Se você leu a Primeira Parte do artigo, já está por dentro do assunto. Nessa Segunda Parte os autores ingressam no fulcro do tema descrevendo de maneira clara e detalhada a modulação da dor descendente (ex.: regiões cerebrais que favorecem a nocicepção) e depois relacionam esse processo com a dor crônica (via desregulação descendente). Por fim tem-se as Conclusões do artigo e seus Pontos-chave.
MODULAÇÃO DA DOR DESCENDENTE
Numerosas investigações ao longo do último meio século estabeleceram que a ativação do mesencéfalo e dos locais medulares pode exercer controle bidirecional sobre a nocicepção. O cinza periaquedutal (PAG) recebe informações de centros cerebrais superiores e é capaz de ativar um poderoso efeito analgésico. A medula rostroventromedial (RVM) pode facilitar ou inibir as entradas nociceptivas e atua como um relé final no controle da facilitação da dor descendente. Essas estruturas fornecem um mecanismo através do qual os locais corticais e subcorticais podem influenciar a nocicepção.
Medula cinza periaquedutal e rostroventromedial
O cinza periaquedutal (PAG) é a primeira região cerebral a ser demonstrada explicitamente para ativar um sistema inibidor da dor endógena. Estudos anteriores mostraram que a microinjeção de opioides ou estimulação elétrica aplicada nessa região provocou um poderoso efeito antinociceptivo em animais12 e humanos345. A analgesia produzida por estimulação com PAG ou microinjeção de opioides é reversível à naloxona678910. Agora está bem estabelecido que o PAG é uma fonte de inibição descendente mediada por opióides das entradas nociceptivas111213. Essa região recebe entradas de locais corticais e possui conexões recíprocas com a amígdala1415, bem como entradas nociceptivas ascendentes dos cornos dorsais da coluna vertebral por meio dos núcleos parabrachiais16. Estudos de imagem em voluntários humanos mostraram que o ACC rostral (rACC) provavelmente medeia a expectativa e a analgesia por placebo pela ativação do PAG1718. O PAG influencia a modulação descendente da dor principalmente através de suas conexões recíprocas com a medula rostroventromedial (RVM)19. Por exemplo, a excitação de neurônios PAG também excita a atividade dos neurônios RVM e está associada à inibição de reflexos nocifensivos no rato20. O PAG é, portanto, bem localizado para modular entradas nociceptivas e percepção da dor através de suas interações com projeções ascendentes e descendentes de inúmeros locais.
O RVM inclui o núcleo serotoninérgico raphe magnus (NRM), o núcleo reticular gigantocelular-pars alfa e o núcleo paragiganto-celularis lateralis2122. Além do PAG, o RVM também recebe insumos do tálamo, da região parabrachial e do locus coeruleus noradrenérgico, e é considerado o relé comum final na modulação descendente da dor, projetando-se nos cornos dorsais espinhais e no trigêmeo núcleo caudalis232425. O RVM exerce um efeito modulador da dor bidirecional, inibindo e facilitando a dor. Os primeiros estudos identificaram ‘células’ que aumentaram sua atividade em resposta a estímulos nocivos e antes de um reflexo nociceptivo, enquanto ‘células’ cessaram de disparar imediatamente antes do movimento da cauda262728. Além disso, os opióides inibem as células on-off e causam excitação de off-cell, e o último efeito é considerado ‘necessário e suficiente’ para produzir analgesia2930. A existência de células dentro e fora das células com projeções descendentes para os cornos dorsais da coluna vertebral fornece um contexto neuronal para modulação da dor positiva e negativa do sistema PAG / RVM31. Além disso, como esse sistema recebe entradas de locais corticais mais altos, também fornece um mecanismo pelo qual as prioridades homeostáticas ou existenciais podem diminuir ou aumentar as entradas nociceptivas32. Por fim, também é sugerido que um desequilíbrio entre os sistemas moduladores da dor descendente e inibitório pode estar subjacente aos estados patológicos da dor33343536. Numerosos estudos realizados em modelos animais de dor neuropática ou inflamatória sustentam essa visão. Lesões ou inflamações aumentam a atividade das células RVM e a interrupção farmacológica, neuroquímica ou física da facilitação descendente do RVM aboliu as respostas comportamentais aprimoradas aos estímulos evocados sem atenuar os reflexos nociceptivos agudos e protetores37383940414243. Mais recentemente, a inibição do RVM por microinjeção de anestésicos locais reverteu a dor em andamento em modelos de dor neuropática e enxaqueca4445. É importante ressaltar que um estudo recente de imagens com seres humanos mostrou que a ativação dessa região está especificamente relacionada ao desenvolvimento e manutenção da sensibilização central46.
Atividade serotoninérgica da coluna vertebral modula a dor
O RVM inclui os principais núcleos serotoninérgicos, o NRM e o NpGC, além de populações neuronais GABAérgicas e glicinérgicas, todas com projeções descendentes para a medula espinhal474849505152. No entanto, existem evidências conflitantes sobre a natureza do conteúdo de neurotransmissores dentro e fora das células, viz-a-viz, e se esses neurônios são realmente serotoninérgicos, não serotoninérgicos ou representam populações mistas535455565758. Existem evidências suficientes para indicar que a ativação de projeções descendentes do RVM provoca liberação de serotonina nos cornos dorsais da coluna vertebral, seja nos terminais das projeções diretas ou nos interneurônios espinhais596061626364. No entanto, a 5-hidroxitriptamina espinhal (5-HT) pode ser pronociceptiva ou antinociceptiva, dependendo do subtipo de receptor 5-HT ativado. Assim, a ativação dos receptores 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D e 5-HT 7 tende a ser antinociceptiva, enquanto os receptores 5-HT 2A e 5-HT 3 tendem a promover a nocicepção656667686970. Antinocicepção em ratinhos produzidas por RVM morfina foi bloqueada por espinal 5-HT 7 antagonista e hiperalgesia produzida por RVM CCK foi bloqueada por um 5-HT espinal 3 antagonista 71. Em outros estudos em ratos, o 5-HT 7 sistêmicoagonistas bloqueou a hiperalgesia, enquanto que a 5-HT 7 antagonistas provocada dor aumentada72. Tomadas em conjunto, essas observações indicam um importante papel serotoninérgico para a modulação bidirecional da dor.
Modulação noradrenérgica descendente da dor
Projeções noradrenérgicas descendentes para os cornos dorsais da coluna vertebral surgem do A5, do locus coeruleus (A6) e do núcleo noradrenérgico pontino de Kölliker-Füse (A7), e essas regiões se comunicam com o RVM e o PAG73747576. Assim, essas projeções noradrenérgicas formam um componente importante da modulação descendente da dor. Numerosos estudos em animais mostraram que a estimulação química ou elétrica dos núcleos noradrenérgicos, assim como o PAG ou RVM, liberava noradrenalina no líquido cefalorraquidiano da coluna vertebral e produzia antinocicepção bloqueada pelos antagonistas dos receptores α2-adrenérgicos da coluna vertebral77. A activação de α espinhais 2 receptores p-adrenérgicos podem inibir a transmissão nociceptiva quer pré-sináptica e postsynapticically7879. Α espinalmente administrada duas agonistas adrenérgicos produzir um forte efeito antinociceptivo808182, e mostram uma forte sinergia com os opióides antinociceptivo838485. Em contraste com os α espinhais 2 -adrenérgicos, activação de α espinhais 1 -adrenérgicos mostra um efeito facilitador dor 86. A administração espinhal de agonistas α- 2- adrenérgicos também produz analgesia em humanos8788.
Estudos recentes sugerem que a atividade do sistema noradrenérgico descendente é aumentada em condições de lesão nervosa, em um esforço para compensar as entradas nociceptivas aprimoradas89. Lesão está associada com um aumento da síntese e libertação de norepinefrina, juntamente com uma eficácia melhorada do ct espinal 2 receptores adrenérgicos90. Verificou-se que a eficiência aprimorada deste sistema está subjacente ao aumento da eficácia da clonidina espinhal contra sinais comportamentais de dor neuropática em modelos animais9192. A eficiência noradrenérgica espinhal aprimorada em lesão ou inflamação também fornece uma base mecanicista para o sucesso clínico da duloxetina e milnacipran dos inibidores da recaptação de serotonina / norepinefrina (SNRIs) na neuropatia diabética, fibromialgia e osteoartrite939495. O tapentadol e o tramadol são analgésicos com mecanismos multifuncionais que envolvem diferentes graus de atividade agonista no receptor de opióides m e inibição da recaptação de noradrenalina96. Acredita-se que essa ação dupla resulte em uma sinergia α- 2- adrenérgica / opiáceo, responsável pelo sucesso desses medicamentos na dor crônica97.
A DISREGULAÇÃO DA MODULAÇÃO DESCENSA DA DOR PODE PROMOVER E MANTER A DOR CRÔNICA
Acredita-se que os sistemas facilitadores e inibidores da dor descendente funcionem em conjunto, mantendo assim um estado basal do processamento sensorial9899. Doença, lesão ou inflamação podem perturbar esse equilíbrio e, se a facilitação for favorecida, uma dor aumentada será manifestada, enquanto um aumento na inibição pode mascarar um estado de dor aumentada subjacente, mantendo efetivamente um estado homeostático100101102. Xu et al .103 descobriram que cerca de 30% dos ratos Sprague-Dawley não desenvolveram sinais comportamentais de dor neuropática (isto é, alodinia tátil e fria) após a ligação do nervo espinhal (SNL). A administração sistêmica ou espinhal do α 2antagonista do receptor adrenérgico atipamezol, mas não de naloxona, a esses animais resultou na expressão de alodinia tátil e fria. É importante ressaltar que as respostas dos ratos que apresentaram esses sinais inicialmente não foram exacerbadas pelo atipamezol104. Sugeriu-se que um controle inibidor noradrenérgico endógeno tônico impedisse a expressão de sinais de dor aumentada, de modo que o levantamento da inibição desmascara o estado de dor aumentada105. Um estudo recente106 avaliaram as consequências da cirurgia SNL nos sinais comportamentais de dor neuropática em ratos Holtzman; O SNL produziu alodinia em aproximadamente metade desses ratos feridos. Em ratos que demonstraram alodinia devido a lesão nervosa, o bloqueio da atividade da RVM com lidocaína reverteu a hipersensibilidade evocada e produziu preferência de lugar condicionado (CPP), revelando a presença de dor em andamento. Notavelmente, em ratos SNL que não demonstravam hipersensibilidade evocada (ou seja, presumivelmente “sem dor”), a lidocaína RVM precipitou a alodinia e produziu aversão ao local condicionado (CPA)107. Além disso, a inibição seletiva de neurônios inibidores da dor do RVM com o agonista κ-opioide U69593 ou a administração espinhal do α 2o antagonista adrenérgico ioimbina também desmascarou sinais de dor aumentada em ratos lesionados por nervos assintomáticos108. Estudos eletrofisiológicos sugeriram que esses ratos machucados ‘sem dor’ tinham um funcionamento reduzido das células RVM on e uma função aprimorada das células off RVM 109. Esses resultados sugerem que o envolvimento da inibição descendente pode proteger contra o desenvolvimento de dor neuropática experimental após lesão e que a dor aumentada aparece quando a inibição descendente é atenuada110. Mais recentemente, estudos realizados com transecção do nervo tibial em ratos descobriram que a inibição noradrenérgica descendente atrasa a expressão e a extensão da dor aumentada111. Bloqueio de α 2 espinalreceptores adrenérgicos aceleraram o início da sensibilização comportamental, bem como o início da alodinia contralateral e aumentaram a expressão de Fos no corno dorsal espinhal112. Coletivamente, esses estudos indicam que um sistema inibidor da dor noradrenérgico descendente intacto e eficaz protege contra o desenvolvimento de dor anormal aprimorada e que um desequilíbrio entre a inibição e a facilitação da dor pode levar a dor anormal aprimorada.
As implicações clínicas dessas observações são que indivíduos com disfunção ou atenuação da inibição endógena da dor podem ter maior probabilidade de desenvolver dor crônica. Um exemplo é que indivíduos com câncer de pâncreas normalmente relatam dor somente após o câncer ter avançado para um estágio tardio, provavelmente porque a progressão da doença supera a inibição descendente113. Um atraso semelhante nas respostas aprimoradas à dor é observado em um modelo de camundongo com câncer de pâncreas, no qual a administração sistêmica de naloxona desmascara a dor quando administrada em estágios iniciais114. Vários estudos com humanos apóiam o conceito de que estados de dor disfuncional ou dor crônica podem ser devidos a um déficit nos sistemas inibidores da dor descendente endógena, manifestada como uma perda da modulação condicionada da dor (CPM)115116117118. A disfunção da inibição da dor endógena foi demonstrada em pacientes com fibromialgia, síndrome do intestino irritável, distúrbio temporomandibular, osteoartrite, pancreatite crônica e artrite reumatóide, e tem sido usada para prever dor pós-cirúrgica 119120121122123124125. Em animais, a perda de controles inibitórios nocivos difusos (DNICs) foi demonstrada com estudos eletrofisiológicos em ratos nos quais a aplicação de um estímulo nocivo reduziu ou aboliu uma resposta nociceptiva inicial126. Estudos adicionais mostraram que o DNIC está integrado no nível do núcleo reticular dorsal (DRt), que se comunica com o PAG e o RVM e se projeta para a medula espinhal127128. A perda de DNIC foi produzida pela exposição persistente à morfina em ratos, resultando em maior sensibilidade aos estímulos sensoriais dos neurônios trigêmeos sensíveis à estimulação dural129. É importante ressaltar que o DNIC foi restaurado nesses animais por inativação do RVM com lidocaína130. Este estudo sugere que a facilitação descendente aprimorada pode aparecer como uma perda de inibição. Consequentemente, não está claro quais dessas alterações na modulação da dor são mais importantes clinicamente.
CONCLUSÃO
Avanços significativos foram feitos em nossa compreensão dos mecanismos endógenos que detectam e interpretam dor aguda nociceptiva. Por outro lado, os processos que levam ao desenvolvimento de condições de dor crônica permanecem obscuros e incompletamente compreendidos. A necessidade de avanço nesse aspecto da pesquisa sobre dor é clara, pois a dor crônica permanece uma necessidade clínica não atendida crítica. Os estudos de imagem começaram a revelar as regiões do cérebro que podem sofrer alterações neuroplásticas, levando à dor crônica, assim como os estudos sobre conectividade funcional. Baliki et al.131 demonstraram que a força da conectividade funcional entre o PFC medial e o NAc prediz pacientes que desenvolverão dor lombar crônica com mais de 80% de precisão. O entendimento da interação entre locais superiores do cérebro, como aqueles relacionados ao aprendizado emocional com sistemas moduladores descendentes da dor, provavelmente revelará insights significativos sobre os mecanismos de cronificação. Os dados apóiam a aparente perda de inibição descendente líquida como um mecanismo que promove a dor crônica, enquanto o envolvimento da inibição protege contra a dor crônica. Por que indivíduos diferentes podem falhar em envolver mecanismos de proteção descendentes não é compreendido e requer uma investigação mais aprofundada. Compreender o papel dos circuitos moduladores descendentes na cronificação da dor pode levar à descoberta de novas terapêuticas.
PONTOS CHAVE
- Demonstrou-se que várias regiões do cérebro estão associadas à ativação do nociceptor. Essas regiões se sobrepõem àquelas que processam emoção e motivação e que provavelmente mediam os aspectos afetivos (aversivos) da dor.
- Estudos em humanos e animais, empregando meios farmacológicos e neuroquímicos, identificaram sistemas moduladores da dor bidirecionais decorrentes de locais pontomedulares. Essas regiões envolvem sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos descendentes que podem melhorar ou atenuar os estímulos nociceptivos no nível espinhal. Evidências emergentes indicam que os circuitos envolvidos no aprendizado emocional podem influenciar a atividade desses sistemas moduladores da dor descendente.
- Estudos recentes sugerem que pacientes com dor crônica estabelecida tendem a demonstrar um processo inibidor da dor endógena atenuada quando comparados a indivíduos sem dor. O envolvimento da inibição descendente pode representar um mecanismo endógeno que protege contra a cronificação da dor. Pacientes com dor disfuncional (dor na ausência de lesão aparente) mostram uma aparente perda de inibição descendente (ie modulação condicionada da dor, DNIC).
- A perda aparente da inibição descendente pode refletir uma facilitação descendente aprimorada ou ambas. Os fármacos eficazes no tratamento da dor crônica geralmente agem imitando as ações da inibição descendente endógena, sugerindo que novos tratamentos farmacológicos possam ser descobertos pela compreensão das especificidades dos circuitos moduladores da dor descendente.
