Até pouco tempo atrás o placebo era considerado algo assim como o filho bastardo da farmacologia experimental, aquela focada em testes de possíveis novas drogas. Voluntários recebiam estímulos (ex.: comprimidos, injeções etc.) de verdade e de mentira. Obviamente, se uma proporção considerável dos primeiros reagisse parecido com os segundos, a droga testada era jogada no lixo – junto com dezenas de milhões investidos no invento. Obviamente, porque como é possível alguém se curar ou se sentir mais aliviado de um distúrbio físico ou mental por obra e graça de um comprimido de açúcar? Pois ocorre que isso é possível. A neurociência tem comprovado que o poder de sugestão – e de autossugestão – embora etéreo, transita pelas vias neurais como se algo real estivesse acontecendo. O placebo exerce assim formidável influência sobre o pensamento e o comportamento, e por isso hoje é considerado pela ciência da saúde como um filho pródigo e não mais um bastardo.
RESUMO
Expectativas de alívio da dor conduzem à analgesia com placebo. A compreensão de como as expectativas de melhora desencadeiam sistemas biológicos distintos para modelar resultados analgésicos terapêuticos tem sido o foco de estudos recentes de farmacologia e neuroimagem no campo da dor. Descobertas recentes indicam que os efeitos do placebo podem imitar as ações de analgésicos reais e promover a liberação endógena de opioides e não opioides em humanos. O apoio social e a aprendizagem observacional também contribuem para os efeitos analgésicos do placebo. Traços psicológicos distintos podem modular as expectativas de analgesia, que facilitam os mecanismos de controle da dor cerebral envolvidos na redução da dor. Muitos estudos destacaram a importância e relevância clínica dessas respostas. Obter uma compreensão mais profunda desses mecanismos modulatórios da dor tem importantes implicações para a personalização do tratamento da dor do paciente.
O efeito placebo tem sido um foco central para médicos por séculos. Hoje, os efeitos placebo e nocebo são usados em um sentido mais amplo e referem-se, respectivamente, à avaliação cognitiva positiva e negativa em torno da administração de um tratamento, resultando na modulação de comportamentos e desfechos clínicos1. Esses tipos de efeitos placebo e nocebo são desencadeados por expectativas produzidas por meio de sugestões verbais, condicionamento, observação social e interações interpessoais23. A análise da cadeia psiconeurobiológica de eventos que levam ao fenômeno placebo pode fornecer oportunidades para a criação de métodos que aumentem os efeitos do placebo.
Aqui, apresentaremos os avanços mais recentes na pesquisa com placebo e nocebo. Nós nos concentramos principalmente nos mecanismos neurobiológicos de regulação topdown e bottom-up da nocicepção e experiência de dor, a neuroquímica subjacente à analgesia placebo e fenótipos potenciais associados à propensão para responder aos placebos. O objetivo final da pesquisa com placebo é traduzir essas descobertas em cuidados personalizados para cada paciente para melhorar o resultado do tratamento. Embora esta seja a esperança eventual, há incerteza sobre como a pesquisa de efeitos placebo pode orientar estratégias específicas de tratamento. Esse processo de tradução pode ser facilitado pelo aumento da investigação dos componentes psiconeurobiológicos desse fenômeno. Por exemplo, embora muito tenha sido aprendido sobre os mecanismos psiconeurobiológicos envolvidos nos efeitos do placebo, ainda não está claro como esse conhecimento será usado para desenvolver ferramentas acessíveis para profissionais que buscam aproveitar os efeitos do placebo em situações clínicas. É importante ressaltar que o sucesso real de qualquer tratamento depende de se isso facilita uma mudança positiva na condição do paciente. Embora pareça um paradoxo, os efeitos placebo podem ter um papel na facilitação de resultados terapêuticos benéficos associados a qualquer tratamento para dor.
Mecanismos psicológicos da analgesia com placebo
Os processos mentais específicos responsáveis por ativar as expectativas não são bem compreendidos. No entanto, evidências crescentes sugerem que as expectativas podem ser desencadeadas por sugestões verbais, mecanismos de aprendizagem e influências sociais. O conhecimento das atividades psicológicas envolvidas nos efeitos de placebo proporcionaria mais oportunidades para melhorar os efeitos do placebo nos tratamentos terapêuticos e medicamentos.
Sugestões verbais antecipando o alívio da dor induzem a analgesia com placebo, fazendo com que o paciente se lembre de uma experiência anterior de analgesia e aumentando seu desejo de melhorar. As expectativas de alívio da dor4 podem ser reforçadas por procedimentos de condicionamento nos quais uma simulação de benefício, como uma pílula pareada com uma diminuição da intensidade dos estímulos dolorosos, evoca analgesia quando um nível de controle da dor é liberado. Notavelmente, esses efeitos placebo condicionados tendem a provocar efeitos mais robustos e duradouros5 em comparação com a mera antecipação do alívio da dor678910 ou mudanças na percepção sensorial1112.
A relação causal entre a quantidade de experiências de alívio da dor bem sucedidas anteriores e analgesia com placebo foi demonstrada em outro estudo usando um modelo de aprendizado com 10 ou 40 associações entre uma dica visual específica e uma experiência analgésica13. A persistência das respostas placebo e nocebo estava firmemente conectada à duração das exposições a intervenções anteriores efetivas (e ineficazes), demonstrando assim que o tamanho e a resistência à extinção das respostas placebo e nocebo resultantes estão intrinsecamente relacionados com o número de tentativas de condicionamento14.
Experiências positivas prévias aumentam as respostas analgésicas de um placebo subsequente, mas experiências anteriores negativas diminuem a magnitude de um placebo subsequente. Colloca e Benedetti elaboraram um estudo no qual um grupo recebeu uma simulação de tratamento efetivo e um segundo grupo recebeu uma intervenção placebo após um tratamento percebido como ineficaz (sugestões verbais sem manipulação da intensidade da estimulação dolorosa), produzindo 49,3 versus 9,7% de redução da dor, respectivamente15. Após 4 a 7 dias, os efeitos do placebo após o procedimento efetivo foram significativamente maiores do que aqueles observados após o tratamento ineficaz (29 versus 18% de redução da dor). Estes resultados indicam que os efeitos analgésicos do placebo são finamente moldados pela experiência prévia (positiva ou negativa), e que o efeito do tratamento inicial interfere com a magnitude dos efeitos placebo subsequentes, mesmo após vários dias16. Estes estudos envolveram principalmente o condicionamento clássico sob reforço contínuo.
Recentemente, tem havido pesquisas sobre o papel do reforço parcial e total em induzir efeitos analgésicos do placebo em voluntários saudáveis que foram alocados aleatoriamente para diferentes esquemas de condicionamento, ou seja, reforço contínuo, reforço parcial ou um grupo controle (sem condicionamento)17. O condicionamento foi conseguido reduzindo a intensidade da dor de forma sub-reptícia durante a fase de aquisição, quando o placebo estava ativo comparado com o momento em que estava inativo. Para o grupo de reforço continuado, o placebo foi sempre seguido por uma redução da dor durante o treinamento, a fim de reforçar a expectativa de analgesia. Para o grupo de reforço parcial, o placebo foi seguido por uma redução na estimulação da dor em apenas 62,5% dos ensaios. Na fase de teste (evocação), o mesmo nível de dor foi entregue. O condicionamento total e parcial produziu analgesia com placebo, com a magnitude da analgesia sendo maior após o condicionamento contínuo. No entanto, apesar da analgesia com placebo estabelecida sob o condicionamento contínuo extinguido durante a fase de teste, a analgesia com placebo estabelecida sob condicionamento parcial não ocorreu. Esses achados sugeriram novas estratégias para melhorar a analgesia com placebo e potencial para melhorar os resultados da dor através dos paradigmas de condicionamento parcial18.
Outro aspecto crucial está relacionado ao papel da consciência nos efeitos analgésicos com placebo. Jensen e colegas exploraram a possibilidade de que um paradigma de condicionamento, usando exposições não conscientes (mascaradas) às mesmas pistas para dor alta e baixa, pudesse induzir respostas placebo e nocebo19. Voluntários saudáveis avaliaram cada estímulo de dor em uma escala de resposta numérica, variando de 0 (sem dor) a 100 (pior dor imaginável). Significativos efeitos placebo e nocebo foram encontrados. Estas descobertas sugerem que os mecanismos responsáveis pelos efeitos placebo e nocebo podem operar sem consciência consciente desafiando as teorias dominantes dos efeitos placebo humanos, baseando-se na noção de que pistas conscientemente perceptíveis, como informações verbais ou estímulos distintos no condicionamento clássico, são cruciais para induzir um placebo. efeito analgésico20.
No geral, esse conhecimento parece se traduzir em abordagens farmacológicas. Procedimentos de condicionamento, incluindo emparelhamentos repetitivos com tratamentos farmacológicos, resultam em um efeito semelhante ao de um fármaco associado à administração de um placebo que atua como uma espécie de extensor de dose do efeito do fármaco inerente ao tratamento sob investigação2122. Por exemplo, um placebo administrado após uma administração repetitiva de medicamentos não opioides, como aspirina ou cetorolaco, produz um efeito semelhante à aspirina ou ao cetorolaco, respectivamente, enquanto um placebo administrado após a droga opiáceo morfina produz efeitos semelhantes à morfina, como a redução de dor e eventos adversos induzidos pela morfina23 242526. O fato de os placebos administrados após o condicionamento farmacológico induzirem efeitos fisiológicos semelhantes aos medicamentos tem valor clínico para a prática diária. Se novos estudos confirmarem esses achados empíricos na população de pacientes, deve-se considerar a possibilidade de introduzir o uso prolongado de placebo no arsenal clínico. Onde quer que clinicamente eficaz, os placebos que prolongam a dose podem manter os efeitos de uma medicação durante toda a duração do tratamento – em vez de usar apenas medicação para um tratamento de igual duração – reduzindo assim os efeitos colaterais e custos associados.
Existem muitas maneiras diferentes de os efeitos do placebo se apossarem da experiência em primeira mão. Se um paciente vê o alívio da dor em outra pessoa, essa observação social facilita o processo de acumular expectativas de analgesia. Colloca e Benedetti demonstraram que a analgesia com placebo é observável em indivíduos saudáveis que observaram um benefício em outra pessoa27. Quando testados para a dor, os observadores exibiram analgesia com placebo e a força do efeito foi correlacionada com a induzida por um procedimento de condicionamento em que os sujeitos experimentaram diretamente o alívio da dor. Notavelmente, os efeitos analgésicos do placebo foram correlacionados com os escores de empatia individual, sugerindo que a capacidade de empatizar os sentimentos de outra pessoa pode facilitar esses efeitos. Os efeitos nocebo comportamentais também são modulados pela observação de outra pessoa com dor28, sugerindo que potenciais mecanismos cerebrais comuns podem ser responsáveis por esses efeitos.
A partir desses resultados, é razoável concluir que as dicas psicossociais e todo o conjunto de interações interpessoais contribuem para induzir expectativas e potencialmente recordar memórias de analgesia. Interagir com um médico pode elucidar memórias de uma interação anterior com um médico que ocorreu diretamente antes da administração do tratamento.
Este ponto é claramente comprovado por modelos abertos / ocultos, nos quais concentrações idênticas de analgésicos podem ser administradas secretamente ou abertamente em indivíduos saudáveis29 e pacientes em dor aguda pós-operatória30. O primeiro representa a situação em que o tratamento é fornecido por um programa de computador. Esta última é a condição em que o paciente está ciente de receber a medicação que é administrada por um profissional de saúde de apoio. Pacientes em dor aguda no pós-operatório respondem muito melhor quando seus tratamentos são administrados por um médico (redução de 50% na ingestão de drogas) em comparação com aqueles tratados em um contexto de privação social, neste caso o programa de computador31. Essas observações apontaram que a mera consciência de receber um tratamento potencializa o efeito analgésico farmacológico dos analgésicos ativos.
Ao considerar os mecanismos psicológicos da analgesia com placebo, também é interessante dar uma olhada em alguns estudos que visam encontrar traços de caráter que se correlacionam com a forma como um paciente responde aos placebos. A busca por um marcador psicológico de resposta ao placebo intrigou os pesquisadores por muitos anos. Apesar desse interesse, os resultados foram menos do que encorajadores. Somente recentemente, traços psicológicos como empatia, otimismo disposicional, neuroticismo de sugestionabilidade hipnótica, altruísmo e o lócus da dependência do ego têm sido associados à eficácia da analgesia com placebo32.
A empatia, uma emoção vicária referindo-se a sentir a mesma emoção, ou congruente com a emoção de outra pessoa, tem sido associada à analgesia placebo induzida pela observação. Interessantemente, Colloca e Benedetti mostraram uma forte correlação positiva entre as respostas analgésicas e a preocupação empática com as condições de observação social ao vivo33. No entanto, esses efeitos desaparecem quando clipes de vídeo são usados para induzir analgesia, indicando que as interações interpessoais são importantes343536. Traços de otimismo têm sido associados à magnitude da analgesia com placebo3738. Estes resultados foram confirmados muitas vezes pelo mesmo e outros cientistas3940. Um traço psicológico que se refere à capacidade de resposta a sugestões, nomeadamente a susceptibilidade hipnótica, influencia a formação de analgesia com placebo a um nível comportamental41 e cerebral em voluntários saudáveis42. De fato, aqueles com alta suscetibilidade hipnótica apresentaram atividade antecipatória aumentada em um foco no córtex pré-frontal dorsolateral direito (DLPFC), e a capacidade de reduzir a conectividade funcional desse foco com regiões cerebrais relacionadas ao processamento emocional e avaliativo da dor, como o córtex médio-cingulado anterior. e PFC medial43. Além disso, quatro características de personalidade estável, incluindo alta resiliência de ego, altruísmo NEO, nervosismo NEO e hostil irritado NEO baixo foram encontrados para prever 25% de resposta placebo à dor e 27% da ativação do sistema opioide μ-Nucleus Accumbens (NAc) durante administração de placebo, indicando assim que alguns traços de personalidade podem estar ligados à capacidade de liberação de opioides endógenos44.
Pesquisas futuras devem investigar os preditores psicológicos dos efeitos placebo e nocebo, permitindo potencialmente a previsão de efeitos adversos inespecíficos em ensaios clínicos e práticas4546.
Mecanismos cerebrais associados à analgesia com placebo
Embora os efeitos do placebo sejam às vezes vistos apenas como um fenômeno psicológico, a analgesia com placebo tem demonstrado modular áreas cerebrais específicas e se correlacionar com a estrutura cerebral (por exemplo, densidade da massa cinzenta). Usando morfometria baseada em voxel, Schweinhardt e colegas descobriram que a densidade de matéria cinzenta no DLPFC, ínsula e NAc se correlacionou com maior efeito analgésico placebo47. As diferenças estruturais no NAc e no DLPFC foram, por sua vez, correlacionadas com características relacionadas à dopamina, incluindo busca por novidade e ativação comportamental48. Mais recentemente, Kong e seus colegas investigaram como a conectividade funcional do estado de repouso do pré-teste estava ligada às expectativas e à analgesia placebo mediada pelo estímulo49. Um aumento da conectividade funcional de repouso no estado de repouso da rede frontoparietal direita com o córtex cingulado rostral anterior (ACC) correlacionou-se positivamente com a magnitude da expectativa de analgesia, enquanto a conectividade entre as áreas somatossensoriais e o cerebelo se correlacionou com a redução da dor induzida pelas dicas de analgesia50.
A expectativa de dor afeta a atividade nas áreas frontais do cérebro e na medula espinhal, o que pode contribuir para a analgesia com placebo. Notavelmente, a aplicação de um creme no antebraço, juntamente com sugestões negativas e aumento da intensidade da dor, aumentou as classificações de dor em comparação com um creme controle que induziu um efeito nocebo hiperlageico, que induziu uma forte ativação na medula espinhal ao nível dos dermátomos estimulados51. Os efeitos da dor e do nocebo se sobrepuseram espacialmente e a comparação entre a estimulação da dor sob o nocebo e a condição controle mostrou uma atividade realçada relacionada à dor no corno dorsal ipsilateral da medula espinhal52. A partir dos resultados acima, sabemos que as expectativas das áreas frontais têm efeitos modulatórios negativos e positivos53545556.
Demonstrou-se que efeitos analgésicos de placebo ativam diferentes áreas do cérebro. Esses efeitos produzem mudanças de atividade e melhor acoplamento funcional no DLPFC, no ACC e nas regiões subcorticais, incluindo o hipotálamo, a amígdala e o cinza periaquedutal57585960. O DLPFC inicia a resposta analgésica placebo, conforme demonstrado por diferentes grupos e abordagens6162. O rACC é conectado ao cinza periaquedutal e se correlaciona com a modulação da analgesia com placebo6364. Estudos recentes mostram que a atividade no nível da medula espinhal é modulada pela analgesia com placebo. Usando ressonância magnética funcional da medula espinhal humana, Eippert et al. mostraram que a analgesia com placebo reduz o processamento nociceptivo na medula espinhal, com alterações no corno dorsal ipsilateral, correspondendo à área de estimulação, sugerindo que os mecanismos top-down suprimem o processamento da dor no sistema nervoso central nas fases iniciais65.
Os achados descritos acima corroboram a noção de que as regiões corticais cerebrais e suas conexões com o sistema inibitório da dor descendente, incluindo o tronco cerebral, estão envolvidas na modulação da dor. Foi demonstrado que a analgesia com placebo é devida à liberação endógena de neuropeptídeos, como opioides66, colecistocininas67 e canabinoides68.
Abordagens farmacológicas indiretas forneceram evidências de que a analgesia com placebo pode ser antagonizada pela naloxona, indicando que os opioides estão crucialmente envolvidos nesses tipos de efeitos analgésicos com placebo, enquanto o papel do sistema opioidérgico foi confirmado por fMRI farmacológica e tomografia por emissão de pósitrons697071. Se a analgesia com placebo for induzida por um condicionamento farmacológico não-opióide com o cetorolaco, o antagonista do receptor canabinoide 1 (CB1), SR 141716A (rimonabanto), bloqueia a analgesia com placebo, indicando que os efeitos provocados pelo placebo administrados após o uso de AINE cetorolaco são devido à liberação de canabinoides endógenos72.
Variantes genéticas e efeitos analgésicos com placebo
A base de nossa suscetibilidade aos efeitos do placebo pode estar dentro dos nossos genes. A variação nas variantes genéticas pode aparentemente determinar a tendência de desenvolver uma resposta analgésica placebo e os eventos relacionados à redução da dor induzida por placebo73. Pacientes com síndrome do intestino irritável foram aleatoriamente colocados em tratamento sem tratamento com placebo, com uma relação médico-paciente severa, e tratamento com placebo com uma relação médico-paciente reforçada e de apoio. A dor foi medida como indicado pelas alterações da linha de base na síndrome do intestino irritável. Escala de gravidade do sintoma após 3 semanas de tratamento. O número de alelos de metionina no polimorfismo COMT Val158Met (rs4633) foi considerado, e os pacientes com alelos Met / Met tiveram maiores efeitos analgésicos com placebo e experimentaram a relação médico-paciente como benéfica. Por outro lado, os pacientes com alelos Val / Val se beneficiaram minimamente dos efeitos placebo e da relação médico-paciente. Essas descobertas têm o potencial de abrir caminho para abordagens terapêuticas personalizadas, que poderiam levar a um melhor manejo da dor74.
Peci et al. estudaram a conexão entre polimorfismos canabinoides e analgesia com placebo mediada por μ-opioides em um estudo de tomografia por emissão de pósitrons usando radiomarcadores seletivos marcando receptores MOR e D. Os autores descobriram que uma analgesia com placebo mediada por μ-opioide em regiões como preFC, ACC rostral, dorsal e subgenual, INS, tálamo e NAc. A ativação da neurotransmissão μ-opioide também foi observada em áreas associadas ao aprendizado motivado por recompensa e processamento de memória, como a região mamilar, os núcleos talâmicos anteriores, CC e giro hipocampal e para-hipocampal. Curiosamente, um polimorfismo de nucleotídeo único no gene C385A (rs324420) do gene da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) que regula a liberação de canabinóides endógenos serviu como preditor da analgesia com placebo mediada por opioides75.
Recentemente, o polimorfismo de nucleotídeo único funcional no gene do receptor μ-opióide (OPRM1), A118G, foi associado à analgesia induzida por placebo, características de personalidade específicas, sistemas dopaminérgico e opioidérgico76. Portadores OPRM1 G, comparados com homozigotos AA, apresentaram menores efeitos analgésicos com placebo, menor ativação do sistema μ-opióide na ínsula anterior, amígdala, NAc, tálamo, tronco encefálico, bem como níveis mais baixos de ativação DA D2 / 3 no NAc. Do ponto de vista psicológico, os portadores de G apresentaram maiores escores de NEO-Neuroticismo, um traço de personalidade previamente associado com aumento da dor e menores efeitos placebo.
Além disso, os polimorfismos dos genes relacionados à serotonina e aos monoaminérgicos têm sido associados a efeitos placebo em outras condições além da dor, incluindo ansiedade social e depressão7778. Polimorfismos modulando o tono monoaminérgico foram associados ao grau de responsividade placebo em pacientes com transtorno depressivo maior79. A comunidade médica necessita obter uma compreensão mais profunda do papel das influências genéticas na previsão do efeito placebo, associada à dor e desordens associadas (por exemplo, ansiedade e depressão). Esclarecer a confiabilidade e a reprodutibilidade dos preditores genéticos é uma conquista importante que se revela digna de mais investigação.
Conclusão
Todo tratamento e intervenção farmacológica é significativamente afetado por efeitos placebo que atuam como reforçadores dos resultados terapêuticos. É importante ressaltar que os efeitos placebo podem ser criados por meio de sugestões verbais, condicionamento farmacológico e não farmacológico e influências sociais. O conhecimento atual dos efeitos do placebo fornece evidências diretas de mecanismos no cérebro humano que podem ser ativados por manipulações conscientes e inconscientes das expectativas. Vale a pena investigar se os efeitos analgésicos do placebo podem ser efetivamente eliciados em pacientes que sofrem de dor crônica, a fim de melhorar o desenho de ensaios clínicos e otimizar estratégias terapêuticas.
Pontos de prática
- Diferentes formas de aprendizado, sugestões verbais e modelagem podem ser vistas como “gatilhos” através dos quais as expectativas são formadas dinamicamente, reforçadas e moldadas.
- Os efeitos analgésicos de placebo são frequentemente considerados como um fenômeno exclusivamente psicológico, mas os efeitos placebo modulam certas áreas do cérebro e correlacionam com respostas neurofisiológicas distintas.
- Os efeitos do placebo podem operar sem a consciência desafiando as teorias dominantes, baseando-se na noção de que pistas conscientemente perceptíveis, como informações verbais ou estímulos distintos no condicionamento clássico, são necessárias para elicitar esses efeitos.
- Os efeitos analgésicos do placebo dependem firmemente da duração da exposição a intervenções eficazes e ineficazes anteriores, pelo que o tamanho e a resistência à extinção estão relacionados com a duração ao longo do tempo dos ensaios de condicionamento.
- A base de nossa suscetibilidade aos efeitos analgésicos do placebo pode estar dentro dos nossos genes.
- Variantes genéticas distintas podem determinar parcialmente a tendência de desenvolver uma resposta analgésica placebo.
- Vale a pena investigar os mecanismos analgésicos do placebo, de modo a melhorar o desenho dos ensaios clínicos e otimizar as estratégias terapêuticas.
Perspectiva futura
O conhecimento futuro dos efeitos do placebo fornecerá evidência direta adicional para os mecanismos de embotamento da dor no cérebro humano, que podem ser ativados por manipulações cognitivas das expectativas. Certos efeitos placebo podem ser especialmente eficazes e as interações entre médicos e pacientes podem contribuir significativamente para o impacto geral. Estudos que combinem respostas comportamentais e cerebrais com traços psicológicos e variantes genéticas provavelmente abrirão novos caminhos de pesquisa para o entendimento de quando, como e por que esses processos ocorrem. O campo pode evoluir nos próximos 5 a 10 anos para predizer potencialmente aqueles indivíduos que podem ou não ativar os processos modulatórios da dor. Obviamente, mais pesquisas são necessárias para expandir essa evidência a diferentes tipos de processos nociceptivos e condições associadas a distúrbios clínicos da dor.
