Artigos - by dorcronica.blog.br

O cérebro emocional como preditor e amplificador da dor crônica

O cérebro emocional e a dor crônica

A literatura médica sobre dor considera essa sensação como um recurso benéfico, protetivo, etcetera. A tese dos autores do artigo sobre o cérebro emocional a seguir, a maioria deles neurocientistas do tipo “mão-na-massa”, é diferente. Como a vida humana em geral é livre de lesões, os mecanismos nociceptivos constituem a maquinaria apropriada para proteger o corpo de lesões, enquanto a dor sinaliza o fracasso ou o potencial de falha em proteger o corpo de lesões. Dentro desse conjunto de definições, a dor crônica – dor que persiste na ausência de estímulos rígidos ou após o processo de cura – pode ser considerada apenas patológica, pois não está mais associada a um repertório comportamental apropriado. Ela não estaria associada apenas a nocicepção, mas traços psicológicos e de personalidade também podem contribuir. Note-se que esta não é uma especulação psicológica intuitiva mas uma evidência comprovada pela neurociência.

Autores: E. Vachon-Presseau1 M.V. Centeno2W. Ren3S.E. Berger4P. Tétreault5M. Ghantous6A. Baria7M. Farmer8M.N. Baliki9T.J. Schnitzer10 e AV Apkarian11

INTRODUÇÃO

A dor crônica causa um grande dano à sociedade. Seu fardo continua a aumentar dentro e fora dos Estados Unidos, e é uma das principais fontes de deficiência em todo o mundo12. Até recentemente, os mecanismos subjacentes à dor crônica permaneceram minimamente compreendidos e as opções terapêuticas eram limitadas. No entanto, nos últimos anos, houve novos avanços importantes no tópico, que, afirmamos, foram impulsionados principalmente pelo estudo da condição clínica por meio de espionagem dentro do cérebro de pacientes com dor crônica, complementado por experimentos em modelos animais onde equivalentes para a condição humana é investigada para revelar mecanismos celulares e moleculares detalhados. A combinação de abordagens começou a fornecer uma rica tapeçaria de circuitos e mecanismos cerebrais que parecem controlar a dor crônica. Esses estudos estão no limiar de reverter visões de longa data sobre o assunto e fornecer insights para o desenvolvimento de novas e, idealmente, opções terapêuticas mais eficientes para essas condições. 

DEFINIÇÕES SENSORIAIS E COMPORTAMENTAIS DE NOCICEPÇÃO E DOR

A dor como uma percepção consciente pode ser vista a partir de suas propriedades qualia – isto é, a transformação de informações sensoriais mecânicas, térmicas e químicas em uma percepção subjetiva de estar com dor. Alternativamente, e talvez complementarmente, a dor pode ser vista da perspectiva de seus efeitos no comportamento motivado, induzindo luta ou fuga ou inibição do uso de partes do corpo para promover a cura. Do ponto de vista da representação sensorial clássica ou do ponto de vista dos qualia, a nocicepção é conceituada como o maquinário que fornece o sinal para a sensação de dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a dano real ou potencial ao tecido” e dor como a percepção associada à sinalização nociceptiva intensificada. 

NECESSIDADE DE NEUROIMAGEM HUMANA PARA COMEÇAR A COMPREENDER A DOR CRÔNICA

Todos os estudos clássicos baseados em modelos animais dos mecanismos de dor crônica começam com uma lesão e documentam suas consequências periféricas, espinhais e supraespinhais. Essa abordagem é implicitamente baseada na suposição de que a lesão é o principal controlador da cronificação da dor. Por design, esses modelos se destinam a reproduzir as consequências previsíveis da dor crônica, em vez de delinear seus fatores de risco e predisposições. Em contraste, a realidade clínica é que a maioria dos pacientes que experimentam uma lesão semelhante exibe resultados clínicos variáveis. Na maioria, a dor diminui à medida que a lesão é resolvida dentro de um período normal de cicatrização. No entanto, uma minoria desenvolve dor crônica que pode persistir por anos ou décadas. Portanto, os dados clínicos reforçam que a lesão por si só não é suficiente para compreender os mecanismos da dor crônica.

Talvez a mensagem mais importante aqui seja que antes do advento dos estudos de neuroimagem, nosso conhecimento dos mecanismos da dor crônica se limitava à reorganização periférica e da medula espinhal, ao passo que se supunha que o resto do cérebro refletia passivamente esses processos. Estudos de neuroimagem humana examinando propriedades cerebrais em pacientes com dor crônica estabeleceram inequivocamente que diferentes condições de dor crônica estão associadas a propriedades cerebrais distintas. Portanto, pelo menos no futuro previsível, as hipóteses sobre a dor crônica devem se basear em observações feitas examinando o cérebro de vários tipos de condições clínicas de dor. 

DISTINGUIR ENTRE DOR AGUDA E CRÔNICA

Amplas evidências agora mostram que a anatomia e a fisiologia do cérebro na dor crônica são distintas das de indivíduos saudáveis ​​com dor aguda13. Do ponto de vista dos qualia, a definição tautológica clássica de dor crônica como a persistência da dor após o período de cura normal (formulada pela primeira vez por Beecher na década de 1950) sugere que a dor é simplesmente um estado intensificado de atividade nociceptiva, conforme conceituado por sensibilização periférica e central14. Esta definição implica que a dor crônica corresponderá à atividade cerebral que reflete mudanças funcionais persistentes nas regiões do cérebro recrutadas para a dor aguda. Portanto, o mero fato de que a anatomia e função do cérebro são distorcidas na dor crônica já desafia essa definição clássica. Além disso, a morfologia do cérebro que caracteriza diferentes populações de dor crônica mostra padrões únicos de reorganização15. Da mesma forma, a atividade cerebral em estado de repouso, que reflete as flutuações neuronais conforme a mente divaga, estabelece que a troca de informações por todo o cérebro é distorcida com diferentes tipos de dor crônica16. Essas observações sugerem fortemente que diferentes condições de dor crônica são caracterizadas por estados anatômicos e funcionais distintos do cérebro, indicativos de reorganização plástica do cérebro. Na formulação mais parcimoniosa, essa reorganização pode ser concebida como propriedades do sistema nervoso interagindo com a lesão específica para dar origem a um novo estado cerebral de dor crônica.

Evidências recentes sugerem que alguns sistemas cerebrais que medeiam a percepção da dor aguda e crônica envolvem circuitos que não respondem à estimulação nociva. Por exemplo, a variabilidade no sistema mesolímbico durante a dor aguda parece suficiente para prever a analgesia induzida por opioides17, e a conectividade funcional entre os componentes do sistema mesolímbico medeia a autorregulação bem-sucedida da dor aguda18. Outros demonstram que a maior ativação na rede de modo padrão, o estriado ventral e o cinza periaquedutal durante episódios de divagação da mente está associada à analgesia19. Esses estudos desafiam a proposição intuitiva de que a dor crônica é o resultado de uma barreira nociceptiva aumentada e/ou sustentada incidindo sobre o córtex e identificam a modulação da dor por meio de circuitos não nociceptivos, sugerindo que a dor crônica é um estado cerebral consciente complexo envolvendo redes de grande escala, o que é consistente com a evidência clínica que indica que traços psicológicos e de personalidade também podem contribuir para a dor crônica. 

O SISTEMA CORTICOLÍMBICO COMO PREDITOR E DETERMINANTE DE CONDIÇÕES DE DOR CRÔNICA

As 2 questões críticas que o campo ainda precisa abordar em relação à dor crônica são 1) Quem é vulnerável a desenvolvê-la? e 2) O que está por trás dessa vulnerabilidade? Até agora, as diferenças interindividuais nas propriedades do cérebro são as que melhor predizem essa patologia. Um acúmulo de literatura animal e humana identificou o sistema corticolímbico, que é central para recompensar e motivar o comportamento, como um modulador para a dor aguda e como um mediador para a dor crônica20. Um estudo longitudinal estabeleceu que a conectividade funcional entre o nucleus accumbens (NAc) e o córtex pré-frontal medial (mPFC) prediz com precisão aqueles indivíduos com dor nas costas subaguda que desenvolvem dor persistente um ano depois21. Anisotropia fracionada da substância branca22 também diferenciou a dor nas costas subaguda em transição para dor crônica. Esses achados sugerem a presença de fatores de risco funcionais e morfológicos preexistentes para o desenvolvimento de lombalgia crônica, embora a preexistência desses fatores ainda não tenha sido comprovada. Deve-se notar que estudos clínicos anteriores identificaram uma longa lista de riscos para a dor crônica, como dados demográficos, estados afetivos, estilo de vida, comorbidades e outros23, ainda que coletivamente tais parâmetros sejam responsáveis ​​por uma quantidade relativamente pequena de variância para dor crônica (10% a 20% 24). Em contraste, as propriedades anatômicas e funcionais do cérebro predizem o desenvolvimento de dor crônica com uma precisão de 80% a 100%.

A hipótese competitiva alternativa derivada do ponto de vista clássico postula que a sensibilização central secundária à lesão periférica é o determinante primário da dor crônica25. Essa hipótese talvez seja mais bem testada para a dor do distúrbio temporomandibular orofacial (DTM). Em um empreendimento massivo, um esforço multicêntrico foi iniciado para acompanhar prospectivamente milhares de indivíduos saudáveis, rastreando-os ao longo de 5 anos para o desenvolvimento de DTM persistente de início (estudo OPPERA). Os resultados psicofísicos refutam a hipótese de sensibilização central, com os autores afirmando, “PPT pré-mórbido [limiares de dor à pressão] mal predizem a incidência de DTM”26. Resultados negativos semelhantes também são relatados para o desenvolvimento de cefaleia do tipo tensional crônica27, para dor lombar28 e para o desenvolvimento de dor generalizada29. Assim, há um grande contraste na previsibilidade da dor crônica pelos parâmetros do cérebro em relação à sensibilidade periférica. 

SINALIZAÇÃO CORTICOLÍMBICA E TRANSIÇÃO PARA DOR CRÔNICA

O valor e a motivação são codificados nos circuitos emocionais do cérebro (sistema mesocorticolímbico): um sistema composto principalmente de mPFC, NAc, amígdala, hipocampo e tegmento ventral. O NAc é responsável por codificar erros de previsão para estímulos apetitivos30 e aversivos31 e, por sua vez, é importante para regular certos tipos de aprendizagem e para impulsionar comportamentos motivados. Sinais de predição aversivos e de recompensa são codificados diferencialmente por respostas de dopamina dentro do NAc32, e a diminuição da motivação induzida por dor crônica parece ser dependente da via indireta de dopamina do NAc33. A sinalização NAc de saliência de estímulos dolorosos iminentes permanece inalterada entre indivíduos saudáveis ​​e aqueles com dor nas costas crônica, enquanto o valor de recompensa da cessação da dor é distorcido naqueles com dor nas costas crônica34.

A conectividade funcional persistentemente aprimorada entre o mPFC e NAc pode ser interpretada como um sinal de saliência emocional aumentado, que distorce as saídas dopaminérgicas do tegmento ventral e pode se tornar um processo crítico de passagem que controla a transição para a dor crônica. A sinalização dopaminérgica anormal deveria, por sua vez, modular os circuitos talamocorticais, amplificando o valor das entradas nociceptivas e, assim, reorganizando os circuitos corticais, e este processo com o tempo seria observado como reorganização local da densidade da substância cinzenta. A extensão da sinalização dopaminérgica, sua reorganização, e a lesão periférica específica e as consequentes entradas nociceptivas para o córtex, bem como para o sistema corticolímbico da lesão periférica – juntamente com adaptações comportamentais específicas – fornecem uma interação única entre a atividade cerebral e as adaptações sinápticas dopaminérgicas que, hipotetizamos, com o tempo esculpe um neocórtex específico da condição de dor crônica. Este conceito é apresentado em grandes traços em Figura 135.

Figura 1

Figura 1: A dor crônica depende das propriedades corticolímbicas que interagem com as entradas nociceptivas. (A) Em indivíduos saudáveis, os sinais aferentes da periferia são constantemente retransmitidos para o sistema mesolímbico e o córtex, mas raramente são trazidos à consciência por causa dos processos de passagem corticolímbica. Os sinais nociceptivos fornecem inconscientemente sinais de aprendizagem e de modificação de comportamento ao córtex límbico, mas apenas ocasionalmente evocam a percepção consciente de dor no córtex. (B) Após uma lesão que dá origem a um grande e persistente aumento na barreira nociceptiva, as propriedades do circuito corticolímbico ditam o resultado a longo prazo. (C) O circuito corticolímbico reverberante pode, por meio de diferenças interindividuais em habilidades cognitivas ou propriedades anatômicas / funcionais da rede, suprimir a atividade límbica e facilitar a recuperação do sofrimento com dor e a diminuição da gravidade dos sintomas juntamente com a cura do tecido. (D) Alternativamente, uma resposta de valorização emocional elevada, impulsionada por predisposições das propriedades anatômicas / funcionais corticolímbicas, levaria à reorganização do circuito de passagem, o que fornece um sinal de aprendizagem que com o tempo esculpe um perfil de dor crônica cortical. A dinâmica dos loops reverberantes corticolímbicos depende tanto dos circuitos cerebrais límbicos preexistentes quanto da reorganização após o evento incitante, e essas interações determinarão a probabilidade de recuperação ou transição para a dor crônica.

Existem agora boas evidências de que todos os componentes do sistema corticolímbico são afetados ou controlam ou amplificam os estados de dor persistentes. Em modelos de roedores de dor persistente, a excitabilidade da amígdala aumenta rapidamente, o que aumenta a excitabilidade da medula espinhal. Além disso, as entradas da amígdala para o mPFC alteram o impulso inibitório para a região36. Em humanos, a dor crônica ou transição para dor crônica ativa a amígdala em relação à percepção subjetiva da dor crônica37. A atividade neuronal e a morfologia do mPFC mudam em vários modelos animais de dor persistente38. Em humanos, a região reflete a intensidade subjetiva da dor crônica, e sua conectividade funcional com o NAc é preditiva de transição para a dor crônica39. Além disso, a evidência humana agora mostra que a conectividade intrínseca do hipocampo e a conectividade cortical do hipocampo são modificadas com a transição para a dor crônica40. Em roedores, as propriedades fisiológicas do hipocampo são alteradas de forma consistente com a dor persistente, e a neurogênese adulta do hipocampo parece estar causalmente envolvida na transição para a dor persistente e é subsequentemente deprimida após o estabelecimento de um estado de dor neuropática41.

Anormalidades corticolímbicas também foram observadas em múltiplas condições de dor crônica orofacial. A DTM está associada a uma diminuição na captação dopaminérgica estriatal42 e com mudanças nas propriedades da substância cinzenta e branca das regiões corticolímbicas43. Além disso, os pacientes que sofrem de síndrome de queimação na boca mostram diferenças estruturais no hipocampo e mPFC, bem como aumento da conectividade funcional entre as regiões frontal e límbica à medida que a dor aumenta44. Além disso, a dor sustentada de cirurgia dentária pós-operatória está associada a maior fluxo sanguíneo cerebral no tálamo, nas regiões frontais e no córtex sensório-motor45. No geral, o circuito corticolímbico parece crítico para a cronificação da dor orofacial. Estudos longitudinais, no entanto, são necessários para estabelecer de forma inequívoca o conceito.

MULTIPLICIDADE DE MECANISMOS SUBJACENTES À TRANSIÇÃO DO CÉREBRO PARA A DOR CRÔNICA – EXISTEM JANELAS DE TEMPO CRÍTICAS?

Os primeiros estudos de neuroimagem de pacientes com dor crônica forneceram indícios de que seus cérebros se desviaram da norma46. As proposições iniciais avançadas pelo estudo foram validadas acompanhando longitudinalmente como a dor recorrente reorganiza os circuitos cerebrais em pacientes com dor nas costas subaguda durante a transição para a dor crônica. Nesses pacientes, a representação neural precoce da dor espontânea foi dominada pela atividade somatossensorial que gradualmente mudou em direção a uma representação límbica conforme a dor se tornava crônica47. Uma melhor compreensão dos estágios distintos da neuroplasticidade da dor crônica é, portanto, fundamental para identificar o momento ideal para intervenções terapêuticas, incluindo prevenção e gerenciamento/tratamento da dor crônica existente.

Recentemente, propusemos um modelo de 4 estágios para a transição da dor subaguda para a crônica48. O modelo postula fatores genéticos e cerebrais predisponentes. Após a ocorrência de uma lesão, os estímulos nociceptivos constantes que bombardeiam o cérebro são controlados, ou amplificados, pelo sistema corticolímbico. A interação entre o sistema mesolímbico, outras predisposições (incluindo fatores epigenéticos49) e entradas nociceptivas determinam a gravidade dos sintomas de longo prazo, enquanto a transição para a dor crônica envolve reorganização no circuito límbico-cortical responsável pela codificação de novas memórias, diminuir a motivação e distorcer a percepção e a tomada de decisões.

O momento exato dessas mudanças cerebrais funcionais e anatômicas permanece obscuro. Em nosso estudo longitudinal, os indivíduos se recuperando de sua dor inicial mostraram melhorias na intensidade da dor e na incapacidade da dor dentro de 20 semanas do início. Após essa recuperação inicial, a gravidade dos sintomas permaneceu estável por anos. Da mesma forma, estudos longitudinais de roedores indicam que a reorganização funcional do córtex ocorre dentro de algumas semanas50, durante a qual os níveis de expressão do receptor opioide de dopamina e kappa caem dentro do NAc51. Portanto, correspondências temporais também podem ser estabelecidas entre modelos de roedores e condições de dor crônica em humanos.

APRENDIZAGEM E DOR CRÔNICA

A amígdala e o hipocampo são centrais para a consolidação de memórias emocionais, como aquelas pertencentes a um evento doloroso ou estressante52. Este circuito subcortical está especialmente envolvido na regulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal53, transtorno de ansiedade generalizada54 e depressão e é sugerido para mediar a transição para a cronicidade por meio da consolidação da memória, com dor física persistente atuando como um reforçador secundário55. Modelos animais de dor neuropática revelam plasticidade sináptica na amígdala56 e no hipocampo57. Além disso, a neurogênese hipocampal adulta desempenha um papel tanto no surgimento quanto na manutenção da dor persistente pós-lesão58. Em humanos, os volumes da amígdala e do hipocampo foram associados a vários transtornos psiquiátricos59 e condições de dor crônica60. Essas diferenças volumétricas provavelmente refletem predisposições que existem antes do surgimento de condições psiquiátricas e antes da transição da dor subaguda para a persistente. Enfatizamos que, enquanto os circuitos límbicos medeiam a formação da memória emocional da dor no nível dos sistemas, os processos específicos que conduzem a cronificação da dor ainda precisam ser estudados no nível molecular.

Em humanos, a conectividade funcional entre o hipocampo e o resto do cérebro é significativamente alterada em pacientes com dor subaguda e crônica em comparação com controles saudáveis61. A diminuição da conectividade funcional entre o hipocampo e a rede de modo padrão foi associada a uma maior transferência de experiências aprendidas anteriormente que orientam novas decisões e comportamentos62. Nesses indivíduos, a gravidade dos sintomas pode ser causada por condições de auto-reforço, levando à consolidação de memórias associativas não adaptativas e até mesmo à generalização da experiência dolorosa anterior para estímulos inócuos63. Esses circuitos límbicos subcorticais estão interagindo maciçamente com as regiões frontais responsáveis ​​por atribuir significado afetivo a eventos aversivos64. O mPFC de roedor tem pelo menos 3 componentes: regiões cinguladas anteriores, pré-límbicas (PL) e infralímbicas. Todos agora estão implicados em graus diferentes nos componentes da dor crônica. Mais importante, lesões da região PL ou ativação optogenética da região PL induzem efeitos analgésicos e ansiolíticos65. Além disso, a ativação de neurônios inibitórios GABAérgicos na região PL diminui as respostas de dor e comportamentos de ansiedade em camundongos que se movem livremente66, e a ativação optogenética da região PL produz alívio da dor persistente, mediada por projeções para o NAc67. A Figura 1 ilustra a possibilidade de que o circuito corticolímbico reverberante poderia inibir um sinal nociceptivo intensificado transmitido da medula espinhal em direção ao córtex e, assim, bloquear funcionalmente o fluxo de informação nociceptiva para regiões corticais de codificação nociceptiva; alternativamente, esse circuito poderia interferir na transformação dessa codificação durante sua tradução em percepção.

O papel funcional geral do circuito corticolímbico é atribuir valor, de forma pré-consciente, ao ambiente em que o organismo existe. Este processo envolve circuitos de aprendizagem baseados em interações entre todos os componentes deste sistema. Os mecanismos de aprendizagem específicos associados à transição da dor para uma condição crônica ainda precisam ser estabelecidos, mas a ideia geral segue da extensa pesquisa que desvendou o papel deste circuito no estresse, motivação, avaliação, comportamento e, especialmente, comportamento aditivo68. Pegando emprestado dessa vasta literatura, especulamos que 1) o papel do sistema corticolímbico é bloquear a transição para a dor crônica, inibindo, por meio do controle cognitivo cortical, a resposta emocional potencial a uma lesão (Figura 1 C e D).

UMA NOVA HIPÓTESE DE DOR CRÔNICA

De acordo com esses avanços recentes, propomos uma nova definição de dor crônica. Em vez de definir a dor por suas sensações, propomos uma definição que enfatiza os mecanismos neurobiológicos que controlam as adaptações comportamentais, e hipotetizamos que a persistência da dor é provavelmente mediada pela reorganização do córtex por mecanismos de aprendizagem corticolímbica. Portanto, postulamos que a dor crônica é uma rede complexa de experiências sensoriais e emocionais, juntamente com adaptações comportamentais. Especificamente, postulamos que o estado de dor crônica é uma consequência de uma mudança no valor relacionado à informação aferente nociceptiva que atinge o córtex, com mecanismos límbicos de aprendizagem emocional subjacentes a essa mudança de valor e com pouca oportunidade de extinguir essas memórias emocionais. Mudanças subconscientes na saliência contextual e no valor das entradas nociceptivas são sinais que impulsionam a reorganização cortical, visto que tornam a dor mais emocional e modificam a tomada de decisão e a seleção de comportamentos. O resultado final é um cérebro que aprendeu a filtrar emoções, ações e recompensas através das lentes da dor, tornando o cérebro viciado em dor.

INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS PARA PREVENIR A DOR CRÔNICA

D-cicloserina (um agonista parcial para a cita glicina do receptor NMDA) e sarcosina (um bloqueador do transportador de glicina) mostram propriedades sugestivas de sua utilidade no controle da dor crônica69. Devemos enfatizar o fato de que a candidatura de ambos para o alívio da dor crônica vem diretamente da retrotradução dos estudos de imagens do cérebro humano e da observação de paralelos dos circuitos entre os domínios da pesquisa em neurociência.

O envolvimento dos circuitos corticolímbicos na própria cronificação da dor implica que a dopamina também pode ser importante no controle da transição ou do manejo da dor crônica. Um estudo celular/molecular dos neurônios do escudo NAc revelou o papel mecanicista da dopamina na transição para a dor crônica70, sugerindo potencial terapêutico.

A abordagem comum para controlar a dor crônica é o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Este é o padrão pelo menos para dor nas costas crônica e osteoartrite, as 2 categorias dominantes de dor crônica em todo o mundo. Portanto, examinamos a eficácia do naproxeno (um AINE) sozinho e em combinação com várias terapias medicamentosas adicionais potenciais. A abordagem foi um esforço para identificar a eficácia a longo prazo dos tratamentos, comparando e contrastando dopamina, D-cicloserina e Marinol (um tetra-hidro-canabinóide; Figura 271)

Figura 2: Combinações de drogas examinadas em modelos de roedores para dor neuropática e inflamatória, testando o conceito de combinação precoce, tratamento periférico e central, como estratégia para prevenir a transição para dor crônica. (A) O tratamento combinado com dopamina e medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAID; L-DOPA, 1,5 mg / kg; naproxeno, 30 mg / kg) quando iniciado ao mesmo tempo que a lesão do nervo poupado periférico (SNI) bloqueia a alodinia tátil por 14 dias, essencialmente combinando em ratos de comportamento que recebem lesão simulada. No entanto, o tratamento semelhante com dopamina ou AINE sozinho mostra benefício mínimo. (B) Tratamento agudo (TT): Um tratamento de combinação aguda de dose única em animais SNI 5 dias após a lesão neuropática não é tão eficaz como o AINE sozinho. TT crônico: O tratamento diário repetido em animais SNI 7 dias após a lesão neuropática mostra novamente que o tratamento combinado é superior a qualquer uma das drogas sozinha, embora o tamanho do efeito seja menor do que o observado no painel A. (C) Animais com lesão simulada mostram aumento do tempo gasto explorando um rato novo em vez de um familiar, expressando uma curiosidade exacerbada. Este comportamento é bloqueado em animais SNI, mas parcialmente recuperado quando tratado com terapia combinada por 13 dias que começou no momento da lesão neuropática. (D) A injeção de carragenina na pata, um modelo de dor inflamatória persistente, e o tratamento dos animais com a combinação de dopamina e AINEs resultam na recuperação mais rápida da alodinia tátil do que qualquer um dos tratamentos isoladamente, quando o tratamento é iniciado no momento da lesão. (EF) Animais SNI tratados com combinação de D-cicloserina (30 mg / kg) e NSAID (E) ou Marinol (2,5 mg / kg) e NSAID (F) mostram recuperação sustentada mínima da alodinia tátil. Todos os resultados apresentados foram realizados em ratos, e todas as medidas foram coletadas de forma cega. Para cada resultado médio, grupos de 7 a 9 animais foram usados. Além disso, todos os tratamentos medicamentosos foram administrados por gavagem oral, duas vezes ao dia em dias designados, e o comportamento da dor (a menos que indicado) foi medido pelo menos 12 horas após a gavagem – isto é, na manhã seguinte e imediatamente antes da administração matinal do medicamento. Alguns desses dados são relatados em72, onde mais detalhes experimentais são expostos.

Combinando a administração sistêmica de L-3,4-dihidroxi-fenilalanina (L-DOPA) – um precursor da dopamina que é bem tolerado por humanos e atravessa a barreira hematoencefálica – e o medicamento AINE naproxeno na lesão de nervo poupado (SNI) alodinia tátil persistente induzida. Esses ratos sofreram lesão nervosa e foram tratados por 14 dias. Apenas o tratamento de combinação mostrou um alívio a longo prazo do comportamento de dor (Figura 2A): um resultado consistente com a evidência que mostra que a expressão do receptor de dopamina diminui no NAc após uma lesão SNI73 e com uma queda da concentração de dopamina no NAc após a lesão SNI74. Mais importante, observamos que os neurônios espinhosos indiretos da concha NAc mostram aumento da excitabilidade e diminuição dos campos dendríticos dentro de dias após a lesão SNI e que o tratamento oral com L-DOPA e naproxeno bloqueia os efeitos do SNI na excitabilidade, arquitetura dendrítica e conectividade sináptica e embota a neuropática dor75.

A eficácia desse tratamento de combinação foi examinada agudamente e depois que o comportamento de dor SNI foi estabelecido, ou seja, testando a eficácia em um modelo que imita um estado de dor crônica estabelecido. Esses resultados mostram que o tratamento combinado não potencializa a analgesia aguda. No entanto, quando o tratamento foi iniciado após 7 dias da lesão SNI e quando o comportamento da dor foi medido 12 h após a administração do medicamento, observamos novamente que a combinação de L-DOPA e naproxeno foi melhor do que qualquer tratamento sozinho (Figura 2BFigura 2C ilustra o efeito do tratamento nos déficits induzidos por SNI na discriminação social que acompanham a dor persistente, mostrando que a terapia combinada também alivia os déficits cognitivos.

Figura 2D examina a eficácia do tratamento de combinação de L-DOPA e naproxeno em um modelo de rato para modelo de lesão inflamatória persistente. Observamos que o tratamento combinado reverte o comportamento da dor dentro de alguns dias após a injeção de carragenina. Figura 2E e Figura 2F mostra resultados para combinar naproxeno com D-cicloserina ou Marinol. Nenhum desses tratamentos combinados mostrou melhor eficácia. Todos juntos, esses resultados, no mínimo, sugerem ainda que os circuitos dopaminérgicos centrais estão envolvidos na transição e manutenção da dor persistente e que a combinação do tratamento com L-DOPA e AINE precisa ser estudada no ambiente clínico.

OBSERVAÇÕES FINAIS E ORIENTAÇÕES FUTURAS

Evidências de imagens do cérebro humano e sua retrotradução para estudos com roedores estabeleceram uma visão muito diferente dos mecanismos que impulsionam e determinam a dor crônica. O fato de que a dor crônica parece ser criticamente dependente das propriedades límbicas do cérebro expande a noção geral de dor, colocando-a na proximidade de emoções negativas e estados afetivos negativos. Mesmo que a dor crônica seja comumente considerada como causadora de estresse no sistema nervoso76, o oposto também deve ser considerado seriamente, ou seja, que a dor crônica é parte do continuum dos circuitos cerebrais que controlam os estados afetivos do organismo, o que levanta novas questões sobre a interface entre o início da vida e os fatores ambientais e epigenéticos que foram mostrados para modificar as respostas ao estresse na idade adulta, em termos da extensão em que modificam o risco de dor crônica reorganizando os circuitos mesolímbicos. Parece que estamos à beira de uma mudança de paradigma nos conceitos e mecanismos da dor crônica. Vastos circuitos cerebrais, até então considerados irrelevantes para a dor, estão ocupando o centro das pesquisas nesse campo. Também não há dúvida de que os mecanismos celulares e moleculares detalhados da dor crônica permanecem desconhecidos e aguardam para serem descobertos nos próximos anos.

Tradução livre de “The Emotional Brain as a Predictor and Amplifier of Chronic Pain”. Publicado online em 10 de março de 2016. doi:  10.1177 / 0022034516638027, J Dent Res. Junho de 2016; 95 (6): 605–612.


Referências:

  • Apkarian AV, Baliki MN, Geha PY. 2009. Towards a theory of chronic pain. Prog Neurobiol. 87(2):81–97. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Apkarian AV, Hashmi JA, Baliki MN. 2011. Pain and the brain: specificity and plasticity of the brain in clinical chronic pain. Pain. 152(3):S49–S64. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Apkarian AV, Mutso AA, Centeno MV, Kan L, Wu M, Levinstein M, Banisadr G, Gobeske KT, Miller RJ, Radulovic J, et al. 2015. Role of adult hippocampal neurogenesis in persistent pain. Pain. 157(2):418–428. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Baliki MN, Apkarian AV. 2015. Nociception, pain, negative moods, and behavior selection. Neuron. 87(3):474–491. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Baliki MN, Chang PC, Baria AT, Centeno MV, Apkarian AV. 2014. Resting-sate functional reorganization of the rat limbic system following neuropathic injury. Sci Rep. 4:6186. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Baliki MN, Chialvo DR, Geha PY, Levy RM, Harden RN, Parrish TB, Apkarian AV. 2006. Chronic pain and the emotional brain: specific brain activity associated with spontaneous fluctuations of intensity of chronic back pain. J Neurosci. 26(47):12165–12173. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Baliki MN, Geha PY, Fields HL, Apkarian AV. 2010. Predicting value of pain and analgesia: nucleus accumbens response to noxious stimuli changes in the presence of chronic pain. Neuron. 66(1):149–160. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Baliki MN, Petre B, Torbey S, Herrmann KM, Huang L, Schnitzer TJ, Fields HL, Apkarian AV. 2012. Corticostriatal functional connectivity predicts transition to chronic back pain. Nat Neurosci. 15(8):1117–1119. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Baliki MN, Schnitzer TJ, Bauer WR, Apkarian AV. 2011. Brain morphological signatures for chronic pain. PLoS One. 6(10):e26010. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Becerra L, Breiter HC, Wise R, Gonzalez RG, Borsook D. 2001. Reward circuitry activation by noxious thermal stimuli. Neuron. 32(5):927–946. [PubMed] [Google Scholar]
  • Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. 2010. Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting. Neuron. 68(5):815–834. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Buchgreitz L, Lyngberg AC, Bendtsen L, Jensen R. 2008. Increased pain sensitivity is not a risk factor but a consequence of frequent headache: a population-based follow-up study.Pain. 137(3):623–630. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cahill L, Prins B, Weber M, McGaugh JL. 1994. Beta-adrenergic activation and memory for emotional events. Nature. 371(6499):702–704. [PubMed] [Google Scholar]
  • Centeno MV, Mutso A, Millecamps M, Apkarian AV. 2009. Prefrontal cortex and spinal cord mediated anti-neuropathy and analgesia induced by sarcosine, a glycine-t1 transporter inhibitor. Pain. 145(1–2):176–183. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Chang PC, Pollema-Mays SL, Centeno MV, Procissi D, Contini M, Baria AT, Martina M, Apkarian AV. 2014. Role of nucleus accumbens in neuropathic pain: linked multi-scale evidence in the rat transitioning to neuropathic pain. Pain. 155(6):1128–1139. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T, Nestler EJ, Zachariou V, Narita M. Epigenetic mechanisms of chronic pain. Trends Neurosci. 38(4):237–246. Erratum in Trends Neurosci. 2015;38(9):579. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Dolcos F, LaBar KS, Cabeza R. 2004. Interaction between the amygdala and the medial temporal lobe memory system predicts better memory for emotional events. Neuron. 42(5):855–863. [PubMed] [Google Scholar]
  • Gerraty RT, Davidow JY, Wimmer GE, Kahn I, Shohamy D. 2014. Transfer of learning relates to intrinsic connectivity between hippocampus, ventromedial prefrontal cortex, and large-scale networks. J Neurosci. 34(34):11297–11303. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Gilbertson MW, Shenton ME, Ciszewski A, Kasai K, Lasko NB, Orr SP, Pitman RK. 2002. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to psychological trauma. Nat Neurosci. 5(11):1242–1247. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Grachev ID, Fredrickson BE, Apkarian AV. 2000. Abnormal brain chemistry in chronic back pain: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Pain. 89(1):7–18. [PubMed] [Google Scholar]
  • Gupta A, McBeth J, Macfarlane GJ, Morriss R, Dickens C, Ray D, Chiu YH, Silman AJ. 2007. Pressure pain thresholds and tender point counts as predictors of new chronic widespread pain in somatising subjects. Ann Rheum Dis. 66(4):517–521. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Hasenbring MI, Rusu AC, Turk DC. 2012. From acute to chronic back pain: risk factors, mechanisms, and clinical implications. Oxford (UK): Oxford University Press. [Google Scholar]
  • Hashmi JA, Baliki MN, Huang L, Baria AT, Torbey S, Hermann KM, Schnitzer TJ, Apkarian AV. 2013. Shape shifting pain: chronification of back pain shifts brain representation from nociceptive to emotional circuits. Brain. 136(Pt 9):2751–2768. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Jaaskelainen SK, Rinne JO, Forssell H, Tenovuo O, Kaasinen V, Sonninen P, Bergman J. 2001. Role of the dopaminergic system in chronic pain—a fluorodopa-PET study. Pain. 90(3):257–260. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ji G, Neugebauer V. 2011. Pain-related deactivation of medial prefrontal cortical neurons involves mglur1 and gaba(a) receptors. J Neurophysiol. 106(5):2642–2652. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Khan SA, Keaser ML, Meiller TF, Seminowicz DA. 2014. Altered structure and function in the hippocampus and medial prefrontal cortex in patients with burning mouth syndrome. Pain. 155(8):1472–1480. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kiritoshi T, Neugebauer V. 2015. Group II mGluRs modulate baseline and arthritis pain-related synaptic transmission in the rat medial prefrontal cortex. Neuropharmacology. 95:388–394. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Koob GF, Volkow ND. 2010. Neurocircuitry of addiction. Neuropsycho-pharmacology. 35(1):217–238. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Kucyi A, Salomons TV, Davis KD. 2013. Mind wandering away from pain dynamically engages antinociceptive and default mode brain networks. Proc Natl Acad Sci U S A. 110(46):18692–18697. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Lee M, Manders TR, Eberle SE, Su C, D’Amour J, Yang R, Lin HY, Deisseroth K, Froemke RC, Wang J. 2015. Activation of corticostriatal circuitry relieves chronic neuropathic pain. J Neurosci. 35(13):5247–5259. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Mansour AR, Baliki MN, Huang L, Torbey S, Herrmann KM, Schnitzer TJ, Apkarian AV. 2013. Brain white matter structural properties predict transition to chronic pain. Pain. 154(10):2160–2168. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Mayer EA, Bushnell C. 2009. Functional pain syndromes: presentation and pathophysiology. Seattle (WA): IASP Press. [Google Scholar]
  • Metz AE, Yau HJ, Centeno MV, Apkarian AV, Martina M. 2009. Morphological and functional reorganization of rat medial prefrontal cortex in neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 106(7):2423–2428. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Millecamps M, Centeno MV, Berra HH, Rudick CN, Lavarello S, Tkatch T, Apkarian AV. 2006. D-cycloserine reduces neuropathic pain behavior through limbic nmda-mediated circuitry. Pain. 132(1–2):108–123. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Moayedi M, Weissman-Fogel I, Salomons TV, Crawley AP, Goldberg MB, Freeman BV, Tenenbaum HC, Davis KD. 2012. White matter brain and trigeminal nerve abnormalities in temporomandibular disorder. Pain. 153(7): 1467–1477. [PubMed] [Google Scholar]
  • Morey RA, Gold AL, LaBar KS, Beall SK, Brown VM, Haswell CC, Nasser JD, Wagner HR, McCarthy G; Mid-Atlantic MIRECC Workgroup. 2012. Amygdala volume changes in posttraumatic stress disorder in a large case-controlled veterans group. Arch Gen Psychiatry. 69(11):1169–1178. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Moseley GL, Vlaeyen JW. 2015. Beyond nociception: the imprecision hypothesis of chronic pain. Pain. 156(1):35–38. [PubMed] [Google Scholar]
  • Murray CJ, Lopez AD. 2013. Measuring the global burden of disease. N Engl J Med. 369(5):448–457. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mutso AA, Petre B, Huang L, Baliki MN, Torbey S, Herrmann K, Schnitzer TJ, Apkarian AV. 2013. Reorganization of hippocampal functional connectivity with transition to chronic back pain. J Neurophysiol. 111(5):1065–1076. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Mutso AA, Radzicki D, Baliki MN, Huang L, Banisadr G, Centeno MV, Radulovic J, Martina M, Miller RJ, Apkarian AV. 2012. Abnormalities in hippocampal functioning with persistent pain. J Neurosci. 32(17):5747–5756. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Navratilova E, Porreca F. 2014. Reward and motivation in pain and pain relief. Nat Neurosci. 17(10):1304–1312. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Neugebauer V. 2015. Amygdala pain mechanisms. Handb Exp Pharmacol. 227:261–284. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Neugebauer V, Li W, Bird GC, Bhave G, Gereau RW., 4th 2003. Synaptic plasticity in the amygdala in a model of arthritic pain: differential roles of metabotropic glutamate receptors 1 and 5. J Neurosci. 23(1):52–63. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. 2004. The amygdala and persistent pain. Neuroscientist. 10(3):221–234. [PubMed] [Google Scholar]
  • Newberg AB, Hersh EV, Levin LM, Giannakopoulos H, Secreto SA, Wintering NA, Farrar JT. 2011. Double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study of cerebral blood flow patterns employing spect imaging in dental postsurgical pain patients with and without pain relief. Clin Ther. 33(12):1894–1903. [PubMed] [Google Scholar]
  • O’Neill S, Kjaer P, Graven-Nielsen T, Manniche C, Arendt-Nielsen L. 2011. Low pressure pain thresholds are associated with, but does not predispose for, low back pain. Eur Spine J. 20(12):2120–2125. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Phelps EA. 2004. Human emotion and memory: interactions of the amygdala and hippocampal complex. Curr Opin Neurobiol. 14(2):198–202. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ramond-Roquin A, Bouton C, Begue C, Petit A, Roquelaure Y, Huez JF. 2015. Psychosocial risk factors, interventions, and comorbidity in patients with non-specific low back pain in primary care: need for comprehensive and patient-centered care. Front Med (Lausanne). 2:73. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Ren W, Centeno MV, Berger S, Wu Y, Na X, Liu X, Kondapalli J, Apkarian AV, Martina M, Surmeier DJ. 2016. The indirect pathway of the nucleus accumbens shell amplifies neuropathic pain. Nat Neurosci. 19(2):220–222. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Ren WJ, Liu Y, Zhou LJ, Li W, Zhong Y, Pang RP, Xin WJ, Wei XH, Wang J, Zhu HQ, et al. 2011. Peripheral nerve injury leads to working memory deficits and dysfunction of the hippocampus by upregulation of tnf-alpha in rodents. Neuropsychopharmacology. 36(5):979–992. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Richardson MP, Strange BA, Dolan RJ. 2004. Encoding of emotional memories depends on amygdala and hippocampus and their interactions. Nat Neurosci. 7(3):278–285. [PubMed] [Google Scholar]
  • Roy M, Shohamy D, Wager TD. 2012. Ventromedial prefrontal-subcortical systems and the generation of affective meaning. Trends Cogn Sci. 16(3):147–156. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Russo SJ, Nestler EJ. 2013. The brain reward circuitry in mood disorders. Nat Rev Neurosci. 14(9):609–625. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Schultz W. 1998. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol. 80(1):1–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Schwartz N, Temkin P, Jurado S, Lim BK, Heifets BD, Polepalli JS, Malenka RC. 2014. Chronic pain: decreased motivation during chronic pain requires long-term depression in the nucleus accumbens. Science. 345(6196):535–542. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Shin LM, Liberzon I. 2010. The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders. Neuropsychopharmacology. 35(1):169–191. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Slade GD, Sanders AE, Ohrbach R, Fillingim RB, Dubner R, Gracely RH, Bair E, Maixner W, Greenspan JD. 2014. Pressure pain thresholds fluctuate with, but do not usefully predict, the clinical course of painful temporomandibular disorder. Pain. 155(10):2134–2143. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Snyder JS, Soumier A, Brewer M, Pickel J, Cameron HA. 2011. Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behaviour. Nature. 476(7361):458–461. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Vachon-Presseau E, Roy M, Martel MO, Caron E, Marin MF, Chen J, Albouy G, Plante I, Sullivan MJ, Lupien SJ, et al. 2013. The stress model of chronic pain: evidence from basal cortisol and hippocampal structure and function in humans. Brain. 136(Pt 3):815–827. [PubMed] [Google Scholar]
  • Wang GQ, Cen C, Li C, Cao S, Wang N, Zhou Z, Liu XM, Xu Y, Tian NX, Zhang Y, et al. 2015. Deactivation of excitatory neurons in the prelimbic cortex via cdk5 promotes pain sensation and anxiety. Nat Commun. 6:7660. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Wanigasekera V, Lee MC, Rogers R, Kong Y, Leknes S, Andersson J, Tracey I. 2012. Baseline reward circuitry activity and trait reward responsiveness predict expression of opioid analgesia in healthy subjects. Proc Natl Acad Sci U S A. 109(43):17705–17710. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Woo CW, Roy M, Buhle JT, Wager TD. 2015. Distinct brain systems mediate the effects of nociceptive input and self-regulation on pain. PLoS Biol. 13(1):e1002036. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Woolf CJ. 2011. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 152(3):S2–S15. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Younger JW, Shen YF, Goddard G, Mackey SC. 2010. Chronic myofascial temporomandibular pain is associated with neural abnormalities in the trigeminal and limbic systems. Pain. 149(2):222–228. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]
  • Zhang Z, Gadotti VM, Chen L, Souza IA, Stemkowski PL, Zamponi GW. 2015. Role of prelimbic gabaergic circuits in sensory and emotional aspects of neuropathic pain. Cell Rep. 12(5):752–759. [PubMed] [Google Scholar]

Ver Referências →
Cadastre-se E receba nosso newsletter

Veja outros posts relacionados…

nenhum

Deixe um comentário

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *

CONHEÇA FIBRODOR, UM SITE EXCLUSIVO SOBRE FIBROMIALGIA
CLIQUE AQUI
Preencha e acesse!
Coloque seu nome e e-mail para acessar.
Preencha e acesse!
Você pode baixar as imagens no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
ATENÇÃO!
Toda semana este blog publica dois artigos de cientistas e dois posts inéditos da nossa autoria sobre a dor e seu gerenciamento.
Quer se manter atualizado nesse tema? Não duvide.

Deixe aqui seu e-mail:
Preencha e acesse!
Você pode ver os vídeos no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o mini-ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas