Médicos devem investigar a diferença de gênero para melhorar os cuidados de saúde da mulher

Pesquisadores e médicos devem se aprofundar nas diferenças de gênero antes que possam oferecer melhores tratamentos às mulheres.

Em janeiro de 2013, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA reduziu pela metade a dose recomendada do medicamento para dormir mais popular do país, Ambien, para mulheres, mas não para homens. O FDA determinou que 15% dos 5,7 milhões de mulheres que usam produtos com zolpidem (o ingrediente ativo em Ambien) estavam com problemas ao dirigir oito horas após tomar o medicamento, em comparação com 3% dos 3,5 milhões de usuários masculinos de zolpidem.

Os pesquisadores sabiam há muito tempo que as mulheres, em média, limpam o zolpidem do corpo muito mais lentamente do que os homens. De fato, o metabolismo, a tolerância, os efeitos colaterais e os benefícios dos medicamentos diferem significativamente entre o homem e a mulher em relação a muitos medicamentos amplamente prescritos, com as mulheres com 50 a 70% a mais de chance de uma reação adversa. O tamanho do corpo, a proporção de gordura no músculo e uma série de outros fatores, incluindo influências hormonais, são responsáveis ​​por essas diferenças. Mas os médicos raramente consideram essa dinâmica ao escrever prescrições. O Ambien, que agora vem em frascos com rótulos rosa (dose baixa) e azul (dose original), é um exemplo raro de recomendação médica “específica para o sexo”.

Os problemas de dosagem de medicamentos são apenas um exemplo de como o sistema de saúde é cego às diferenças biológicas de sexo. Como resultado, as mulheres são frequentemente tratadas como homens. Além disso, o sistema pode ser cego ao viés de gênero; alguns distúrbios são considerados “masculinos” ou “femininos”, mesmo quando ambos os sexos sofrem deles. Os médicos geralmente falham em diagnosticar condições “masculinas” estereotipadas em mulheres e vice-versa, até que a condição se torne perigosa.

Esses problemas surgem de uma grave lacuna na nossa compreensão das diferenças sexuais. A grande maioria das pesquisas com animais foi realizada apenas em machos, principalmente em roedores. E as mulheres foram sub-representadas em ensaios clínicos em humanos. Mesmo quando ambos os sexos são incluídos, as análises específicas por sexo geralmente não são relatadas – e, como a maioria dos sujeitos é homem, os resultados podem não pertencer a mulheres. Um estudo de 2019 descobriu que apenas 7% dos relatos de reações adversas a medicamentos em pessoas com insuficiência cardíaca forneceram dados separadamente para mulheres e homens. E quase metade deles mostrou diferenças significativas entre os dois. Não é de se surpreender que ninguém entenda por que uma jovem hospitalizada com um ataque cardíaco tinha duas vezes mais chances de morrer do que um jovem. A falha em incluir mulheres na pesquisa biomédica foi exacerbada pelas diretrizes do FDA (Food and Drug Administration) de 1977 que impediam as mulheres com potencial para engravidar de participarem dos ensaios de fase I (segurança) e fase II (eficácia), independentemente de estarem planejando uma gravidez ou não. Embora o FDA agora permita a inclusão de mulheres grávidas em pesquisas que não ameacem a gravidez, poucos medicamentos são aprovados para mulheres grávidas porque os dados de segurança e eficácia não estão disponíveis.

CORRIGINDO O PROBLEMA

Mudanças nas práticas demoram a chegar. Em 1990, cientistas, advogados e membros do Congresso pressionaram os Institutos Nacionais de Saúde para estabelecer o Escritório de Pesquisa em Saúde da Mulher. Em 1991, a falecida cardiologista Bernadine Healy, a primeira e única diretora mulher do NIH, lançou a Women’s Health Initiative, que registrou quase 162.000 mulheres nos EUA. O estudo levou a importantes mudanças nos cuidados clínicos; sem ela, por exemplo, os médicos ainda podem acreditar que deveriam colocar a maioria das mulheres mais velhas em terapia hormonal, levando a muito mais ataques cardíacos e derrames e casos de câncer de mama. A Lei de Revitalização do NIH de 1993 exigia a inscrição de participantes femininas (e minoritárias) em estudos de fase III apoiados pelo governo federal – aqueles projetados para determinar como um novo tratamento funciona em um grande grupo. O ato, no entanto, não requereu a inscrição de um número suficiente de mulheres para determinar como um determinado tratamento afetou especificamente as mulheres.

Mais mudanças ocorreram em 2001, quando um relatório importante do Instituto de Medicina (IOM) enfatizou o importante papel que o “sexo” teve na biologia básica subjacente aos cuidados de saúde. Concluiu que “toda célula tem sexo”. No entanto, quase nenhum biólogo celular considera, ou mesmo sabe, o sexo das células ou tecidos que estudam. Também não abordam como os cromossomos sexuais afetam os sistemas que estão investigando. O relatório da IOM definia o sexo como uma qualidade biológica ou classificação de organismos que se reproduzem sexualmente, geralmente homens ou mulheres, derivados de cromossomos e hormônios sexuais. Nos estudos humanos, o gênero foi definido como sociocultural – a “autorrepresentação de uma pessoa como homem ou mulher”.

Figura: Viés na Pesquisa

Os estudos médicos geralmente envolvem apenas indivíduos do sexo masculino ou não quebram as estatísticas para as mulheres se forem incluídas. Por exemplo, uma análise de 2012 das terapias da doença arterial coronariana descobriu que 355 de 427 artigos de periódicos (83 por cento) não incluíam dados para mulheres ou não analisavam dados para mulheres versus homens. A escassez de pesquisas torna difícil para os médicos avaliarem os tratamentos que podem ajudar as mulheres.

Esse conceito pode ser expandido para incluir normas de gênero (expectativas sociais de comportamentos “masculinos” e “femininos”) e relações de gênero (como as pessoas reagem umas às outras por causa de gênero), as quais podem exercer poderosas influências na biologia. Por exemplo, os homens geralmente são mais fortes que as mulheres, não apenas por fatores biológicos, como músculos maiores, mas também por papéis de gênero: em muitas sociedades, os homens levantam e carregam a maioria dos objetos pesados. Outro exemplo pode ser a incidência duas vezes maior de depressão (unipolar) em mulheres, que pode resultar de uma interação de fatores biológicos e sociais, como as mulheres com maior probabilidade de serem agredidas sexualmente.

Desde o relatório da IOM, cientistas, acadêmicos e defensores das políticas de saúde vêm instando suas instituições, periódicos e agências governamentais a confrontar a necessidade de incluir mulheres e animais fêmeas em pesquisas e a estudar diferenças de sexo. Em 2009, o projeto Gendered Innovations da Stanford University envolveu colaboradores nos EUA, Canadá e União Europeia no desenvolvimento de métodos práticos para análise de sexo e gênero e para acompanhar o progresso na inclusão de sexo e gênero em pesquisas. Em 2010, o Escritório de Pesquisa em Saúde da Mulher publicou um plano estratégico que identificava a necessidade de integrar as perspectivas de sexo e gênero na ciência básica e na pesquisa médica.

Nesse mesmo ano, os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde foram mais longe e começaram a pedir aos candidatos a subsídios que indicassem se o sexo ou o gênero foram contabilizados nas propostas de estudo. Quatro anos depois, um aviso de maio de 2014 na revista Nature, escrito pela diretora do NIH Francis Collins e Janine Clayton, diretora do Escritório de Pesquisa em Saúde da Mulher, divulgou políticas destinadas a garantir que a pesquisa pré-clínica financiada pelo NIH considerasse mulheres e homens, bem como o sexo das células. E em janeiro de 2016, o NIH começou a exigir que o sexo como variável biológica fosse levado em consideração nos desenhos, análises e relatórios de pesquisa. Se os candidatos a bolsas propõem estudar apenas um sexo, eles devem apresentar justificativa persuasiva para fazê-lo. Em contraste com os institutos canadenses, no entanto, o NIH não abordou a influência do gênero na biologia.

DOENÇA DE HOMEM

Os preconceitos de gênero influenciam profundamente os diagnósticos e tratamentos e, portanto, os resultados de saúde. Apesar dos anos de campanhas “Red Dress“, a maioria das pessoas e muitos médicos ainda pensam nas doenças cardíacas como doenças do homem. Eles ficam surpresos ao saber que as doenças cardíacas são as principais causas de morte de mulheres nos EUA, superando em muito as mortes por câncer de mama. As mulheres mais jovens, em particular, geralmente não são diagnosticadas porque os médicos não consideram a possibilidade. Além disso, as mulheres geralmente relatam uma série de sintomas além da dor no peito – a principal queixa dos homens – incluindo dores nas costas, náusea, dor de cabeça, tontura e dor no braço direito (não apenas no esquerdo). Os médicos geralmente se referem a esses sintomas comuns como “atípicos” porque os homens não os relatam.

Além disso, embora homens e mulheres mais velhas possam ter um bloqueio em uma ou mais artérias coronárias da placa localizada – um acúmulo de colesterol, gordura e outras substâncias –, as mulheres mais jovens têm mais chances de ter uma placa difusa que reveste e estreita a artéria inteira, resultando em suprimento inadequado de sangue para o coração. Como nenhum bloqueio específico é detectado, elas podem ser diagnosticados como “livres de doenças cardíacas”, mas com alto risco de ataque cardíaco fatal. Embora os testes de diagnóstico mais recentes possam detectar essa doença não obstrutiva, o médico deve considerar a possibilidade de uma jovem ter uma doença cardíaca para solicitá-los. As diretrizes de prevenção e tratamento para mulheres ainda se baseiam predominantemente em dados masculinos, apesar da crescente evidência de diferenças entre os sexos nos riscos e resultados do tratamento.

A gravidez, agora reconhecida como um importante teste de estresse cardiovascular, também contribui para as disparidades sexuais, mas os pesquisadores só recentemente começaram a perceber as sérias consequências a longo prazo. A hipertensão e a pré-eclâmpsia relacionadas à gravidez, bem como o diabetes gestacional (glicemia alta desenvolvida durante a gravidez), aumentam a chance da mulher de desenvolver doenças cardiovasculares subsequentes quase duas vezes, bem como o risco de desenvolver diabetes tipo II. 

DIFÍCIL DE DECIFRAR

Diferenças de sexo e preconceitos de gênero influenciam diagnósticos e tratamentos médicos para todos. A osteoporose, caracterizada pela redução da força óssea, é considerada uma doença da mulher porque as mulheres brancas têm o dobro do risco de fraturar um osso ao longo da vida, como os homens brancos. Os ensaios de prevenção de fraturas incluíram poucos homens. No entanto, os homens são responsáveis ​​por quase uma em cada três fraturas de quadril, e seus resultados médicos são piores.

Os homens são mais suscetíveis a infecções virais, bacterianas, parasitárias e fúngicas do que as mulheres, embora as mulheres tenham maiores taxas de infecções sexualmente transmissíveis, como HIV e vírus do herpes simplex 2. Por outro lado, o sistema imunológico mais robusto das mulheres pode explicar por que eles constituem 70% dos 20 milhões de americanos com doenças autoimunes, nas quais o sistema imunológico ataca os próprios tecidos do corpo. A gravidez também pode desempenhar um papel aqui. Algumas células fetais atravessam o sangue da mãe e são encontradas em sua circulação décadas mais tarde, e foram implicadas em algumas doenças autoimunes.

Sexo e gênero também moldam doenças neurológicas e mentais. Evidências acumuladas sugerem que a placenta do feto masculino responde a estressores ambientais, promovendo o crescimento fetal, enquanto a placenta feminina promove expressões de genes e proteínas que aumentam as chances de sobrevivência. Essa diferença pode contribuir para distúrbios do desenvolvimento diagnosticados com mais frequência em meninos, como autismo e dislexia – embora os métodos de diagnóstico possam ignorar as meninas.

O viés de gênero em torno das doenças mentais parece ser generalizado. A sugestão de que meninos e homens manifestem depressão com raiva, em vez de retraimento, pode surgir de uma expectativa tendenciosa de que os homens externalizam comportamentos e as mulheres os internalizam. Alguns profissionais de saúde mental em todo o mundo ainda atribuem certos sintomas quase exclusivamente às mulheres, como “histéricas”, enquanto os homens provavelmente são diagnosticados como “antissociais”. Esses vieses afetam os tratamentos e os resultados de saúde. Além disso, é muito mais provável que uma mulher seja diagnosticada com depressão do que um homem com apresentação idêntica devido a preconceitos de gênero no sistema médico. As mulheres também recebem mais antidepressivos ao relatar dor devido a uma crença incorreta de que têm uma maior tolerância a eles. Na verdade, elas têm um limite inferior para quase todos os tipos de dor investigados.

O viés é galopante quando se trata do cérebro. A psicologia pop adora a ideia de que homens e mulheres têm cérebros diferentes. Os relatórios mostram que os homens têm mais conexões corticais dentro de cada um dos dois hemisférios do cérebro, enquanto as mulheres têm mais conexões entre os hemisférios. Mas os relatórios não mencionam que 86 a 88% de todas essas conexões combinadas são semelhantes – sugerindo que os cérebros masculino e feminino são mais parecidos do que diferentes. Pesquisas também mostram cada vez mais que o desenvolvimento cerebral de qualquer indivíduo ao longo da vida de uma pessoa é grandemente influenciado pela neuroplasticidade – a capacidade das células cerebrais de se reconectarem ao longo do tempo. Se as experiências diárias de meninos e homens diferem acentuadamente das de meninas e mulheres, devem ser esperadas diferenças na estrutura e função do cérebro.

Essa imagem complicada dificulta a identificação de causas e tratamentos para doenças cerebrais. Dois terços dos mais de cinco milhões de americanos que sofrem da doença de Alzheimer são mulheres, não apenas porque muito mais mulheres que homens sobrevivem aos 65 anos, mas também porque mais mulheres adquirem a doença em todas as faixas etárias. 

HORA DA PENDÊNCIA FICAR PESSOAL

Claramente, pesquisadores e médicos têm muito o que fazer antes que possam oferecer melhores cuidados de saúde às mulheres. Uma compreensão mais profunda das diferenças entre os sexos também melhorará as diretrizes de saúde para os homens. Em 2015, o NIH lançou uma Iniciativa de Medicina de Precisão para resolver o problema de que a maioria dos tratamentos foi projetada para o “paciente médio” em vez de cada indivíduo. Espera-se que a medicina de “precisão” ou “personalizada” leve em consideração a variabilidade em genes, ambiente e estilo de vida de cada pessoa. No entanto, estudos em todo o genoma que tentam identificar variantes genéticas que podem estar ligadas a doenças específicas geralmente excluíram os cromossomos X e Y, sugerindo que o sexo não é um foco importante da medicina de precisão.

Em 2015, os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde lançaram um curso de treinamento online sobre sexo e gênero na pesquisa em saúde, e a Liga das Universidades Europeias de Pesquisa divulgou um relatório sobre como integrar sexo e gênero nos processos de pesquisa. Em 2016, o NIH determinou que os pesquisadores considerassem o sexo como uma variável biológica em estudos com animais e humanos, e um painel de 13 especialistas representando nove países desenvolveu as diretrizes de Equidade em Sexo e Gênero em Pesquisa, um procedimento abrangente para relatar informações sobre sexo e gênero no desenho do estudo, análise de dados, resultados e interpretação dos resultados. Apesar de duas cúpulas educacionais nos EUA que pedem a integração de evidências baseadas em sexo e gênero na medicina desde 2015, houve relativamente pouco progresso. Uma terceira cúpula estava programada para ocorrer na Filadélfia em setembro de 2020 e avaliará o progresso nos últimos cinco anos. O avanço da compreensão das diferenças de sexo e gênero na saúde e na doença e a integração dessas perspectivas nos campos emergentes da ciência básica e nas pesquisas e tecnologias de tradução são dois dos principais temas do relatório do NIH sobre pesquisa em saúde da mulher, lançado recentemente.

Podemos precisar de mais mandatos, por meio de restrições políticas e de financiamento, para garantir que a biologia feminina consiga livros didáticos e protocolos de teste. Também podemos precisar exigir as melhores práticas – padrões de atendimento que devem ser respeitados como parte do código ético de “não prejudicar” – para garantir que os médicos e os prestadores de cuidados de saúde considerem sexo e gênero em diagnósticos, exames e tratamentos médicos. Mulheres e homens se beneficiariam enormemente. Sem foco em sexo e gênero, os médicos não podem obter o medicamento de precisão, específico para cada um de nós, que todos esperamos receber.