O uso de cannabis de planta inteira ou de canabinoides pode melhorar vários sintomas em pacientes com fibromialgia (FM), de acordo com os achados de uma revisão da literatura publicado na revista Cureus. Investigadores afiliados ao Instituto de Neurociências Comportamentais e Psicologia da Califórnia revisaram 22 artigos científicos específicos para o uso de cannabis ou canabinoides sintéticos em pacientes com FM.
Dados de estudos observacionais publicados em fevereiro relataram que o uso a longo prazo de vários tipos de preparações de cannabis estava associado a melhorias significativas na dor e outros sintomas em pacientes com fibromialgia refratária.
Discussão
A fibromialgia (FM) é uma síndrome caracterizada por dor crônica com múltiplos pontos dolorosos, aumento da sensibilidade à dor e outros sintomas sistêmicos como disfunção cognitiva, distúrbios do sono, ansiedade, fadiga crônica e depressão, na ausência de qualquer doença orgânica subjacente bem definida.1 Na maioria dos casos, a dor não é explicada por inflamação ou lesão. Em outras palavras, há hiperresponsividade sensorial e hipersensibilização à dor.2
Com a recente situação de pandemia da doença de coronavírus 2019 (Covid-19), os pacientes com síndrome de FM relataram resultados mentais e físicos adversos, e essa exacerbação dos sintomas pode estar relacionada ao aumento do nível de ansiedade, dificuldades econômicas e isolamento social3, o que levou à importância de explorar as opções definitivas de tratamento eficaz para a fibromialgia.
Fisiopatologia e Diagnóstico
A etiologia desta doença ainda é desconhecida, e as pesquisas neste campo têm se expandido consideravelmente, explorando a genética, sistema imunológico, sistema autônomo, resposta inflamatória, neurotransmissores e fatores psicológicos.4 Inicialmente, foi reconhecida como síndrome dolorosa em indivíduos com alto nível de estresse, mas agora sabe-se que não há um único gatilho que defina essa doença. O mecanismo patológico mais importante é a alteração das vias centrais ou sensibilização central com amplificação da percepção da dor. Considera-se que o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) desempenha um papel importante no estabelecimento da sensibilização central.56 Além disso, o estresse causa a liberação do hormônio liberador de corticotropina (CRH) do hipotálamo, que atua na hipófise anterior resultando na liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) da hipófise anterior, que modula a resposta imune através da secreção de glicocorticoides estimulando as glândulas suprarrenais. Isso inclui a degranulação de mastócitos, que pode levar à sensibilização de nociceptores periféricos e centrais e ao aumento de citocinas pró-inflamatórias.7
A Figura a seguir mostra os mecanismos propostos de patogênese da síndrome da fibromialgia.
Figura 2
Além da regulação do estresse e da resposta inflamatória, o eixo HPA e o eixo medular adrenal simpático também estão envolvidos. Alguns estudos em animais também sugerem o envolvimento da resposta autoimune das células T na hiperalgesia; no entanto, os resultados dos estudos que indicam as alterações específicas das células T são inconclusivos.8
Uma hipótese interessante favorece o papel dos mastócitos talâmicos que podem contribuir para a liberação de histamina, interleucina-1 beta, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF) e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, que estimula os neurônios nociceptivos direta ou indiretamente por estimulação da micróglia.9 A evidência que apoia o papel dos mastócitos na fibromialgia afirma que CCL1 (eotaxina-1) e CCL2 (eotaxina-2), que funcionam como potentes quimioatraentes para células inflamatórias, foram encontrados elevados em pacientes com FM.10
Também é hipotetizado que a falta de atividade dos endocanabinoides é a possível fisiopatologia da fibromialgia111213, e os canabinoides podem reduzir a sensibilização das vias sensoriais nociceptivas em estados de dor crônica, mas ainda não há evidências suficientes para apoiar essa hipótese.14
Pesquisas recentes disseram que a dor da fibromialgia é não nociceptiva e não neuropática, e o novo termo introduzido é “Dor Nociplástica”, referindo-se à dor sem nenhum dano tecidual óbvio. Por exemplo, dor decorrente de nocicepção alterada apesar de qualquer evidência clara de inflamação.15 O termo dor nociplásica também tem suas limitações; pode ser aplicado a algumas das patologias relacionadas à síndrome da fibromialgia, mas não se aplica se considerarmos o modelo biopsicossocial para entender a história natural da fibromialgia.16 O diagnóstico exato requer certas diretrizes que refletem não apenas os critérios de classificação, mas também explicam a patogênese. Devido à fisiopatologia ainda desconhecida, o diagnóstico é ainda mais desafiador e cerca de 75% dos pacientes permanecem sem diagnóstico.1718
Como não é possível confiar em um único sintoma, vários índices compostos foram descritos, abrangendo as principais características dessa doença polissintomática, como dor, fadiga, alteração do sono, distúrbios neurocognitivos, ansiedade e depressão. As ferramentas de diagnóstico mais amplamente utilizadas incluem o Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ) e sua versão revisada (FIQR), o Status de Avaliação da Fibromialgia (FAS), os Critérios de Pesquisa da Fibromialgia (FSC) e o Questionário de Saúde do Paciente 15 (PHQ15).19
Estratégias de tratamento
Diversas terapias farmacológicas e não farmacológicas podem ser utilizadas para o tratamento da FM. A terapia farmacológica visa principalmente a redução do nível de neurotransmissores pró-nociceptivos. Existem apenas alguns medicamentos aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) para FM: pregabalina, duloxetina e milnaciprano.20 Como não há evidências conclusivas que forneçam o benefício de qualquer terapia específica para o tratamento da fibromialgia, nenhuma das drogas foi aprovada pela Agência Europeia de Medicina21, e as diretrizes da Liga Europeia contra o Reumatismo [EULAR] sugerem intervenções não farmacológicas como a primeira linha de tratamento.22 Devido à natureza complexa da doença, uma abordagem multidimensional é proposta, incluindo métodos não farmacológicos além do tratamento farmacológico, que incluem acupuntura, terapia cognitivo-comportamental, oxigenoterapia hiperbárica, mindfulness, massagem e estimulação magnética transcraniana. Embora os resultados sejam encorajadores, mais estudos são necessários para avaliar a eficácia desses métodos sozinhos ou em combinação.23
Novas opções de tratamento estão sob investigação: mirtazapina, um antagonista alfa-2 com efeitos serotoninérgicos e noradrenérgicos, milnaciprano, um inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina e opioides. Os tratamentos mencionados foram avaliados quanto à eficácia, mas os resultados são até agora controversos.
A planta de cannabis parece ser uma ferramenta promissora para combater a dor crônica da fibromialgia.24 Portanto, há uma necessidade intensa de explorar outros efeitos farmacológicos, eficácia e segurança da cannabis para o tratamento da FM.
Canabinoides para fibromialgia
Dado o fato de estarmos na era da pandemia de Covid-19 e uma crise de opioides em andamento, há uma necessidade absoluta de alternativas de tratamento eficazes e mais seguras para a síndrome da dor crônica, incluindo a FM. Com uma alta margem de segurança e efeitos regulatórios propostos de tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) nos principais sistemas de circuitos de dor endógenos, a cannabis está emergindo como uma opção de tratamento alternativa promissora para o manejo da dor crônica.25 Em relação à função complexa do sistema endocanabinoide na modulação da dor, há a hipótese de que a falta de atividade dos endocanabinoides está entre a fisiopatologia subjacente da FM, mas não há evidências claras para apoiar essa suposição.26272829 Também é hipotetizado que os canabinoides reduzem a sensibilização das vias sensoriais nociceptivas em estados de dor crônica.30 Além disso, o sistema endocanabinoide está envolvido na modulação de outras funções fisiológicas, como inflamação, função endócrina, cognição, memória, náusea, antinocicepção e vômito. Um estudo sugere que os canabinoides podem funcionar para reduzir o estresse e modular as funções cognitivas e emocionais.31
Os endocanabinoides atuam como ligantes nos receptores canabinoides CB1 e CB2; os receptores CB1 são predominantemente expressos no sistema nervoso central (SNC), enquanto os receptores CB2 são encontrados principalmente fora do SNC. Dados pré-clínicos abundantes suportam que, quando esses receptores são ativados, o estímulo da dor é suprimido, influenciando a nocicepção.3233 Os efeitos analgésicos dos canabinoides e seus ligantes são principalmente mediados pelo receptor CB1 via inibição do ácido gama-aminobutírico pré-sináptico (GABA) e transmissão glutamatérgica, que suprime a excitabilidade neuronal.34
Embora muitos canabinoides sejam identificados, deles apenas o tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) são os componentes clinicamente relevantes. Ambos atuam nos receptores CB1 e CB2. O THC influencia a dor, o apetite, a orientação e o humor; enquanto o CBD tem efeitos anti-inflamatórios, antiansiedade e analgésicos. Embora o THC e o CBD atuem nos receptores canabinoides CB1 e CB2, o THC é um agonista parcial do receptor, enquanto o CBD é um modulador alostérico negativo do receptor CB1. Devido às suas propriedades variadas, a proporção de THC para CBD nos produtos de cannabis determina os efeitos terapêuticos e adversos.35 De acordo com a “teoria da comitiva” (entourage effect), a combinação de THC e CBD cria um efeito sinérgico sugerindo que pode haver um benefício no uso de cannabis como analgésico ou agente terapêutico.36 Como o cannabis e os canabinoides foram recomendados para o tratamento da dor neuropática e devido às semelhanças entre a dor neuropática e a fibromialgia, há a hipótese de que o cannabis ou os canabinoides também podem ser eficazes para a dor associada à fibromialgia.37 Vários artigos de revisão foram avaliados para extração de dados.
Em um estudo experimental projetado para examinar o efeito da adição de cannabis medicinal ao tratamento analgésico, que consistiu em 38 pacientes tratados por três meses com terapia analgésica padrão com pequena melhora nos sintomas, tratados com terapia com cannabis medicinal por um período mínimo de seis meses, que resultou em maior melhora em todos os resultados relatados pelo paciente (PROs), que incluíram o Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ), escala analógica visual (VAS), Índice de Incapacidade de Oswestry (ODI) e amplitude de movimento lombar (ROM), que foi registrado usando o teste de Schober modificado.38
Outro estudo, composto por 20 pacientes com o mesmo princípio, mas com diferentes compostos de cannabis, mostrou o comportamento complexo de diferentes compostos de canabinoides inalados em pacientes com dor crônica com apenas pequenas respostas analgésicas após uma única inalação. Quatro variedades diferentes de cannabis foram testadas, incluindo Bedrocan (22,4 mg THC, <1 mg CBD), Bediol (13,4 mg THC, 17,8 mg CBD), Bedrolite (18,4 mg CBD, <1 mg THC) e uma variedade placebo sem THC ou CDB. Os resultados do estudo mostraram que nenhum dos tratamentos teve um efeito maior do que o placebo nas respostas espontâneas ou elétricas da dor, embora mais indivíduos que receberam Bediol tenham apresentado uma diminuição de 30% nos escores de dor em comparação com o placebo. Também mostrou interações farmacodinâmicas antagônicas de THC e CBD. Portanto, mais estudos são necessários para determinar os efeitos do tratamento a longo prazo nos escores de dor espontânea, interações THC-CBD e seus efeitos no alívio da dor. Neste estudo, foram realizados dois testes experimentais de dor, o teste de dor elétrica e o teste de dor à pressão; o limiar de dor à pressão aumentou significativamente em pacientes tratados com Bedrocan e Bediol. Além disso, o Bediol teve efeitos notavelmente maiores do que o Bedrolite, portanto, significativamente mais pacientes responderam ao Bediol. Bedrolite, uma variedade de cannabis com alto teor de CBD, foi desprovida de atividade analgésica em qualquer um dos modelos de dor espontânea ou evocada.39
Sobre outros estudos, um estudo composto por 367 pacientes conduzido para investigar a segurança e eficácia da cannabis medicinal na fibromialgia foi realizado em pacientes que estavam dispostos a responder ao questionário em uma clínica especializada em cannabis medicinal entre 2015 e 2017. Concluiu que a cannabis medicinal aparece ser uma alternativa segura e eficaz para o tratamento dos sintomas da fibromialgia com certas limitações, como padronização de compostos e esquemas de tratamento, que requerem mais pesquisas. Este estudo incluiu pacientes com seis meses de seguimento e a taxa de resposta foi de 70,8%. A intensidade da dor foi reduzida de uma mediana de 9,0 na linha de base para 5,0 em uma escala de dor de 0-10 (p < 0,001), e 194 pacientes (81,1%) obtiveram resposta ao tratamento. Os efeitos adversos mais comuns foram leves e incluíram tontura, boca seca e sintomas gastrointestinais.40
Com conhecimento prévio sobre dois compostos diferentes (Bedrocan e Bediol), outro estudo realizado para estudar outros resultados, incluiu 102 pacientes com FM para avaliar qualquer melhora clínica após a adição do tratamento com cannabis medicinal (MCT) ao padrão estável (≥ três meses) tratamento analgésico de pacientes com fibromialgia. Os pacientes receberam dois extratos de cannabis diluídos em óleo: Bedrocan (22% THC, <1% CBD) e Bediol (6,3% THC, 8% CBD). A gravidade da FM foi avaliada periodicamente usando o Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ), Escala de Avaliação da Fibromialgia (FAS), Avaliação Funcional da Terapia de Doença Crônica (FACIT), pontuação de fadiga, Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) e Escalas de Depressão e Ansiedade de Zung. Durante o estudo, os pacientes foram autorizados a reduzir ou interromper a terapia analgésica concomitante. Por fim, 50% apresentaram melhora moderada na ansiedade e na depressão; além disso, o tratamento analgésico foi reduzido ou suspenso em 47% dos pacientes. Em geral, apenas um terço apresentou eventos adversos leves. No geral, mostrou que o MCT adjuvante oferece uma possível vantagem clínica em pacientes com FM.41
Em outro estudo, um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo, composto por 17 mulheres que foram conduzidas por oito semanas para determinar o benefício do óleo de cannabis rico em THC nos sintomas e na qualidade de vida, concluiu que os canabinoides podem ser uma solução de baixo custo, e terapia bem tolerada para reduzir os sintomas e aumentar a qualidade de vida dos pacientes com fibromialgia. O Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ) foi aplicado nos momentos pré e pós-intervenção e em cinco visitas ao longo de oito semanas. Após a intervenção, o grupo cannabis apresentou uma diminuição significativa na pontuação FIQ em comparação com o grupo placebo.42
Um estudo sobre o efeito dos canabinoides em pacientes com dor crônica, incluindo 132 pacientes com FM de um total de 751 pacientes com dor crônica com outras condições subjacentes, também mostrou resultados promissores, mas a porcentagem de pacientes com fibromialgia incluídos neste estudo é de 17,6%, que é muito baixo para fazer uma suposição relevante. No entanto, os resultados concluídos sobre os pacientes foram promissores com melhora dos escores de dor ao longo de 12 meses. Além disso, o curso de tratamento com cannabis medicinal (MC) neste estudo não foi associado a aumentos na frequência de eventos adversos indesejados, mas diminuiu a frequência de dores de cabeça, fadiga, sentimentos de ansiedade e náusea.43
Recentemente, uma série retrospectiva de casos open label composta por 38 pacientes foi conduzida para estudar a eficácia e os eventos adversos (EAs) do tratamento de curto e longo prazo com cannabis medicianl para fibromialgia, concluindo que o MC pode ser usado como tratamento alternativo para pacientes com SFM que não respondem à terapia convencional. No entanto, sua aplicação pode ser limitada pela incidência de efeitos adversos não graves. O estudo foi realizado por 12 meses com acompanhamento em 1, 3 e 12 meses. Os resultados foram interpretados com base em certas escalas, incluindo Escala Numérica de Avaliação (NRS), Índice de Incapacidade de Oswestry (ODI), Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), Índice de Dor Amplo (WPI) e Escore de Gravidade (SYS). Os efeitos colaterais mais comuns foram confusão mental, tontura, náusea/vômito e inquietação/irritação.44
Todos esses estudos mostraram a vantagem significativa do cannabis medicinal no tratamento da dor em pacientes com síndrome da fibromialgia com alguns efeitos adversos não graves. A cannabis medicinal parece ser uma alternativa segura e eficaz para o tratamento dos sintomas da fibromialgia. Como a FM é uma síndrome de sintomas com patogênese ainda não completamente conhecida, pode representar dificuldade adicional no seu tratamento. Além disso, com os recentes avanços e estudos sobre a falta de atividade endocanabinoide como uma possível causa do processo da doença, a cannabis é considerada uma esperança futura para o tratamento da síndrome FM, pois mostrou uma vantagem significativa no tratamento dessa condição com muito poucos efeitos adversos. Estudos futuros ainda são necessários para avaliar os benefícios a longo prazo, as interações THC-CBD e seus efeitos no alívio da dor, determinar e padronizar os regimes de tratamento, avaliar os benefícios a longo prazo, a relação dose-resposta e a dependência.
Limitações
Existem algumas limitações em nosso estudo, pois utilizamos apenas artigos na língua inglesa, realizados apenas em humanos e publicados nos últimos cinco anos; portanto, alguns estudos valiosos poderiam ter sido excluídos.
Conclusões
Nosso principal objetivo foi avaliar a segurança e eficácia dos compostos canabinoides para o tratamento da síndrome da fibromialgia. Neste ponto, os dados sugerem que o uso de canabinoides e cannabis traz efeitos colaterais limitados no tratamento da fibromialgia, e também pode melhorar alguns sintomas comuns e debilitantes associados à FM, tornando-os uma opção de tratamento potencial adequada, quando outras linhas de tratamentos esgotaram-se.
Em última análise, acreditamos que o uso de cannabis e canabinoides para alívio da dor na fibromialgia mostrou grande potencial e talvez uma fonte de esperança para aqueles que sofrem de dor crônica associada a essa condição e para os médicos que os tratam; no entanto, os benefícios precisam ser pesados contra os efeitos nocivos, e mais pesquisas nessa área devem ser realizadas, por períodos mais longos, para avaliar a eficácia, os efeitos adversos e a dependência a longo prazo. A relação TCH:CBD também parece ser um fator importante no desfecho, que necessita de mais pesquisas.
