Pacientes com dor persistente continuam a procurar novas opções terapêuticas e muitas vezes percebem o cannabis como uma alternativa interessante. Os médicos precisam de orientação sobre esta opção para informar uma tomada de decisão compartilhada com pacientes. A orientação clínica vinculada por Busse e colegas foi desenvolvida para este fim e vem de um painel internacional combinando várias disciplinas, especialidades e grupos de pacientes. A nova orientação é baseada em uma revisão sistemática da eficácia do cannabis medicinal para a dor crônica, oferece uma ferramenta online e tem potencial para preencher uma lacuna crítica de informações para a tomada de decisão, permitindo uma gestão mais inclusiva da dor crônica.
O British Medical Journal (BMJ) publicou uma diretriz de prática clínica resumindo as evidências para o uso de cannabis medicinal e canabinoides na dor crônica.
Essas recomendações, fornecidas por um painel de especialistas, incentivam os médicos a oferecer um teste de cannabis medicinal não inalado ou canabinoides para pacientes com dor crônica, além do tratamento padrão.
Recentemente, houve um impulso nos Estados Unidos para que certas jurisdições permitissem o uso médico de cannabis ou canabinoides, especialmente onde existem políticas para reduzir o uso de opioides para o controle da dor. No entanto, como os autores enfatizam, as diretrizes atuais de associações profissionais e agências federais nos Estados Unidos e na Europa são inconsistentes sobre se os pacientes devem ou não ser aconselhados a usar esses produtos.
Parte 1
O CANNABIS MÉDICO OU CANABINOIDES1 PARA A DOR CRÔNICA: UM GUIA CLÍNICO PRÁTICO
RESUMO
O cannabis e os canabinoides têm efeitos analgésicos e anti-inflamatórios multifacetados – como promover a liberação de dopamina, aumentar a sinalização do receptor de adenosina e diminuir as espécies reativas de oxigênio, os quais podem fornecer alívio para pacientes com dor crônica.
PERGUNTA CLÍNICA
Qual é o papel do cannabis medicinal ou dos canabinóides para pessoas que vivem com dor crônica devido ao câncer ou causas não cancerosas?
PRÁTICA ATUAL
A dor crônica é comum e angustiante e está associada a uma carga socioeconômica considerável em todo o mundo. O cannabis medicinal é cada vez mais usado para controlar a dor crônica, particularmente em jurisdições que promulgaram políticas para reduzir o uso de opioides; no entanto, as recomendações das diretrizes existentes são inconsistentes e o cannabis continua ilegal para uso terapêutico em muitos países.
RECOMENDAÇÃO
O painel de especialistas da diretriz emitiu uma recomendação fraca para oferecer um ensaio de cannabis medicinal não inalado ou canabinoides, além de tratamento padrão (se não suficiente), para pessoas que vivem com câncer crônico ou dor não oncológica.
COMO ESTA DIRETRIZ FOI CRIADA
Um painel internacional de desenvolvimento de diretrizes incluindo pacientes, médicos com experiência em conteúdo e metodologistas produziu esta recomendação em conformidade com os padrões para diretrizes confiáveis usando a abordagem GRADE. A MAGIC Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) forneceu suporte metodológico. O painel aplicou uma perspectiva individual do paciente.
A EVIDÊNCIA
Esta recomendação é informada por uma série interligada de quatro revisões sistemáticas que resumem o corpo atual de evidências para benefícios e danos, bem como os valores e preferências do paciente, em relação ao cannabis medicinal ou canabinoides para dor crônica.
ENTENDENDO A RECOMENDAÇÃO
O painel fez uma recomendação fraca quanto a oferecer um teste de cannabis medicinal não inalado ou canabinoides, além de tratamento padrão (se não suficientes para controlar os sintomas de dor), para pessoas que vivem com câncer crônico ou dor não oncológica. Recomendações fortes indicam que todos ou quase todos os pacientes totalmente informados escolheriam o curso de ação recomendado. Recomendações fracas refletem a incerteza nas preferências dos pacientes típicos, bem como a provável ampla variabilidade nas preferências entre os pacientes.
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A crescente legalização do cannabis medicinal em todo o mundo, o uso crescente de pacientes, a falta de treinamento no uso de cannabis medicinal ou canabinoides durante a educação médica formal e a orientação inconsistente de associações profissionais e agências federais levaram à confusão sobre o papel do cannabis medicinal no manejo da dor crônica.
Nesta diretriz, procuramos resolver essa confusão perguntando qual é o uso ideal e baseado em evidências de cannabis medicinal ou canabinoides para dor crônica (quadro 1).
Quadro 1 – Visão geral da dor crônica e cannabis ou canabinoides medicinais
O que é dor crônica e quem é afetado?
Dor que persiste ou recorre por três meses ou mais é definida como crônica.2
Aproximadamente 20% da população na América do Norte,3 Austrália,4 e Europa5 relatam dor crônica; 10-14% relatam dor moderada a intensa no Reino Unido.6 A dor crônica é mais comum entre mulheres,7 idosos,8 veteranos,9 populações indígenas,10 e os desfavorecidos socioeconomicamente.11 A prevalência de dor crônica de qualquer tipo entre os países de média e baixa renda chega a 33%.12
Qual o efeito do cannabis medicinal ou dos canabinoides na dor crônica?
Acredita-se que os canabinoides afetem a dor por meio de várias vias, incluindo o sistema endocanabinoide, que possui receptores no sistema nervoso central, periférico, imunológico e hematológico. Cannabis contém mais de 100 canabinoides; os 2 mais estudados são delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD). O THC inibe a liberação de glutamato e 5-hidroxitriptamina e aumenta a secreção de dopamina. O CBD aumenta a sinalização do receptor de adenosina e diminui as espécies reativas de oxigênio, o fator de necrose tumoral e a proliferação de células T, sem os efeitos psicoativos do THC.13 As propriedades analgésicas e anti-inflamatórias multifacetadas dos canabinoides podem influenciar positivamente a percepção da dor em diferentes condições.
E os opioides?
Os opioides são prescritos para 1 em cada 3 pessoas que vivem com dor crônica14; mas o crescente reconhecimento dos danos associados ao uso de opioides de longo prazo15 e uma maior valorização por seus, na melhor das hipóteses, modestos benefícios16 geraram entusiasmo por alternativas, incluindo o cannabis medicinal.17
Nos EUA, 36 dos 50 estados e o Distrito de Columbia legalizaram o cannabis para uso médico,1819 e alguns estados dos EUA aprovaram leis que incentivam o cannabis como substituto dos opioides no tratamento da dor crônica.20
A Evidência
Uma revisão sistemática (da literatura sobre o cannabis) relatou os efeitos do cannabis medicinal ou canabinoides, normalmente quando adicionados ao tratamento padrão, em pessoas que vivem com dor crônica resultante de câncer ou causas não cancerosas.21 O Quadro 2 dá uma visão geral do número e tipos de pacientes incluídos, as formulações de cannabis e canabinoides administrados, o método de administração e o financiamento do estudo entre ensaios randomizados que exploram os benefícios e danos do cannabis medicinal ou dos canabinoides para o controle da dor crônica.
Quadro 2 – Características de 32 ensaios clínicos randomizados elegíveis incluídos na revisão sistemática do cannabis medicinal para dor crônica.2223
Guiado por pesquisas atuais e orientações sobre avaliação de resultados, o painel identificou oito resultados importantes para o paciente necessários para informar sua recomendação:
- alívio da dor,
- funcionamento físico,
- funcionamento emocional,
- funcionamento do papel,
- funcionamento social,
- qualidade do sono,
- substituição por opioides e
- eventos adversos.
Ao considerar os eventos adversos relatados entre os estudos elegíveis, o painel priorizou (em ordem de importância): comprometimento cognitivo, vômito, comprometimento da atenção, sonolência, tontura, náusea e diarreia.
Em relação aos danos de longo prazo, o painel recebeu evidências sobre o risco de dependência de cannabis, acidente com veículo motorizado causando ferimentos, quedas, ideação suicida e suicídio associado ao uso de cannabis medicinal ou canabinoide para dor crônica.
A quem se aplica?
A recomendação se aplica a adultos e crianças que vivem com dor crônica moderada a grave, independentemente do mecanismo da dor – dor neuropática (resultante de lesão no sistema nervoso somatossensorial, como neuropatia diabética); dor nociceptiva (lesão de tecidos não neurais que produzem estímulos nocivos, como osteoartrite); e dor nociplástica (dor decorrente de nocicepção alterada, apesar de nenhuma evidência clara de dano tecidual, como fibromialgia)24 – bem como dor crônica relacionada ao câncer.
O painel está confiante de que a recomendação se aplica a pessoas com diferentes subtipos de dor, já que a revisão sistemática vinculada continha uma representação adequada de tais grupos e ambientes e, após aplicar a metodologia ideal,25 não encontramos evidências de efeitos de subgrupos confiáveis em subtipos clínicos de dor crônica. A dor crônica pode resultar de uma lesão específica, mas em alguns casos a causa não é especificada.26 Além disso, muitas pessoas que vivem com dor crônica apresentam dor mista – uma combinação de características nociceptivas, neuropáticas e/ou nociplásticas.2728
Nenhum ensaio elegível para nossa revisão sistemática explorou o efeito das formas inaladas de cannabis medicinal ou pacientes inscritos em cuidados paliativos. Nossa recomendação não se aplica a formas fumadas ou vaporizadas de cannabis, cannabis fornecida para fins recreativos ou pacientes recebendo cuidados no final da vida. Além disso, a inalação de cannabis está associada a eventos pulmonares adversos29 que as administrações orais e tópicas evitam.
Os ensaios elegíveis para nossas revisões excluíram amplamente os pacientes com dor crônica com problemas mentais simultâneos, ou aqueles que recebem benefícios por invalidez ou envolvidos em litígios, e não houve a representação de veteranos de guerra; a generalização de nossa recomendação para essas populações é, portanto, incerta. A mediana da idade média entre os ensaios randomizados elegíveis que revisamos foi 53; uma revisão separada concluiu que, em geral, os medicamentos à base de canabinoides são seguros e aceitáveis em adultos mais velhos.30
Os pacientes recrutados entre os ensaios elegíveis eram adultos. No entanto, o painel (que incluiu um pediatra geral e um anestesiologista pediátrico) não viu nenhuma razão para que os benefícios esperados fossem sistematicamente diferentes entre adolescentes e adultos emergentes.
Em relação aos danos potenciais, o painel observou a evidência de uma associação entre o uso de cannabis e efeitos neurocognitivos adversos,31 incluindo episódios psicóticos agudos.32 No entanto, a literatura relatando essa associação focou exclusivamente no uso recreativo de cannabis, em particular em altas doses de THC inalado,3334 que não seria administrado para fins terapêuticos. Nem nossa revisão de ensaios clínicos randomizados35 nem estudos observacionais36 identificaram evidências para uma associação entre cannabis medicinal ou canabinoides e psicose de início precoce, mas esses estudos foram restritos a pacientes adultos.
A evidência indireta de populações pediátricas com epilepsia tratada com cannabis medicinal oferece algumas informações de segurança. Uma revisão sistemática de 2020 de cannabis medicinal e canabinoides para epilepsia pediátrica encontrou 4 estudos randomizados e 31 não randomizados que exploraram benefícios e danos.37 Todos os ensaios randomizados foram considerados de baixo risco de viés, enquanto os estudos observacionais estavam em alto risco de viés, principalmente devido à falta de um grupo de controle e avaliação de resultados não cega. A maioria dos estudos administrou canabidiol (CBD), frequentemente em doses muito altas (até 50 mg/kg por dia), e três estudos forneceram produtos combinados (CBD e THC). A duração do tratamento variou de 10 dias a 146 semanas, e nenhum estudo randomizado acompanhou os pacientes por mais de 14 semanas. Dois estudos que capturaram visitas ao departamento de emergência não encontraram associação entre essas visitas e o uso de cannabis medicinal (evidência de certeza muito baixa).
À luz das evidências diretas e indiretas atuais, e porque nossa recomendação se aplica apenas a cannabis ou canabinoides não inalados medicinais, o painel sentiu que a sugestão de considerar um teste de cannabis medicinal ou canabinoides para dor crônica também poderia se aplicar a pacientes mais jovens. No entanto, embora haja alguma evidência apoiando a segurança do CBD em crianças,38 o perfil de segurança do THC é menos certo e o potencial para efeitos neurocognitivos adversos deve ser considerado ao decidir se devem ser testados produtos de cannabis medicinal contendo THC.
A evidência sugeriu a possibilidade de um efeito de subgrupo, com o cannabis medicinal ou os canabinoides mostrando maiores benefícios para a dor crônica não oncológica e pouco ou nenhum benefício para a dor crônica do câncer; no entanto, houve poucos estudos informando esta análise de subgrupo. Fora isso, a análise do efeito foi entre, em vez de dentro dos estudos, e os testes de interação não foram significativos (sugerindo que o acaso era uma explicação provável).39 Como tal, o efeito do subgrupo foi considerado de muito baixa credibilidade40 e, portanto, não afetou nossa recomendação.
Benefícios e danos absolutos
O infográfico explica nossa recomendação e fornece uma visão geral dos benefícios e danos absolutos da cannabis medicinal ou dos canabinoides para a dor crônica. As estimativas de risco de base para efeitos vêm dos dados sobre os controles dos ensaios elegíveis para revisão.
O painel estava confiante de que cannabis ou canabinoides medicinais não inalados:
- resultam em um pequeno aumento na proporção de pessoas que vivem com dor crônica, experimentando uma melhora importante na dor e na qualidade do sono (evidência de certeza alta e moderada, respectivamente);
- resultam em um aumento muito pequeno na proporção de pessoas que vivem com dor crônica, experimentando uma melhora importante na função física (evidência de alta certeza);
- não melhoram o funcionamento emocional, o funcionamento do papel (role) ou o funcionamento social (evidência de alta certeza);
- resultam em um pequeno a muito pequeno aumento na proporção de pessoas que vivem com dor crônica apresentando comprometimento cognitivo, vômitos, sonolência, diminuição da atenção e náuseas, e
- um aumento moderado na proporção de indivíduos com tonturas que aumentou com o acompanhamento mais longo (Grau de evidência de certeza moderada a alta).
É improvável que as novas informações mudem a interpretação de resultados com certeza de evidência alta a moderada.
O painel estava menos confiante sobre:
- se o uso de cannabis medicinal ou canabinoides resulta na redução do uso de opioides (evidência de certeza muito baixa);
- se o uso de cannabis medicinal ou canabinoides está associado a um risco aumentado de dependência de cannabis, acidente de trânsito causando ferimentos, quedas, ideação suicida ou suicídio.
Valores e preferências
A busca sistemática por dados empíricos sobre os valores e preferências dos pacientes relacionados à cannabis medicinal ou canabinoides para dor crônica identificou 15 estudos de adultos com dor crônica com câncer e sem câncer.
Evidências de certeza moderada a alta:
- Pessoas que vivem com dor crônica têm maior preferência por produtos de cannabis medicinal com uma proporção balanceada de THC:CBD ou produtos com alto teor de CBD, e não por produtos com alto teor de THC.
- O uso de cannabis medicinal ou canabinoides é influenciado por consequências sociais positivas (como o apoio de amigos e familiares) e negativas (como o estigma em torno do uso de cannabis, desaprovação de profissionais de saúde).
- As preocupações com o cannabis medicinal ou os canabinoides incluíam efeitos adversos de drogas, vício, tolerância, perda de controle ou comportamento incomum, e estes estão relacionados à falta de vontade de usar cannabis.
- Alguns pacientes acham que o custo do cannabis medicinal ou dos canabinoides é muito alto, enquanto alguns relatam que a legalização melhorou o acesso e influenciou positivamente sua decisão de buscar cannabis medicinal para alívio dos sintomas.
Evidências de certeza de baixa a muito baixa:
- Os pacientes tinham níveis variados de vontade de usar cannabis medicinal ou canabinoides e a maioria dos pacientes que usavam produtos de cannabis medicinal relataram atitudes positivas em relação ao seu uso.
- Pacientes com histórico de uso de substâncias preferem cannabis medicinal ou canabinoides em vez de opioides prescritos.
- Os pacientes foram motivados a usar cannabis medicinal ou canabinoides para reduzir o uso de medicamentos prescritos e sentiram que era mais seguro do que opioides.
- A fraca recomendação em favor de um ensaio de cannabis medicinal ou canabinoides reflete um alto valor colocado em pequenas a muito pequenas melhorias na intensidade da dor autorrelatada, funcionamento físico e qualidade do sono, e uma disposição para aceitar um risco muito pequeno a modesto de principalmente danos autolimitados e transitórios.
- O painel, incluindo os parceiros dos pacientes, acredita que há uma grande variabilidade em quanta redução na intensidade da dor, melhora no funcionamento físico ou qualidade do sono cada paciente consideraria importante. Pacientes que valorizam muito a melhora desses sintomas em qualquer quantidade (por exemplo, pacientes com menor tolerância à dor ou aqueles com sintomas graves) são mais propensos a fazer um teste com cannabis medicinal ou canabinoides. Por exemplo, uma chance de 1 em 10 de experimentar um alívio importante da dor pode ser insuficiente para justificar um teste de cannabis medicinal se os pacientes estão obtendo resultados razoáveis com seu tratamento atual e se o improvável, mas possível, desenvolvimento de deficiência cognitiva ou atenção prejudicada na sua capacidade de funcionar no trabalho ou em casa. Como alternativa, os pacientes que sentem dor problemática apesar da otimização do manejo sem cannabis, que é uma condição prevalente, ou que desejam explorar o potencial de substituição por opioide podem estar dispostos a considerar um teste de cannabis medicinal ou canabinoides.
Quadro 3 – Principais questões práticas
Rotina de medicação
- Os ensaios terapêuticos devem começar com produtos de canabidiol não inalado (CBD) de baixa dosagem, aumentando gradualmente a dose e o nível de THC dependendo da resposta clínica e tolerabilidade (como iniciar com uma dose de 5 mg de CBD duas vezes ao dia e aumentando em 10 mg a cada 2-3 dias até uma dose diária máxima de 40 mg). Se a resposta for insatisfatória, os médicos podem considerar a adição de 1-2,5 mg de THC por dia e a titulação de 1-2,5 mg a cada 2-7 dias até um máximo de 40 mg / dia.
- A experiência anterior com cannabis deve ser considerada e o monitoramento de eventos adversos deve ser conduzido com cuidado.
- Para pacientes mais jovens ou adolescentes, as preparações com predominância de CBD devem ser preferidas devido aos efeitos incertos do THC no desenvolvimento neurocognitivo.
Administração
- Nossa síntese de evidências foi amplamente informada por preparações orais de cannabis medicinal ou canabinoides, incluindo sprays, comprimidos e gotas de óleo administrados por via sublingual. Nossa recomendação não se aplica às formas inaladas de cannabis, que acarreta exposição pulmonar a partículas e toxinas.
Efeitos adversos
- Eventos adversos graves são improváveis com cannabis medicinal ou canabinoides, e os pacientes não podem ter uma overdose fatal. A tontura é o evento adverso não sério mais comum com o tratamento medicamentoso com cannabis.
Gravidez e amamentação
- As evidências sobre os efeitos adversos do uso de cannabis medicinal ou de canabinoides durante a gravidez ou amamentação são inconclusivas: mulheres grávidas ou mulheres pensando em engravidar devem ser encorajadas a interromper o uso de cannabis medicinal em favor de terapia alternativa. O uso de cannabis durante a amamentação deve ser desencorajado.
Viajar e dirigir
- Evite dirigir ou operar máquinas ao iniciar ou alterar as doses de cannabis medicinal ou canabinoides.
Sobre a recomendação do painel
A nova orientação é baseada em uma revisão sistemática da eficácia da cannabis medicinal para a dor crônica,41 oferece uma ferramenta online e tem o potencial de preencher uma lacuna crítica de informações para a tomada de decisão, permitindo um gerenciamento mais inclusivo da dor crônica. A orientação oferece uma recomendação fraca para um ensaio de cannabis medicinal não inalada para o tratamento de dores crônicas. Seu resumo indica evidência moderada de uma diminuição clinicamente importante da dor para uma proporção pequena a muito pequena de pacientes.
A recomendação para um ensaio de tratamento é baseada em duas metanálises de ensaios randomizados dentro da revisão sistemática42:
- primeiro, uma metanálise de 27 ensaios clínicos randomizados que encontraram um aumento na proporção de pacientes que relataram uma melhora na dor de pelo menos 1 cm em uma escala visual analógica de 10 cm (embora uma redução mínima de 1,5 cm seja considerada clinicamente relevante43);
- em segundo lugar, uma meta-análise de 10 ensaios controlados com placebo relatando um aumento de 7% na proporção de pessoas que relataram uma redução de pelo menos 30% na dor a favor do cannabis em comparação com o placebo.44
A recomendação também foi informada por uma série vinculada de 4 revisões sistemáticas que resumiram o corpo atual de evidências para benefícios e danos, bem como preferências e valores do paciente, associados ao uso de cannabis medicinal ou canabinoides para dor crônica. Em sua avaliação, eles usaram a abordagem e os padrões GRADE para a criação de diretrizes.
A revisão sistemática resultante relata os efeitos da cannabis medicinal não inalado ou dos canabinoides, adicionados ao tratamento padrão, em pessoas com dor crônica devido ao câncer ou causas não relacionadas ao câncer. É importante ressaltar que 3 pessoas com experiência vivida e vivenciada de dor crônica eram membros do painel de diretrizes e participaram integralmente do desenvolvimento das diretrizes.
Os autores concluíram que, para indivíduos para os quais o tratamento padrão é insuficiente para aliviar seus sintomas de dor, o cannabis medicinal não inalado ou os canabinoides podem ser recomendados por um período de teste.
Eles observaram que os estudos atualmente publicados descobriram que 1-4 meses após o início da terapia, o cannabis reduziu a dor e melhorou a função física e a qualidade do sono. Não há evidências atuais de que o uso de cannabis teve um efeito significativo na função emocional, função de papel ou função social, disseram eles.
Essa opção terapêutica pode não ser viável para todos os pacientes, uma vez que o cannabis foi associado a prejuízo cognitivo, sonolência e atenção prejudicada em 1,3-3,5 meses.
Os médicos que optam por defender o uso de cannabis devem aconselhar seus pacientes a começar o período de teste usando produtos de baixa dosagem e não inalados, aumentando sua ingestão lentamente, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, escreveram os autores. Os pacientes devem ser instruídos a evitar operar máquinas ou dirigir até que estejam familiarizados com os efeitos clínicos.
Pacientes mais jovens devem receber preparações com predominância de canabidiol, uma vez que o efeito do tetra-hidrocanabinol no desenvolvimento neurocognitivo permanece obscuro. Mulheres que estão grávidas, podem engravidar ou amamentar devem ser aconselhadas a evitar cannabis.
Esta recomendação está sujeita a alterações à medida que pesquisas adicionais são conduzidas sobre os benefícios e malefícios do uso de cannabis medicinal e canabinoides para o tratamento de dores crônicas relacionadas e não relacionadas ao câncer.
Esta nova orientação centrada no paciente pode melhorar tomada de decisão compartilhada: os médicos devem enfatizar os danos associados à vaporização ou fumo cannabis e, conforme recomendado por outras diretrizes,45 sugerir produtos com composições conhecidas, como nabilona ou nabiximóis, desestimular a automedicação, e prestar atenção especial às populações vulneráveis. O aumento da farmacovigilância de todos os usos de cannabis46 continua a ser uma prioridade, junto com um ambicioso programa de pesquisa rigorosa sobre a eficácia e segurança de curto e longo prazo de produtos da cannabis para tipos específicos de dor crônica.
