides.51Sluka KA, Clauw DJ. Neurobiology of fibromyalgia and chronic widespread pain. Neuroscience. 2016;338:114-29. O uso de um antagonista de receptor opioide como a naltrexona para bloquear a liberação de opioides endógenos tem sido proposto como uma estratégia de tratamento eficaz em pacientes fibromiálgicos.52Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels. Arthritis Rheum. 2013;65(2):529-38. Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em pacientes com FM, a naltrexona em dose baixa (4,5mg/d) reduziu a dor e melhorou o humor, mas não alterou a fadiga e os distúrbios do sono.53Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels. Arthritis Rheum. 2013;65(2):529-38.
Os efeitos benéficos observados com baixas doses de naltrexona em pacientes fibromiálgicos têm sido explicados pelo envolvimento do antagonismo à microglia, além de bloquear a liberação de opioides endógenos. Fatores proliferativos liberados no SNC pela microglia, que parecem ser anormalmente sensibilizados na FM, podem levar à facilitação central do processamento da dor.54Su TZ, Feng MR, Weber ML. Mediation of highly concentrative uptake of pregabalin by L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary and Caco-2 cells. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313(3):1406-15. Esses resultados são animadores e promissores para o uso de baixas doses de naltrexona como tratamento para FM. No entanto, mais estudos são necessários para identificar o valor desses mecanismos de ação, principalmente em relação às células gliais.
Um opioide fraco, como o tramadol, é mais eficaz do que outros opioides para o controle da dor da FM. Possivelmente porque possui atividade de inibição da recaptação de aminas além de ser agonista mu.55Kia S, Choy E. Update on Treatment Guideline in Fibromyalgia Syndrome with Focus on Pharmacology. Biomedicines. 2017;5(2):20.56Ngian GS, Guymer EK, Littlejohn GO. The use of opioids in fibromyalgia. Int J Rheum Dis. 2011;14(1):6-11. As diretrizes para o tratamento dessa condição recomendam o uso desse analgésico. No entanto, é importante considerar a tolerância e taquifilaxia comumente associadas ao seu uso prolongado.57Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26.58Carville SF, Arendt-Nielsen L, Bliddal H, Blotman F, Branco JC, Buskila D, et al. EULAR evidence-based recommendations for the management of fibromyalgia syndrome. Ann Rheum Dis. 2008;67(4):536-41.
Anti-inflamatórios não hormonais têm indicação muito baixa na FM.59Bryans JS, Wustrow DJ. 3-substituted GABA analogs with central nervous system activity: a review. Med Res Rev. 1999;19(2):149-77. Podem ter alguma utilidade, preferencialmente em baixas doses e por curtos períodos, em condições reumatológicas associadas.60Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26.
Analgésicos comuns também não têm uso recomendado para FM.61Derry S, Wiffen PJ, Hauser W, Mucke M, Tolle TR, Bell RF, et al. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs for fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD012332. No entanto, alguns estudos, como o paracetamol, mostraram sinais de ação central, inclusive no sistema canabinoide endógeno.62Gould GG, Seillier A, Weiss G, Giuffrida A, Burke TF, Hensler JG, et al. Acetaminophen differentially enhances social behavior and cortical cannabinoid levels in inbred mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;38(2):260-9. Drogas com essa propriedade ganharam recentemente interesse em seu potencial para melhorar o sono, a dor e o apetite. Algumas diretrizes sugerem a possibilidade de seu uso em caso de dissonia concomitante.63Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL, Pereira JX, Abbey S, Choiniere M, et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag. 2013;18(3):119-26. Outros não recomendam, apontando a necessidade de pesquisas mais aprofundadas sobre o assunto e a preocupação com o risco de abuso.64Carville SF, Arendt-Nielsen L, Bliddal H, Blotman F, Branco JC, Buskila D, et al. EULAR evidence-based recommendations for the management of fibromyalgia syndrome. Ann Rheum Dis. 2008;67(4):536-41.
Os canabinoides têm sido propostos como drogas úteis no tratamento da síndrome da fibromialgia por seu envolvimento na regulação do processamento da dor e do estresse crônico. Dois canabinoides, nabilona (na dose de 0,5 a 1,0 mg/dia) e dronabinol (uma forma sintética de delta-9-tetrahidrocanabinol ou THC na dose de 7,5 mg/dia) reduziram significativamente os níveis de dor, depressão e ansiedade em pacientes com FM, proporcionando-lhes uma melhora significativa na qualidade de vida65Weber J, Schley M, Casutt M, Gerber H, Schuepfer G, Rukwied R, et al. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) treatment in chronic central neuropathic pain and fibromyalgia patients: results of a multicenter survey. Anesthesiol Res Pract. 2009;2009: pii: 827290.66Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain. 2008;9(2):164-73.67Ware MA, Fitzcharles MA, Joseph L, Shir Y. The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: results of a randomized controlled trial. Anesth Analg. 2010;110(2):604-10.
A incidência de reações adversas e taxas de abandono de até 25% durante os ensaios clínicos sugerem que o uso clínico de nabilona e dronabinol pode ser limitado.68Weber J, Schley M, Casutt M, Gerber H, Schuepfer G, Rukwied R, et al. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) treatment in chronic central neuropathic pain and fibromyalgia patients: results of a multicenter survey. Anesthesiol Res Pract. 2009;2009: pii: 827290.69Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain. 2008;9(2):164-73.70Ware MA, Fitzcharles MA, Joseph L, Shir Y. The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: results of a randomized controlled trial. Anesth Analg. 2010;110(2):604-10.
Acredita-se que os metabólitos hepáticos do primeiro metabolismo dos canabinoides sejam responsáveis pelos efeitos psicotrópicos. A entrega transdérmica do éster do ácido D-glicérico do THC, ZYN001, evita o metabolismo hepático de primeira passagem e leva à rápida hidrólise pelas esterases na pele em THC.71THC Pro-Drug Patch – ZYN001. Being Studied in Fibromyalgia and Peripheral Neuropathic Pain. Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Disponível em: Zynerba.com.72Banks S, O’Neill C, Sebreee T. Pharmacokinetic Evaluation of Subcutaneously Administered ZYN001 in Male Sprague-Dawley Rats. Disponível em: Zynerba.com. A avaliação da aplicação transdérmica de ZYN001 em pacientes com FM deve fornecer um melhor perfil de tolerabilidade para um canabinoide.73THC Pro-Drug Patch – ZYN001. Being Studied in Fibromyalgia and Peripheral Neuropathic Pain. Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Disponível em: Zynerba.com.74Walitt B, Klose P, Fitzcharles MA, Phillips T, Hauser W. Cannabinoids for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2016;7:CD011694.75Tafelski S, Hauser W, Schafer M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting-a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 2016;30(1):14-24.76Farré M, Farré A, Fiz J, Torrens M. Cannabis Use in fibromyalgia. Handbook of Cannabis and Related Pathologies. 2017. 158-67p.
Na FM, os níveis da substância algogênica, neurocinina, conhecida como substância P, estão elevados no líquido cefalorraquidiano.77Sluka KA, Clauw DJ. Neurobiology of fibromyalgia and chronic widespread pain. Neuroscience. 2016;338:114-29. No entanto, quando testados, os antagonistas dos receptores de neuroquinina em ensaios clínicos em FM e outras situações de dor crônica não demonstraram eficácia ou forneceram resultados inconsistentes.78Lawson K. Potential drug therapies for the treatment of fibromyalgia. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(9):1071-81. A ação da capsaicina nas subunidades tipo 1 dos receptores vanilóides (TRPV1), localizadas nos nociceptores periféricos, provoca a liberação da substância P. Essa neurocinina faz parte de um conjunto mais amplo de substâncias algogênicas e pró-inflamatórias secretadas pelo neurônio pseudounipolar em suas duas extremidades (nociceptor central periférico e medular). A liberação inicial corresponde a um aumento do desconforto, com um aumento acentuado da inflamação neuromediada (neurogênica) na periferia e um aumento presumido da sensibilização do SNC. No entanto, com o tempo, os processos nociceptivos são dessensibilizados devido ao esgotamento dessas substâncias, incluindo a chamada substância P.79Schumacher M, Pasvankas G. Topical capsaicin formulations in the management of neuropathic pain. Prog Drug Res. 2014;68:105-28.80Oliveira Junior J. Efeito analgésico periférico do tramadol em modelo de dor pós-operatória em ratos: Universidade de São Paulo; 2015.
Dependendo da dose e do tempo de exposição, a capsaicina pode causar desde disfunção temporária, degranulação, degeneração hidrópica, degeneração hialina, até necrose neuronal. Atualmente, a capsaicina é considerada um neurotóxico de fibras finas.
Pacientes com FM refratária a outros tratamentos apresentam redução nos valores das escalas de intensidade da dor, aumento significativo dos limiares para estímulos dolorosos, melhora do humor e da sensação de fadiga quando submetidos ao tratamento tópico com capsaicina na concentração de 0,075% aplicada 3 vezes ao dia por 6 semanas).81Casanueva B, Rodero B, Quintial C, Llorca J, Gonzalez-Gay MA. Short-term efficacy of topical capsaicin therapy in severely affected fibromyalgia patients. Rheumatol Int. 2013;33(10):2665-70. Embora a escala visual analógica (EVA) de intensidade da dor não tenha sido significativamente alterada neste estudo, o impacto da síndrome nos pacientes, conforme determinado pelo questionário de impacto FM, foi reduzido, levando a uma melhora em curto prazo. Esses resultados são compatíveis com a modulação induzida pela capsaicina em neurônios pseudounipolares que chegam da periferia como o SNC, modificando a soma final da ativação e inibição de vários dos mecanismos responsáveis pelos sintomas da FM.
Os receptores de glutamato N-metil D-aspartato (NMDA), principalmente aqueles localizados na região posterior da substância cinzenta da medula espinhal, são fundamentais na transmissão nociceptiva e na plasticidade sináptica e, portanto, são considerados um alvo para o tratamento da dor neuropática e disfuncional.82Zhou HY, Chen SR, Pan HL. Targeting N-methyl-D-aspartate receptors for treatment of neuropathic pain. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(3):379-88. Em pacientes com FM, níveis elevados de glutamato têm sido detectados nas principais áreas de processamento da dor cerebral, que evoluem com redução significativa concomitantemente ao tratamento que atenua a dor.83Foerster BR, Nascimento TD, DeBoer M, Bender MA, Rice IC, Truong DQ, et al. Excitatory and inhibitory brain metabolites as targets of motor cortex transcranial direct current stimulation therapy and predictors of its efficacy in fibromyalgia. Arthritis Rheumatol. 2015;67(2):576-81.84Harte SE, Clauw DJ, Napadow V, Harris RE. Pressure pain sensitivity and insular combined glutamate and glutamine (Glx) are associated with subsequent clinical response to sham but not traditional acupuncture in patients who have chronic pain. Med Acupunct. 2013;25(2):154-60.
Antagonistas do receptor NMDA, como cetamina, dextrometorfano e memantina, têm demonstrado eficácia em pacientes com FM, o que corresponde a uma atenuação do aumento da atividade glutaminérgica.85Lawson K. Potential drug therapies for the treatment of fibromyalgia. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(9):1071-81.
A memantina, em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, resultou em redução significativa da dor e melhora na avaliação da qualidade de vida, mas não proporcionou benefícios contra o estado cognitivo e depressão em pacientes fibromiálgicos.86Walitt B, Klose P, Fitzcharles MA, Phillips T, Hauser W. Cannabinoids for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2016;7:CD011694. Esses pacientes que receberam memantina também apresentaram aumento do metabolismo cerebral com correlação entre os valores de impacto da síndrome em seus pacientes coletados por questionário e os níveis de colina na ínsula posterior.87Fayed N, Olivan-Blazquez B, Herrera-Mercadal P, Puebla-Guedea M, Perez-Yus MC, Andres E, et al. Changes in metabolites after treatment with memantine in fibromyalgia. A double-blind randomized controlled trial with magnetic resonance spectroscopy with a 6-month follow-up. CNS Neurosci Ther. 2014;20(11):999-1007.
Na prática, o uso de antagonistas de NMDA, como a memantina, é limitado devido ao perfil de reações adversas dessas drogas não bem toleradas pelos pacientes fibromiálgicos. Assim, os benefícios anti-NMDA são restritos a apenas um subconjunto de pacientes. Acredita-se que várias reações adversas dos antagonistas do receptor NMDA sejam secundárias à modificação na função fisiológica do receptor NMDA no SNC.88Zhou HY, Chen SR, Pan HL. Targeting N-methyl-D-aspartate receptors for treatment of neuropathic pain. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(3):379-88.
O desenvolvimento de antagonistas específicos do subtipo de receptor NMDA (por exemplo, NR2A, NR2C, NR2D) que mantém a função fisiológica enquanto suprime o aumento da atividade das vias glutamatérgicas poderia oferecer uma abordagem de tratamento preferencial para FM. Os alvos terapêuticos seriam os pontos responsáveis pelos mecanismos que regulam a atividade do receptor NMDA, como sítios de fosforilação e enzimas relacionadas, como quinases de interação (caseína quinase 2, Src¬NADH desidrogenase, entre outras), ao invés de ionóforos, e poderiam oferecer uma abordagem alternativa para melhorar a janela terapêutica.89Zhou HY, Chen SR, Pan HL. Targeting N-methyl-D-aspartate receptors for treatment of neuropathic pain. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(3):379-88.
Os níveis de expressão dos mecanismos reguladores do sinal de função do receptor NMDA foram aumentados em neurônios da medula espinhal em um modelo FM em camundongos, onde a hiperalgesia foi induzida por injeção intramuscular de solução salina ácida.90Harte SE, Clauw DJ, Napadow V, Harris RE. Pressure pain sensitivity and insular combined glutamate and glutamine (Glx) are associated with subsequent clinical response to sham but not traditional acupuncture in patients who have chronic pain. Med Acupunct. 2013;25(2):154-60. Os efeitos analgésicos neste modelo animal foram associados à redução da sinalização do receptor NMDA, resultado que pode representar um novo alvo terapêutico para FM.91Lu KW, Hsieh CL, Yang J, Lin YW. Effects of electroacupuncture in a mouse model of fibromyalgia: role of N-methyl-D-aspartate receptors and related mechanisms. Acupunct Med. 2017;35(1):59-68. A contribuição da atividade do receptor NMDA para os sintomas da FM também tem sido relacionada à eficácia dos medicamentos gabapentinoides. O tratamento com pregabalina diminuiu a atividade glutamatérgica na ínsula de pacientes com FM92Harris RE, Napadow V, Huggins JP, Pauer L, Kim J, Hampson J, et al. Pregabalin rectifies aberrant brain chemistry, connectivity, and functional response in chronic pain patients. Anesthesiology. 2013;119(6):1453-64., apoiando ainda mais a contribuição da atividade glutamatérgica para a fisiopatologia dos sintomas da síndrome fibromiálgica e destacando a modulação como uma abordagem terapêutica de interesse.
A melatonina (N-acetil-5′-metoxitriptamina) e novos análogos da melatonina exibiram propriedades analgésicas, além de regular o sono consistente com potencial uso como abordagem terapêutica para condições de dor crônica, como FM.93Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Moscovitch A, Trakht I, Brown GM, et al. Potential use of melatonergic drugs in analgesia: mechanisms of action. Brain Res Bull. 2010;81(4-5):362-71. A intensidade da dor, número de pontos de dor, qualidade do sono, depressão e ansiedade foram significativamente melhorados pela melatonina (3 ou 5mg na hora de dormir) em estudos com FM.94de Zanette SA, Vercelino R, Laste G, Rozisky JR, Schwertner A, Machado CB, et al. Melatonin analgesia is associated with improvement of the descending endogenous pain-modulating system in fibromyalgia: a phase II, randomized, double-dummy, controlled trial. BMC Pharmacol Toxicol. 2014;15:40.95Hussain SA, Al K, II, Jasim NA, Gorial FI. Adjuvant use of melatonin for treatment of fibromyalgia. J Pineal Res. 2011;50(3):267-71.
Estudos envolvendo a terapia combinada de melatonina e amitriptilina demonstraram melhora superior dos sintomas em relação à amitriptilina isolada, mas não ao tratamento isolado da melatonina.96Schumacher M, Pasvankas G. Topical capsaicin formulations in the management of neuropathic pain. Prog Drug Res. 2014;68:105-28. Assim, os componentes noradrenérgicos e serotoninérgicos do sistema descendente endógeno de modulação da dor parecem ser melhorados pela estimulação concomitante de receptores melatoninérgicos, sugerindo que a anormalidade do sistema melatoninérgico também pode desempenhar um papel na patogênese da FM. Para corroborar essa teoria, a agomelatina, um análogo da melatonina com um antagonista do receptor melatoninérgico que possui propriedades antagonistas do receptor 5-HT2C da serotonina, mostrou alívio dos sintomas dolorosos e melhorou a depressão e a ansiedade, mas não conseguiu melhorar a qualidade do sono em pacientes fibromiálgicos.97Bruno A, Mico U, Lorusso S, Cogliandro N, Pandolfo G, Caminiti M, et al. Agomelatine in the treatment of fibromyalgia: a 12-week, open-label, uncontrolled preliminary study. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(4):507-11.98Calandre EP, Slim M, Garcia-Leiva JM, Rodriguez-Lopez CM, Torres P, Rico-Villademoros F. Agomelatine for the treatment of patients with fibromyalgia and depressive symptomatology: an uncontrolled, 12-week, pilot study. Pharmacopsychiatry. 2014;47(2):67-72.
INTERVENÇÕES NÃO FARMACOLÓGICAS NA FIBROMIALGIA
A complexidade da síndrome da fibromialgia inclui fatores psicológicos, sociais e biológicos que requerem uma abordagem biopsicossocial, preferencialmente concomitante, não consecutiva.99Turk DC, Adams LM. Using a biopsychosocial perspective in the treatment of fibromyalgia patients. Pain Manag. 2016;6(4):357-69. Como consequência, são frequentemente associados a tratamentos não farmacológicos como acupuntura, biofeedback, terapias cognitivo-comportamentais, terapia corpo-mente, terapia de mindfulness, massagem, exercícios, hidroterapia, oxigenoterapia hiperbárica, ozonoterapia, estimulação magnética transcraniana, entre outros. A técnica milenar da acupuntura parece ser mais eficaz para o benefício de uma dor aguda do que para a dor crônica, e pode reduzir a intensidade da dor em diversas condições crônicas, incluindo a FM.100Deare JC, Zheng Z, Xue CC, Liu JP, Shang J, Scott SW, et al. Acupuncture for treating fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2013(5):CD007070. A acupuntura reduz a inflamação, libera opioides endógenos e reduz a ansiedade. Os efeitos analgésicos da acupuntura podem estar associados ao aumento do conteúdo de adenosina metabolizado pelo trifosfato de adenosina (ATP) que ativa os receptores de adenosina A1.
O ATP está bem estabelecido como fonte de energia intracelular há muitos anos. O conceito de sinalização purinérgica foi introduzido em 1972, sugerindo que o ATP também poderia atuar como um agente de sinalização extracelular.101Burnstock G. Purinergic nerves. Pharmacol Rev. 1972;24(3):509-81. No entanto, este conceito foi rejeitado por aproximadamente duas décadas até que o desenvolvimento tecnológico permitiu a clonagem e caracterização de receptores de ATP e seus produtos de decomposição no início de 1990. Assim, a partir de então, o conceito foi aceito e a sinalização purinérgica passou a ser considerada um campo em rápida expansão.102Burnstock G. Physiology and pathophysiology of purinergic neurotransmission. Physiol Rev. 2007;87(2):659-797. Medicamentos relacionados a receptores purinérgicos estão sendo desenvolvidos para tratar uma variedade de doenças e situações de risco (trombofilia, incontinência urinária, xerostomia, fibrose cística, osteoporose, dor e câncer).103Burnstock G. Acupuncture: a novel hypothesis for the involvement of purinergic signaling. Med Hypotheses. 2009;73(4):470-2. O envolvimento da sinalização purinérgica nos efeitos benéficos da acupuntura fertilizou o campo e levou a uma intensificação das pesquisas sobre as chamadas acupurinas.104Tang Y, Yin HY, Rubini P, Illes P. Acupuncture-induced analgesia: a neurobiological basis in purinergic signaling. Neuroscientist. 2016;22(6):563-78.105Nedergaard M. Enhancing the therapeutic effect of acupuncture with adenosine. US2013.106Takano T, Chen X, Luo F, Fujita T, Ren Z, Goldman N, et al. Traditional acupuncture triggers a local increase in adenosine in human subjects. J Pain. 2012;13(12):1215-23. Em pacientes com FM, a acupuntura ofereceu pouca melhora na dor e fadiga.107Deare JC, Zheng Z, Xue CC, Liu JP, Shang J, Scott SW, et al. Acupuncture for treating fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2013(5):CD007070.
As intervenções denominadas terapias comportamentais ou psicocomportamentais, psicológicas ou psicoterapêuticas, são métodos não invasivos úteis no tratamento da dor. O biofeedback é um método psicofísico, um dos ramos da investigação científica da conexão corpo-mente, como vetor a partir do corpo. A psicofisiologia é definida como o campo de estudo que examina as relações entre as atividades mentais e as funções físicas. Interessa-se pelas características mentais que afetam o corpo, bem como pelas experiências das informações corporais e pelas mudanças nele induzidas pelas emoções.108Perissinoti D, editor 8th Annual Meeting of Biofeedback Foundation European (BFE). 2nd Annual Meetingof International Society for Neuronal (E-isnr). 8th Annual Meeting of Biofeedback Foundation European (BFE) 2nd Annual Meetingof International Society for Neuronal (E-isnr); Psicologia Hospitalar, 2004. A Psicofisiologia Aplicada é uma disciplina que usa essas informações para fins práticos, especialmente pesquisas sobre o controle das funções corporais e problemas de saúde, incluindo a saúde mental. As psicoterapias e terapias corpo-mente incluem, além das técnicas de biofeedback (já mencionadas), mindfulness (em que mais processos psicológicos são acessados e modulados e depois aproximados com sensibilidade e outras sensações do corpo), relaxamento, incorporar estratégias para melhorar bem-estar psicológico e físico.109Perissinoti D, editor 8th Annual Meeting of Biofeedback Foundation European (BFE). 2nd Annual Meetingof International Society for Neuronal (E-isnr). 8th Annual Meeting of Biofeedback Foundation European (BFE) 2nd Annual Meetingof International Society for Neuronal (E-isnr); Psicologia Hospitalar, 2004.
Intervenções psicoterapêuticas do tipo mente-corpo e predominância mental foram sugeridas para melhorar o funcionamento físico, a dor e o humor. No entanto, devido à inconsistência no planejamento e desenho de ensaios clínicos e outros tipos de estudos, a qualidade da evidência ainda permanece baixa.110Theadom A, Cropley M, Smith HE, Feigin VL, McPherson K. Mind and body therapy for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2015(4):CD001980. As psicoterapias cognitivo-comportamentais podem ser benéficas na redução da intensidade da dor por até 6 meses, na melhora do humor negativo e na redução da incapacidade dos pacientes com FM. Recentemente, as diretrizes europeias mostraram que o biofeedback foi eficaz na redução da intensidade da dor, embora todos os ensaios fossem de baixa qualidade. Não houve evidência de eficácia em relação à fadiga ou sono, e a análise de subgrupos sugeriu que qualquer efeito estava limitado à eletromiografia em vez do biofeedback eletroencefalográfico.111Macfarlane GJ, Kronisch C, Dean LE, Atzeni F, Hauser W, Fluss E, et al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis. 2017;76(2):318-28.112Bernardy K, Klose P, Busch AJ, Choy EH, Hauser W. Cognitive behavioural therapies for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2013(9):CD009796.
As terapias cognitivo-comportamentais são importantes no tratamento da dor crônica, e no caso da síndrome da fibromialgia não é diferente. A dor crônica parece ser influenciada pelos processos de aprendizagem e memória, sugerindo que o tratamento também pode ser focado na mudança desses itens. Os métodos comportamentais e cognitivos, ou uma combinação deles, são especialmente indicados para esse fim, pois podem modular especificamente alterações na função cerebral ou na química cerebral, presentes em uma condição de dor específica, enquanto os tratamentos farmacológicos atuam de maneira mais inespecífica. O treinamento comportamental operacional visa especificamente situações em que as queixas estão associadas a altos níveis de intensidade da dor. Os objetivos do treinamento cognitivo são: diminuir os comportamentos de dor em um esforço para extinguir a dor; aumentar os níveis de atividade e comportamentos saudáveis relacionados ao trabalho, lazer e família; redução e manuseio de drogas; e, para mudar o comportamento dos parceiros.113Fordyce WE. Behavioral Concepts in Chronic Pain and Illness. St. Louis, MO, USA: Mosby; 1976. O objetivo geral é reduzir a incapacidade, diminuindo a dor e aumentando os comportamentos considerados saudáveis. Para evitar o aprendizado por reforço negativo, a droga é trocada de um contingente de dor para um horário fixo, onde a droga é administrada em determinados momentos do dia. Melhorar a atividade e reduzir a inatividade e a deficiência será impulsionado por princípios semelhantes. Estudos têm demonstrado a eficácia desse treinamento em pacientes com FM, assim como em outras síndromes dolorosas114Thieme K, Gromnica-Ihle E, Flor H. Operant behavioral treatment of fibromyalgia: a controlled study. Arthritis Rheum. 2003;49(3):314-20.115Thieme K, Flor H, Turk DC. Psychological pain treatment in fibromyalgia syndrome: efficacy of operant behavioural and cognitive behavioural treatments. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R121.116Diers M, Yilmaz P, Rance M, Thieme K, Gracely RH, Rolko C, et al. Treatment-related changes in brain activation in patients with fibromyalgia syndrome. Exp Brain Res. 2012;218(4):619-28., e é especialmente eficaz na redução dos comportamentos de dor. Após o tratamento comportamental operatório na FM, foi relatada uma mudança do processamento emocional e motivacional da dor experimental para um processamento discriminativo mais sensível.117Diers M, Yilmaz P, Rance M, Thieme K, Gracely RH, Rolko C, et al. Treatment-related changes in brain activation in patients with fibromyalgia syndrome. Exp Brain Res. 2012;218(4):619-28. Houve uma estreita correlação entre o efeito do treinamento e a resposta cerebral aos estímulos experimentais de dor.
O modelo cognitivo-comportamental da dor crônica enfatiza o papel dos fatores cognitivos, afetivos e comportamentais no desenvolvimento e manutenção da dor crônica.118Hassett AL, Williams DA. Non-pharmacological treatment of chronic widespread musculoskeletal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25(2):299-309. O treinamento cognitivo-comportamental modifica a dor e evita comportamentos, cognições e emoções para reduzir sentimentos de desamparo e descontrole, a fim de estabelecer uma sensação de controle sobre a dor. Diversas técnicas são ensinadas aos pacientes para lidar com episódios de dor, como reestruturação cognitiva, estratégias de enfrentamento e técnicas de relaxamento e de imagem. O manejo cognitivo-comportamental da dor tem se mostrado um tratamento muito eficaz para a dor crônica, incluindo FM.119Hoffman BM, Papas RK, Chatkoff DK, Kerns RD. Meta-analysis of psychological interventions for chronic low back pain. Health Psychol. 2007;26(1):1-9. Considerando que o tratamento operatório reduz especialmente os comportamentos de dor e também sua intensidade, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) tem um efeito especial sobre os aspectos afetivos e cognitivos da dor.120Thieme K, Flor H, Turk DC. Psychological pain treatment in fibromyalgia syndrome: efficacy of operant behavioural and cognitive behavioural treatments. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R121. A TCC parece alterar o processamento cerebral encefálico por meio de conexões alteradas entre sinais de dor, emoções e cognição, o que leva a um maior acesso às regiões executivas para reavaliação da dor.121Jensen KB, Kosek E, Wicksell R, Kemani M, Olsson G, Merle JV, et al. Cognitive Behavioral Therapy increases pain-evoked activation of the prefrontal cortex in patients with fibromyalgia. Pain. 2012;153(7):1495-503.
As funções reconhecidas como cerebrais superiores podem exercer, sobre a rede neural a elas subordinada, influências que modificam aquelas de maior saliência. A percepção dolorosa surge através de uma interação entre a entrada sensorial e o conhecimento prévio. Provavelmente, pelo menos duas áreas cerebrais são necessárias para tal interação: o local onde ocorre a análise do sinal aferente e aquele que aplica o conhecimento prévio relevante. No cérebro humano, imagens funcionais demonstraram na última década do século XX que a atenção seletiva modifica a atividade em áreas de processamento visual precoce, especificamente para o recurso assistido. As áreas iniciais de processamento também são modificadas quando o conhecimento prévio permite emergir de um estímulo sem sentido. As fontes dessa modificação foram identificadas nos córtices parietal e pré-frontal. A modificação das áreas iniciais de processamento também ocorre com base no conhecimento prévio sobre os efeitos sensoriais previstos das próprias ações do sujeito. A atividade associada à imagem mental assemelha-se àquela associada à preparação da resposta (para imagens) e atenção seletiva (para imagens sensíveis), sugerindo que as imagens mentais refletem os efeitos do conhecimento prévio nas áreas de processamento sensorial na ausência de sensibilidade ortodrômica normal. Lesões nas áreas de processamento sensorial podem levar a uma forma de alucinação sensorial que parece surgir da interação de conhecimento prévio com atividade sensorial aleatória. A contraposição a essa situação ocorre nas alucinações associadas à esquizofrenia que podem surgir de uma falha de conhecimento prévio sobre as intenções motoras de modificar a atividade em áreas sensíveis relevantes. Quando funciona normalmente, esse mecanismo nos permite distinguir nossas próprias ações das ações independentes de agentes no mundo exterior.122Frith C, Dolan RJ. Brain mechanisms associated with top-down processes in perception. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1997;352(1358):1221-30. Utilizando mecanismos moduladores descendentes que respeitam uma hierarquia funcional de submissão com vetor neo corticofugal, conhecido em inglês como efeito “top-down”. Muitos pacientes com FM são fisicamente descondicionados e, portanto, podem obter de programas de atividade física que envolvem a ativação de condições analgésicas endógenas, aumento da sensação de bem-estar e melhora da qualidade de vida.123Williams DA, Clauw DJ. Understanding fibromyalgia: lessons from the broader pain research community. J Pain. 2009;10(8):777-91. Em exercícios aeróbicos e testes de resistência, observou-se melhora do treinamento em dor, função física e bem-estar.124Busch AJ, Webber SC, Brachaniec M, Bidonde J, Bello-Haas VD, Danyliw AD, et al. Exercise therapy for fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep. 2011;15(5):358-67. Exercícios terrestres ou aquáticos foram considerados igualmente eficazes, porém, em pacientes não condicionados, o exercício no meio aquático pode ser particularmente valioso.125Busch AJ, Webber SC, Brachaniec M, Bidonde J, Bello-Haas VD, Danyliw AD, et al. Exercise therapy for fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep. 2011;15(5):358-67.126Naumann J, Sadaghiani C. Therapeutic benefit of balneotherapy and hydrotherapy in the management of fibromyalgia syndrome: a qualitative systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Res Ther. 2014;16(4):R141.
A oxigenoterapia hiperbárica e a ozonioterapia podem induzir alterações neuroplásticas, permitindo que as células remanescentes após lesões isquêmicas retornem às funções antigas ou iniciem novas, permitindo o reparo de funções cerebrais cronicamente comprometidas. Eles também podem alterar o metabolismo cerebral e sua função glial para reduzir os sinais e sintomas de síndromes fibromiálgicas associadas à atividade cerebral anormal.127Efrati S, Fishlev G, Bechor Y, Volkov O, Bergan J, Kliakhandler K, et al. Hyperbaric oxygen induces late neuroplasticity in post stroke patients-randomized, prospective trial. PLoS One. 2013;8(1):e53716.128Sutherland AM, Clarke HA, Katz J, Katznelson R. Hyperbaric oxygen therapy: a new treatment for chronic pain? Pain Pract. 2016;16(5):620-8.129Rokitansky O. Clinical consideration and biochemistry of ozone therapy. Hospitalis. 1982;52:643-711.130Hidalgo-Tallon J, Menendez-Cepero S, Vilchez JS, Rodriguez-Lopez CM, Calandre EP. Ozone therapy as add-on treatment in fibromyalgia management by rectal insufflation: an open-label pilot study. J Altern Complement Med. 2013;19(3):238-42.131Wu X, Li Z, Liu X, Peng H, Huang Y, Luo G, et al. Major ozonated autohemotherapy promotes the recovery of upper limb motor function in patients with acute cerebral infarction. Neural Regen Res. 2013;8(5):461-8.132Borrelli E, Bocci V. A novel therapeutic option for chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Rivista Italiana di Ossigeno-Ozonoterapia. 2002;1:149-53.
Um estudo de uma população de pacientes com FM submetidos à oxigenoterapia hiperbárica resultou em melhora de todos os sinais e sintomas, com alterações significativas na redução da dor, melhora na avaliação da função e da qualidade de vida.133Efrati S, Golan H, Bechor Y, Faran Y, Daphna-Tekoah S, Sekler G, et al. Hyperbaric oxygen therapy can diminish fibromyalgia syndrome-prospective clinical trial. PLoS One. 2015;10(5):e0127012. Embora encorajadoras, as publicações favoráveis tanto à oxigenoterapia hiperbárica quanto à terapia com ozônio carecem de qualidade e ainda são insuficientes para fornecer evidências científicas. Ambos os métodos requerem mais e melhores estudos para reconhecê-los como um tratamento eficaz para pacientes fibromiálgicos.
Há evidências de que a estimulação magnética transcraniana é eficaz na redução da intensidade da dor em pacientes com FM, o que levou ao uso dessa abordagem de tratamento por pelo menos uma década.134Hou WH, Wang TY, Kang JH. The effects of add-on non-invasive brain stimulation in fibromyalgia: a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2016;55(8):1507-17. No entanto, outros estudos com o tratamento de pacientes fibromiálgicos por estimulação magnética transcraniana não conseguiram replicar os resultados benéficos obtidos por Hou, Wang e Kang135Hou WH, Wang TY, Kang JH. The effects of add-on non-invasive brain stimulation in fibromyalgia: a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2016;55(8):1507-17. questionando a recomendação rotineira deste método.136Saltychev M, Laimi K. Effectiveness of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with fibromyalgia: a meta-analysis. Int J Rehabil Res. 2017;40(1):11-8.137Ablin JN, Amital H, Ehrenfeld M, Aloush V, Elkayam O, Langevitz P, et al. [Guidelines for the diagnosis and treatment of the fibromyalgia syndrome]. Harefuah. 2013;152(12):742-7.
As dores difusas dos pacientes com FM são atribuídas predominantemente a fontes musculares. Baixas doses de relaxantes musculares não despolarizantes (curares) podem ser utilizadas no tratamento preventivo de dores musculares secundárias a espasmos transitórios de fibras musculares (fasciculações) observados com o despolarizante. O uso de curares em dose reduzida, administrados de forma fracionada, com monitoração da função oculomotora extrínseca e da deglutição voluntária, promoveu analgesia significativa na maioria dos fibromiálgicos. A analgesia obtida foi prolongada quando associada ao alongamento e realinhamento dos músculos envolvidos com as queixas álgicas mais frequentes.138Oliveira Jr JO, Andrade MP, Carrocini D. Poster. Abstracts of the 8th World Congress on Pain, August 17-22, Vancouver: IASP; 1996.
CONCLUSÃO
O tratamento da FM é individualizado e exclusivamente sintomático. O seu objetivo não é a cura, e sim reduzir o sofrimento de seus pacientes, melhorar a funcionalidade e, na medida do possível, a autonomia pessoal e a qualidade de vida. A maioria das condutas e recomendações adotadas e defendidas pelas diretrizes publicadas nos últimos 30 anos têm muito em comum. No entanto, não são totalmente congruentes, e têm mudado à medida que as versões se sucedem. Os resultados ainda permanecem insatisfatórios.