Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas

Fisiopatologia da Dor

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A afirmação é óbvia, mas de difícil execução. A verdade é que ainda nem tudo se sabe sobre como a dor “funciona”, e o que se sabe pode ser de difícil compreensão até para profissionais da saúde em geral. A apresentação a seguir é a mais detalhada e clara do processo nociceptivo que eu encontrei entre os vários papers que revisei sobre a fisiopatologia da dor. Baseada no trabalho da Dra. Catherine Smyth, professora de anestesiologia na University of Ottawa (Canadá), ela transcreve detalhadamente os “mecanismos da dor” no contexto desse processo, com a ajuda de ilustrações selecionadas por mim para facilitar o entendimento do lido.

A plateia visada é exclusivamente a de profissionais da saúde. O propósito da apresentação é atender os que, antes ou depois de encarar o desafio do CAMINHO DA DOR, sintam necessidade de apurar ou ampliar seus conhecimentos sobre o tema.

“A compreensão dos mecanismos da dor é importante para definir um tratamento eficaz.”

Autora: Dra. Catherine Smyth

DOR é algo que definitivamente chama a atenção

A DOR é uma palavra de três letras que causa sofrimento e angústia significativa para muitos de nossos pacientes. Ela não é uma entidade fácil de tratar. Felizmente, existe literatura científica cada vez maior e fascinante que trata da biologia molecular e da neurofisiologia da dor. Acredito que a compreensão dos mecanismos da dor é importante para definir um tratamento eficaz. Infelizmente, ainda existe uma grande lacuna entre o que sabemos do ponto de vista mecanicista da dor e a disponibilidade de drogas ou modalidades específicas para tratar a dor. Os avanços técnicos e farmacêuticos na dor estão significativamente aquém da compreensão, mas ainda é um tópico que vale a pena estudar e discutir – pelo menos para compreender as razões de tal sofrimento em nossos pacientes.

O que é dor? “Uma experiência sensorial e emocional desagradável associada, ou semelhante àquela associada, a uma lesão tecidual real ou potencial”. Quantos de vocês já tentaram perguntar aos pacientes como é a sensação de sua dor e ouviram: “SÓ DÓI MUITO”?

A dor é uma experiência pessoal única que não pode ser totalmente entendida por ninguém. A dor é difícil de quantificar (se é que a quantidade é realmente importante). A compreensão da dor é complicada ainda mais pelo fato de que o mesmo estímulo doloroso pode ser percebido de forma diferente por pessoas diferentes, e de forma diferente pelas mesmas pessoas em momentos diferentes.

Na verdade, a dor é uma rede extremamente complexa de neurotransmissores, receptores e vias. Do nível do tecido com nociceptores via fibras nervosas ao corno dorsal da medula espinhal e, em seguida, rostral à medula, tronco cerebral, tálamo e córtex cerebral – a dor é complexa! (Revise o diagrama em mais detalhes chamando a atenção para as vias e mediadores químicos nos vários níveis.)

Descartes (1644) Conceito do caminho da dor

“Se por exemplo o fogo (A) chega perto do pé (B), as diminutas partículas desse fogo, que como vocês sabem se movem com grande velocidade, têm o poder de colocar em movimento o ponto da pele do pé que tocam, e desta forma puxando o delicado fio (cc), que está preso à mancha da pele, eles abrem no mesmo instante o poro contra o qual o delicado fio termina, da mesma forma que puxando uma extremidade de uma corda que se faz para bater no mesmo instante um sino que pende na outra extremidade.”

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Temos que começar em algum lugar em nossa discussão sobre a fisiopatologia da dor.

Esta é uma ilustração do conceito de Descartes da via da dor que foi proposto em 1644. Este é um diagrama muito simplificado, mas Descartes estava ciente da rápida conexão entre a periferia e o cérebro na condução da dor.

Processamento da Dor normal

A dor nociceptiva envolve a ativação normal do sistema nociceptivo por estímulos nocivos.

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A nocicepção consiste em quatro processos: transdução,transmissão, percepção e modulação.

Modelo de Dor (Med School)

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A via clássica da dor consiste em uma cadeia de três neurônios que transmite a dor da periferia para o tálamo e o córtex cerebral. O neurônio de primeira ordem tem seu corpo celular no gânglio da raiz dorsal e dois axônios, um que projeta distalmente ao tecido que inerva e o outro que se estende centralmente ao corno dorsal da medula espinhal. No corno dorsal, esse axônio faz sinapses com o neurônio de segunda ordem, o axônio que cruza a medula espinhal através da comissura branca anterior e ascende no trato espinotalâmico até o tálamo. No tálamo, o nervo faz sinapses com o neurônio de terceira ordem que se projeta através da cápsula interna e da coroa radiada para o giro pós-central do córtex cerebral. As informações são então organizadas somatopicamente no córtex cerebral. É relativamente complexo em comparação com o conceito de Descartes da via da dor. No entanto, um dos fatos interessantes e desafiadores sobre as vias neurais da dor é que o sistema é PLÁSTICO. A plasticidade neural domina a fisiologia da dor e é especialmente relevante em pacientes com alterações malignas e não malignas crônicas. Novas conexões são formadas, células morrem prematuramente de apoptose, fenótipos de células são alterados, a produção de novos transmissores nervosos é desencadeada. De repente, surge um sistema inteiramente novo. Tenho certeza de que, em anos, nosso modelo de dor será visto de forma semelhante ao de Descartes.

Jogue fora (parte) do modelo antigo!

  • A dor é uma série dinâmica de mecanismos reativos biológicos que muda com o tempo.
  • A experiência da dor altera a fisiopatologia.
  • Os mecanismos da dor podem ser tão variados quanto os indivíduos com dor (apesar da mesma queixa!).
  • O caminho rotulado, específico da modalidade, o único que leva do estímulo à sensação (Editorial, BJA 75 (2) 1995).
  • Jogue fora todos os modelos antigos.

Os mecanismos aferentes dos nociceptores

Nociceptores

  • Inflamação
  • Sensibilização Periférica


Mecanismos Aferentes

  • Tratos
  • Neurotransmissores


O Bulbo Dorsal e a Medula Espinhal

  • A Teoria do Portão
  • Receptores NMDA
  • “Wind-Up” Central
  • Hiperalgesia Secundária


Inibição e facilitação descendente

  • Hiperalgesia induzida por opioide

Como afirmei antes, precisamos repassar alguns dos principais tipos de informações sobre a patologia da dor. Também vamos examinar alguns dos conceitos que surgem com frequência nas conversas, para temos certeza do que eles significam em termos de dor. Por último, vou apresentar alguns tópicos novos e empolgantes sobre a fisiologia da dor que podem fazer seu cérebro doer e, em última análise, mudar a maneira como praticamos tanto na sala de cirurgia quanto na clínica da dor.

Nociceptores

  • Sensores / receptores de dor = nociceptores
  • Localizados na pele, músculos, articulações, vísceras. Intimamente ligados aos neurônios sensoriais e simpáticos periféricos (“terminações nervosas livres”)
  • Converter informações sensoriais em sinal eletroquímico (ação potencial)
  • Muitos e variados tipos de nociceptores
  • Distintos canais sensoriais para diferentes tipos de dor

Como todos vocês provavelmente já sabem, os receptores de dor são conhecidos como “nociceptores” e estão localizados em várias estruturas por todo o corpo. Acredita-se que os nociceptores não estejam localizados diretamente nos terminais nervosos, mas estejam espacialmente muito próximos às fibras nervosas sensoriais e simpáticas periféricas – eles desempenham um papel como transdutores de dor. O objetivo dos nociceptores é converter as informações sensoriais (sejam elas mecânicas, cáusticas ou relacionadas à temperatura) em um sinal eletroquímico. Existem diferentes canais sensoriais no nociceptor que permitem que ele responda a diferentes tipos de estímulos de dor. Por exemplo, estímulos mecânicos geram uma frequência de sinal diferente de um irritante químico.

Fibras nervosas de alto limiar

Neste slide, comparamos e contrastamos os dois tipos de fibras aferentes de dor, as fibras A delta e C.

Fibras A-delta Fibras C
Alto Limiar Baixo Limiar
Mecanorreceptores e temperatura Polimodal (vários estímulos – mecânicos, térmicos, metabólicos)
Rápida, mielinizada Lenta, não mielinizada
5 a 30 m / seg. 0,4-1 m / seg.
Primeira dor Segunda dor: persistente
Bem localizada Difusa
Picada Aguda Queimação
Uniforme de pessoa para pessoa Tolerância da dor varia de pessoa para pessoa

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A primeira dor é uma sensação transportada por pequenas fibras A-delta mielinizadas. Estímulos nocivos como frio extremo, estímulos mecânicos, calor e ácido (prótons) são capazes de estimular nociceptores individuais ou canais de íons no tecido. Os nociceptores estão localizados nos terminais periféricos das fibras C amielínicas e das fibras A delta finamente mielinizadas. A ativação leva à geração de atividade elétrica que propaga a mensagem para o gânglio da raiz dorsal, medula espinhal e via vias centrais para o córtex.

Segunda Dor, as fibras C não mielinizadas carregam a “segunda dor”

Na segunda dor, há tecido danificado ou células tumorais que liberam mediadores químicos da dor. Os dez mediadores nesta “sopa inflamatória” são os maiores infratores e discutirei alguns deles em alguns minutos.

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Nesse processo de inflamação, mastócitos, macrófagos e neutrófilos também liberam substâncias químicas que ativam ou modificam uma resposta nos aferentes nociceptores.

“Sopa” inflamatória

  • Mediadores de tecido liberados por lesão celular
  • Neuromediadores liberados pelos nervos
  • Vasos sanguíneos, mastócitos, fibroblastos, macrófagos, neutrófilos adicionam outros compostos à mistura
  • Interação bidirecional significativa de mediadores
  • Conjunto de irritantes químicos “excitam” os nociceptores
  • A lista de mediadores de tecido inclui: K +, lactato, H +, adenosina, bradicinina, serotonina, histamina, prostaglandinas e leucotrienos
  • A lista de neuromediadores inclui: Glutamato, Neuroquininas, Substância P, CGRP, serotonina, norepinefrina, somatostatina, colecistocinina, VIP, GRP e Galanina.

Vários produtos químicos e mediadores inflamatórios são liberados diretamente por lesão celular e estimulam nociceptores de tecido indiretamente. Existem tecidos e neuromediadores envolvidos, mas há uma quantidade significativa de interferência ou interação bidirecional entre os mediadores. Além disso, os vasos sanguíneos, fibroblastos, macrófagos e neutrófilos adicionam outros compostos a um pool de irritantes químicos que excitam e sensibilizam os nociceptores. GRP : peptídeo relacionado à gastrina.

Interações Teciduais-Químicas-Celulares

Observe que os vários “atores”, ou seja, mastócitos, neutrófilos, macrófagos, vasos sanguíneos e fibroblastos podem ter efeitos diretos sobre os neurônios aferentes primários, mas também liberam mediadores que estimulam / regulam suas contrapartes.

Isto é o que significa:  interação direcional pelos mediadores.

Íons e lactato. Danos físicos às células

  • Alterações na permeabilidade da membrana
  • Falha da bomba iônica de sódio
  • Intensa irritação e excitação das terminações nervosas aferentes de altas concentrações de íons K +
  • H + do e fluxo celular favorecem a liberação de bradicinina das proteínas plasmáticas
  • Lactato produzido durante a lesão (especialmente isquemia) causa excitação direta de nociceptores

Nonapeptídeo de bradicinina derivado de proteína plasmática

  • Sua liberação é aumentada quando o pH do tecido diminui (ou seja, lesão)
  • Atua em 2 receptores: B1 (vascular) e B2 (nervos)
  • Peptídeo vasoneuroativo
  • Um dos nociceptores irritantes mais potentes
  • Excita os neurônios sensoriais primários, provocando a liberação de substância P, neurocinina e CGRP (todos os neuromediadores da dor)
  • As ações de BK são inespecíficas (afetam todas as terminações nervosas no tecido)
  • Estimula fibras nervosas pós-ganglionares simpáticas para produzir PGE2.

A bradicinina é um dos produtos químicos mais notórios na sopa inflamatória.

É uma proteína composta por 9 aminoácidos.

É liberada dos vasos sanguíneos quando o pH do tecido diminui (isso representa virtualmente todo tipo de lesão).

A bradicinina causa a excitação direta dos neurônios sensoriais, fazendo com que eles liberem a substância P, a neurocinina e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina. Todos são neuromediadores da dor.

Prostaglandinas e leucotrienos

  • Resultado do metabolismo do ácido araquidônico (AA)
  • Mais uma vez, o BK está implicado, pois ativa a fosfolipase A2, que libera AA dos complexos de fosfolipídios (membranas celulares), AA metabolizado em eicosanóides pela ciclooxigenase e lipoxigenase
  • Prostaglandinas e leucotrienos sensibilizam nociceptores químicos, mecânicos a todos os estímulos (ou seja, calor mecânico.)
  • (ação de AINEs)

Serotonina / Histamina

  • Serotonina derivada de plaquetas
  • A serotonina é um forte estimulante nociceptor
  • A serotonina causa vasoconstrição (no nível da medula espinhal, ela antagoniza a substância P)
  • A histamina é liberada dos mastócitos
  • Danos nos tecidos causam BK, H +, PG para ativar nociceptores polimodais C. Os nociceptores liberam neuromediadores, como a substância P e CGRP, que provocam mastócitos para liberar histamina
  • A histamina atua nas terminações nervosas aferentes locais e nos vasos sanguíneos

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Substância P

  • A produção da substância P é aumentada na maioria dos estados de dor em neurônios aferentes primários
  • Produzida no núcleo e transportada central e perifericamente
  • Neurotransmissor, edema, vasodilatação
  • Liberação de histamina
  • Capsaicina (neurotoxina, bloqueia a liberação de substância P em terminações nervosas livres, reduz o número de neurônios contendo substância P)

CGRP – Gene da Calcitonina Relacionado à ação do peptídeo

  • Semelhante à Substância P
  • Aumenta a capacidade de resposta dos terminais nervosos aferentes (sensibiliza)
  • Vasodilatador potente faz com que os mastócitos liberem leucotrienos
  • Contribui para a cicatrização de feridas (proliferação de fibroblastos e células musculares lisas)

O que está acontecendo no nível do tecido?

  • A lesão tecidual resulta na liberação de PG, K e BK
  • Fibras C ativadas liberam Substância P e CGRP localmente
  • Isso desencadeia plaquetas e mastócitos para liberar 5HT, H + e mais BK
  • As reações locais se espalham para outros axônios próximos causando hiperalgesia
  • Lesões teciduais resultam em liberação de prostaglandina, potássio e bradicinina
  • Fibras C ativadas liberam substância P e CGRP localmente (antidrômico)
  • Plaquetas e mastócitos liberam serotonina, íons de hidrogênio e mais bradicinina
  • Afeta axônios adjacentes, espalhando a inflamação e causando hiperalgesia

Sensibilização Periférica

O que é?

  • Limiar diminuído para ativação
  • Aumento da intensidade de resposta a um estímulo
  • Início da atividade espontânea

Por que desenvolvê-lo?

  • Papel reparador; ativação mais fácil da via da dor, permitindo que o tecido se cure

Como ele é ativado?

  • “Sopa inflamatória” em tecido danificado

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Uma das frases que falamos com bastante frequência como médicos é o conceito de sensibilização à dor. É algo que vemos com bastante frequência a curto e longo prazo com lesões de tecidos (isso inclui tumores). Os pacientes parecem muito mais sensíveis a uma leve dor ou mesmo ao toque na área da lesão. Existe uma explicação fisiológica para esse fenômeno.

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Regulagem positiva na periferia

O diagrama à esquerda da ilustração acima representa a transmissão normal de estímulos nocivos externos para a atividade elétrica nos terminais aferentes somatossensoriais Adelta e C.

Nessa situação, há um estímulo de calor que deve atingir um certo limiar antes de ativar o TRPV1 (receptor do transdutor de calor). Os potenciais de ação são conduzidos ao corno dorsal da medula espinhal e a entrada é transmitida após o processamento sináptico, pelas vias espinotalâmica e espinoparabraquial, para os centros superiores. Portanto, o diagrama à esquerda demonstra a nocicepção normal sob condições fisiológicas.

O diagrama à direita mostra as mudanças que ocorrem nos terminais aferentes somatossensoriais A-delta e C nas condições de inflamação após a lesão. Alguns desses processos ocorrem muito rapidamente, causando sensibilização periférica. Os componentes da sopa inflamatória que discutimos recentemente (bradicinina, prostaglandinas) se ligam aos receptores acoplados à proteína G e ativam a proteína quinase C. As proteínas transdutoras de calor são fosforiladas no processo de inflamação que reduz o seu limiar de ativação, aumentando assim a excitabilidade do terminal nervoso.

Também pode haver alterações gerais nas propriedades da membrana na inflamação.

Além disso, uma resposta mais tardia é a transmissão retrógrada de sinais para o corpo celular, que começa a aumentar a transcrição e tradução de proteínas que são então transportadas de forma ortógrada para a periferia(apontar aumento nos canais de sódio). Tudo isso contribui para uma maior sensibilidade da membrana terminal. Esta é a definição de sensibilização periférica.

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Sensibilização Periférica

Este diagrama mostra como a estimulação do nociceptor pode levar à sensibilização dos terminais nervosos periféricos.

Principais pontos de discussão:

A percepção da dor em resposta a estímulos inócuos pode ser, em parte, atribuída à sensibilização periférica. A sensibilização periférica reduz o limiar de ativação das fibras nervosas danificadas e das fibras nervosas vizinhas não danificadas.

Quando certos tipos de nociceptores são estimulados, os potenciais de ação viajam ortodromicamente em direção ao sistema nervoso central, mas também antidromicamente, para invadir todos os ramos terminais periféricos do neurônio (um fenômeno denominado “reflexo do axônio”). Essa invasão antidrômica dos ramos terminais induzirá a liberação de mediadores inflamatórios, causando inflamação neurogênica que, por sua vez, sensibilizará os nociceptores próximos.

A atividade antidrômica pode desencadear a liberação de neuropeptídeos excitatórios, como a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina. Esses neuropeptídeos podem levar à sensibilização dos terminais sensoriais periféricos de fibras não lesadas e vizinhas. Portanto, a atividade espontânea (liberação de neuropeptídeo) em aferentes primários pode produzir sensibilização periférica em neurônios adjacentes lesados ​​e não lesados.

A denervação parcial também aumenta as concentrações relativas de fator de crescimento nervoso (NGF) para células intactas. O fator de crescimento nervoso é encontrado em uma variedade de tecidos periféricos. Atrai neurites para os tecidos por quimiotropismo, onde formam sinapses. Os neurônios bem-sucedidos são então protegidos da morte neuronal pelo fornecimento contínuo de fator de crescimento nervoso.

Referências: Woolf CJ, Mannion RJ. Dor neuropática: etiologia, sintomas, mecanismos e manejo. Lancet 1999; 353: Orstavik K, et al. Fibras C patológicas em pacientes com uma condição dolorosa crônica. Brain 2003; 126:

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Atividade ectópica

A outra coisa que pode acontecer após a lesão tecidual é a produção de atividade espontânea ou ectópica dos aferentes nociceptores. Ou seja, não é necessário um estímulo (calor, químico-mecânico) para a descarga do nervo, enviando uma mensagem de dor para a medula espinhal e o tálamo.

Na situação em que há dano ou lesão (mesmo que seja microscópica) tanto para o axônio quanto para a extremidade terminal de um terminal nervoso aferente. Uma das adaptações que o nervo sofre na lesão é a regulação positiva dos canais de sódio (tanto por meio de alterações pós-translacionais), como a fosforilação, e pelo aumento da transcrição dos canais de sódio. Ao mesmo tempo, há uma tendência geral de redução dos canais de potássio nos nervos lesados.

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Descargas ectópicas

Este slide ilustra o conceito de que após a lesão do nervo, a hiperexcitabilidade da membrana pode se desenvolver em diferentes locais.

Pontos Principais:

A capacidade das fibras nervosas de conduzir impulsos está principalmente relacionada à interação normal entre os canais de sódio (Na +) e potássio (K +) na membrana axonal do neurônio.

Após a lesão do nervo, esse equilíbrio normal é alterado, o que leva à falha de condução (a causa dos sintomas negativos, por exemplo, dormência) e, frequentemente, à hiperexcitabilidade (uma causa de sintomas positivos, por exemplo, formigamento).

As fibras em regeneração de axônios em nervos danificados são altamente excitáveis ​​e se desenvolvem com um número anormalmente alto de canais de Na +, o que pode resultar em descargas ectópicas (ou seja, capacidade de disparo repetitivo na região da lesão do nervo), essas descargas ectópicas podem ser espontâneas ou evocadas por estímulos mecânicos ou químicos.

A modalidade sensorial da fibra ectopicamente ativa diferentes sensações; a atividade ectópica nas fibras de toque A-beta leva à experiência de parestesias táteis ou disestesias e a atividade ectópica em nociceptores A-delta ou C induz dor de qualidades diferentes (dor aguda ou ardente).

Descargas ectópicas também podem ocorrer em outros partes de axônios lesionados; incluindo segmentos danificados ou desmielinizados de fibras danificadas. O corpo do neurônio danificado, localizado no gânglio da raiz dorsal, também pode se envolver em descargas ectópicas espontâneas, mesmo que a lesão original tenha participado de um segmento distal do axônio.

Referências: England JD, et al. Acúmulo de canais de sódio em humanos com neuromas dolorosos. Neurology 1996; 47: Ochoa JL, Torebjork HE. Parestesia de geração de impulso ectópico em nervos sensoriais humanos. Brain 1980; 103: Taylor BK. Mecanismos fisiopatológicos da dor neuropática. Curr Pain Headache Rep 2001; 5: Sukhotinsky I, et al. Papel fundamental do gânglio da raiz dorsal na hipersensibilidade tátil neuropática. Eur J Pain 2004; 8:

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Potencial de ação na atividade ectópica

Se você se lembrar de seu primeiro curso de fisiologia – você deve se lembrar da equação de Nernst e da derivação do potencial de membrana em repouso.

Geralmente, o potencial de membrana em repouso em um nervo pode ser de -65 mV a -90 mV.

O potencial da membrana em repouso depende da proporção de íons Na e K no fluido intracelular e extracelular.

Em uma visão simplista, o potencial de membrana em repouso é regulado por bombas de sódio e potássio.

O potencial de membrana precisa atingir um valor mais positivo (como -65 ou -45 dependendo do sensibilidade do sistema), a fim de atingir um limiar que leva a um potencial de ação. Quando o sódio se move para dentro de uma célula, faz com que o potencial de membrana em repouso aumente, aproximando-o do limiar.

Este é equilibrado pelo movimento de outro íon de potássio positivo para fora da célula.

No entanto, na situação de um nervo danificado que regulou positivamente seus canais de sódio e regulou negativamente seus canais de potássio.

É muito mais provável que o nervo esteja em um potencial de membrana em repouso maior do que o normal após a lesão.

De fato, o limiar pode ser alcançado e pode haver disparo ectópico de um potencial de ação nos nervos danificados sem um estímulo.

Fisiopatologia da dor – Sensibilização periférica

A lesão dos axônios neurais periféricos pode resultar na regeneração anormal do nervo nas semanas a meses após a lesão. O axônio danificado pode desenvolver vários brotos de nervos, alguns dos quais formam neuromas. Esses brotos de nervos, incluindo aqueles que formam neuromas, podem gerar atividade espontânea. Essas estruturas são mais sensíveis à distensão física.

Esses neuromas tornam-se altamente sensíveis à norepinefrina e, portanto, à descarga nervosa simpática. Os nervos desenvolvem canais de sódio ativos que se tornam os locais de geração de impulsos tônicos, conhecidos como focos ectópicos.

Após um período de tempo, conexões atípicas podem se desenvolver entre brotos de nervos ou axônios desmielinizados na região do dano nervoso, permitindo “conversação cruzada” entre somáticos ou nervos eferentes simpáticos e nociceptores. As fibras da raiz dorsal também podem brotar após lesão dos nervos periféricos.

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Teoria do Portão

  • Wall e Melzack ’65
  • Substância gelatinosa
  • Interneurônios
  • Equilíbrio de:
    • Nocicepção aferente
    • Não-nociceptivo
    • Tráfico neural aferente (toque)
    • Inibição central
  • = Fluxo final da nocicepção centralizada

De acordo com a teoria de Wall e Melzack, fibras de pequeno diâmetro de entrada (como fibras de dor Adelta e C) diminuíram a atividade de interneurônios inibitórios na substância gelatinosa (causando, portanto, aumento da excitação). Isso é balanceado pelo fato de que as fibras aferentes de grande diâmetro (ou seja, o toque) aumentam a atividade dos neurônios inibitórios.

O equilíbrio da inibição diminuída pelas fibras da dor e do aumento da inibição pelas fibras do toque leva a um registro final entre as duas aferências e um fluxo final de nocicepção central.

Uma maneira que os anestesistas usam a teoria do portão diariamente é tocar ou coçar suavemente a pele imediatamente adjacente ao local de inserção de um IV. Segundo a teoria, o toque transmitido por grandes fibras deveria aumentar a inibição dos interneurônios da medula espinhal e inibir a transmissão da dor ao SNC.

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Da Periferia para Medula Espinhal

Observe a estreita associação entre os aferentes sensoriais; observe especialmente a estreita associação dos nervos somático e simpático.

O neurotransmissor, a substância P, desempenha um papel importante no corno dorsal. Ele é lançado sináptica e extra-sinapticamente. Pode atuar em suas próprias terminações nervosas (autotransmissor) ou em outras fibras nervosas pós-sinápticas (neurotransmissor). Está definitivamente envolvido na regulação da hiperalgesia, pois a injeção de substância P no líquido espinhal leva a um aumento da sensibilidade aos estímulos dolorosos.

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Circuitos Neurais

  • Revisão dos circuitos neurais da via clássica da dor de 3 neurônios
  • Neurônios de 1ª ordem terminam no corno dorsal
  • Neurônios de 2ª ordem cruzam e ascendem
  • Neurônios de 2ª ordem podem terminar no tronco cerebral
  • OU podem ascender para o tálamo
  • Neurônios de terceira ordem se projetam para o córtex frontal ou córtex somatossensorial (projeções medial vs. lateral)

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Vias da dor

As colunas posteriores incluem o Fasciculus gracilis e o Fasciculus cuneatus. Eles estão envolvidos na transmissão do toque, pressão, sensação de vibração e propriocepção.

O trato espinotalâmico anterior transmite o toque leve.

O trato espinotalâmico lateral transmite dor e temperatura. Esse é um dos motivos pelos quais, quando um anestesista testa a adequação do bloqueio nervoso (presumivelmente para uma incisão cirúrgica), ele usa a sensação da temperatura para ver se esses tratos estão adequadamente bloqueados. Esses tratos ascenderão ao tálamo.

O trato espinorreticular transmite dor. Como o nome indica, esses tratos ascendem ao sistema reticular no tronco cerebral.

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Conexões neurais na lâmina

  • Os aferentes sensoriais entram no corno dorsal
  • Eles ascendem 1-2 segmentos no trato de Lissauer
  • Terminam na substância cinzenta do corno dorsal
  • As fibras nervosas terminam em várias lâminas
  • A-delta = lâmina I, fibras V
  • C = I a V
  • A beta = lâmina III

Alterações com Lesão do Nervo no Corno Dorsal

  • Brotamento de terminais nervosos em aferentes A-delta mielinizados não nociceptivos no corno dorsal
  • Formam conexões com neurônios nociceptivos nas lâminas I e II
  • Recabeamento = dor persistente e hipersensibilidade (? Alodinia)

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O diagrama superior mostra a situação normal e o arranjo entre nervos aferentes nociceptivos e não nociceptivos terminais. De fato, o interneurônio que se conecta ou realimenta o aferente nociceptivo é uma representação diagnóstica da Teoria do Portão e da inibição da nocicepção por estimulação de fibras nervosas não nociceptivas.

Em contraste, quando há lesão nervosa, os terminais centrais de aferentes A-beta não nociceptivos mielinizados brotam no corno dorsal e formam novas conexões com neurônios nociceptivos nas lâminas I e II. Essa reconexão dos circuitos da medula espinhal pode contribuir para a hipersensibilidade à dor persistente.

Farmacologia Central e Transmissão Nociceptiva

  • Transmissores aferentes (mediados por receptor)
    • Neurocininas, bradicininas, CGRP, bombesina, somatostatina, VIP, glutamato (NMDA e não NMDA), óxido nítrico
  • Sistemas de receptores não aferentes
    • Opioides, adrenérgicos, dopamina, serotonina, adenosina, GABA, colinérgico. Neuropeptídeo Y, Neurotensina, glutamato (NMDA e não NMDA).

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Organização do Corno Dorsal

  • Os aferentes liberam peptídeos e “excitam” neurônios de 2ª ordem
  • Os aferentes excitam os interneurônios por meio de NMDA
  • Substância P faz com que a glia libere PG
  • As fibras aferentes liberam GABA, glicina e inibem os neurônios de 2ª ordem
  • Alguns interneurônios ativados liberam encefalinas
  • As vias bulboespinhais (5-HT, NE) hiperpolarizam a membrana

Este diagrama é um resumo da organização funcional dos elementos no corno dorsal que impactam no processamento da entrada aferente.

As fibras aferentes C contêm e liberam peptídeos (substância P e CGRP) e aminoácidos excitatórios (glutamato). Foi demonstrado que esses neurônios contêm e liberam óxido nítrico com estimulação.

Quando os peptídeos e aminoácidos excitatórios são liberados, eles excitam os neurônios de 2ª ordem. Os interneurônios também podem ser excitados por uma barreira aferente de informações e causam a excitação de um neurônio de segunda ordem através do glutamato e o receptor NMDA.

Produtos interferentes, como as prostaglandinas, podem surgir de estruturas não neuronais, como a glia, pela ação da substância P.

Os neurônios de segunda ordem também recebem estímulos excitatórios de grandes aferentes. Parece que o GABA e a glicina liberados por grandes aferentes inibem os neurônios de segunda ordem.

Os interneurônios contendo encefalinas e podem ser ativados por entrada aferente e reflexamente exercer uma influência modulatória sobre a liberação de peptídeos de fibra C e hiperpolarizar o neurônio de projeção.

As vias bulboespinhais contendo monoaminas, como serotonina e norepineprina, também podem desempenhar um papel modulador na liberação de peptídeos de fibra C e na hiperpolarização do neurônio de projeção.

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Neurônios de segunda ordem

  • Em geral, existem dois tipos de neurônios nociceptivos de segunda ordem no corno dorsal
  • Aqueles que respondem a uma variedade de estímulos suaves – intensos e aumentam progressivamente sua resposta (Neurônios de ampla faixa dinâmica; WDR)
  • Aqueles que respondem apenas a estímulos nocivos (Nociceptivo-específico; NS)

Neurônios WDR

  • Predominam na lâmina V (também em IV, VI)
  • Respondem a aferentes de fibras de A-delta e fibras C
  • A lesão de diferentação (Deafferentation injury) leva à resposta clássica dos neurônios WDR (trabalhar mais)
  • Com uma taxa fixa de estimulação das fibras C, os neurônios WDR aumentam progressivamente sua resposta. Isso é denominado pelo fenômeno de “wind-up”
  • Analgesia preventiva

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Wind Up e o NMDA.R

  • Ação de opioides principalmente pré-sinápticos (neurotransmissores de liberação reduzida)
  • NMDA.R implicado no fenômeno de Wind Up
  • Neurônio nociceptivo do corno dorsal e efeitos de estímulos repetidos em dois grupos

Um exemplo de wind-up em um neurônio nociceptivo do corno dorsal de um rato sob anestesia com halotano. Uma série de estímulos idênticos repetidos de fibra C são dados e a resposta do neurônio é medida. No controle (círculos abertos), a resposta começa a aumentar após os primeiros estímulos e termina em um nível muito mais alto. Observe como o bloqueio do NMDA.R (cetamina, MK-801) nas olheiras impede que o neurônio exiba wind-up e, portanto, a resposta ao estímulo permanece constante.

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Mecanismos Centrais: Wind-up

Este slide demonstra o fenômeno “wind up”, no qual barragens aferentes repetitivas nas fibras C induzem descargas de neurônios do corno dorsal em frequências progressivamente maiores.

Principais pontos de discussão:

Mecanismos centrais podem desempenhar um papel no desenvolvimento de dor neuropática.

A estimulação repetitiva de nociceptores periféricos pode causar propagação de impulso repetitivo ao longo das fibras C. Essa rajada repetitiva de impulsos leva à despolarização da membrana do neurônio do corno dorsal e à propagação do impulso de dor para o cérebro.

A resposta eliciada no neurônio do corno dorsal pode aumentar com a entrada contínua de fibra C. Este aumento progressivo na resposta do neurônio do corno dorsal é percebido como uma sensação crescente de dor e é referido como “wind up”.

Depois que os impulsos de entrada cessam, os neurônios do corno dorsal continuam a disparar e transmitir impulsos de dor ao cérebro.

Referências: Doubell TP, Mannion RJ, Woolf CJ.

O bulbo (corno) dorsal: processamento sensorial dependente do estado, plasticidade e geração de dor. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4ª ed. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Limited; Mannion RJ, Woolf CJ. Mecanismos e tratamento da dor: uma perspectiva central. Clin J Pain 2000; 16: S Siddall PJ, Cousins ​​MJ. Atualização da coluna: mecanismos de dor na coluna. Spine 1997; 22:

“Wind Up”

  • A estimulação nociva repetitiva das fibras C amielínicas pode resultar na descarga prolongada das células do corno dorsal. Este fenômeno, que é denominado “wind-up”, é um aumento progressivo no número de potenciais de ação eliciados por estímulo.
  • Episódios repetitivos de “wind-up” podem precipitar a potenciação de longo prazo (LTP), que envolve um aumento duradouro em transmissão da dor. Isso faz parte do processo de sensibilização central envolvido em muitos estados de dor crônica.

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Mecanismos Centrais: Sensibilização Dependente de Estímulo

Este slide mostra como a sensibilização central pode resultar do aumento do impulso do nociceptor ou desinibição após lesão do nervo.

Principais pontos de aprendizagem:

O visual superior, que representa a função sensorial normal, demonstra que a ativação dos mecanorreceptores Aβ por estímulos mecânicos de baixo limiar é incapaz de ativar o corno dorsal por vias da dor.

No visual inferior, o aumento do impulso do nociceptor leva à sensibilização central dos neurônios do corno dorsal, neurônios de ampla faixa dinâmica e a entrada de fibra Aβ agora suficientes para ativar esses neurônios que serão transmitidos ao cérebro sensível.

Essas alterações se manifestam como hipersensibilidade à dor que espalha-se a partir do local da lesão e inclui alodinia tátil mediada por fibras Aβ. Quando os nervos são danificados e sua função aumentada, estímulos mecânicos inócuos resultam em disfunção das fibras A-beta com alodinia mecânica dinâmica resultante (uma sensação de dor quando não é apropriada).

Referência: Woolf CJ, Mannion RJ. Dor neuropática: etiologia, sintomas, mecanismos e manejo. Lancet 1999; 353:

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Sensibilização Central (Antecipada)

  • Os neurotransmissores ativam seus respectivos receptores
  • Os receptores ativados causam um aumento nos mensageiros de 2ª ordem (IP3, PKC, Ca2 +)
  • Fosforilação de seus próprios receptores
  • Maior responsividade e sensibilidade.

Além da sensibilização na periferia, há também excitação dos nervos e / ou dano ao tecido nervoso.

Mesmo no curto prazo, muito cedo na transmissão da dor, ocorre um aumento automático do desempenho do neurônio do corno dorsal. Isso é resultado da fosforilação imediata de canais iônicos e receptores na membrana pós-sináptica do neurônio do corno dorsal. Isso é secundário ao glutamato, substância P e outros neurotransmissores que são liberados na fenda neural e ativam seus respectivos receptores. Uma vez que os receptores são ativados e os canais iônicos associados são abertos, ocorre o aumento dos segundos mensageiros na célula, como IP3 e PKC e Ca2 +. Esses segundos mensageiros causam mudanças pós-tradução nos receptores (ou seja, fosforilação), o que os torna mais responsivos ou sensíveis. Portanto, mesmo os estímulos subliminares anteriores podem agora ser capazes de excitar o neurônio pós-sináptico (neurônio do corno dorsal).

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Sensibilização Central (Tardia)

  • A estimulação de neurônios DRG causa indução gênica (Cox-2)
  • Produção de prostaglandinas (PGE2)
  • Altera diretamente a excitabilidade da membrana neuronal PGE2
  • Reduz a transmissão inibitória
  • Aumenta a nocicepção e diminui a transcrição de genes inibitórios (DREAM)

A sensibilização central tardia depende das mudanças de transcrição nos neurônios do corno dorsal. Existe a indução de genes como a COX-2, que gera prostaglandinas como a PGE2. Essa prostaglandina altera diretamente a excitabilidade das membranas celulares neuronais. Na verdade, as prostaglandinas fazem isso facilitando a excitação e reduzindo a transmissão inibitória. Novamente, esse é um dos motivos pelos quais drogas como os antiinflamatórios e, especificamente, os inibidores da COX-2 têm sido usados ​​como analgésicos preventivos. Minha preocupação, no entanto, é se a administração sistêmica (oral ou parental) desses medicamentos atravessa a barreira hematoencefálica. Eventualmente, as alterações transcricionais também começam a diminuir a transcrição de genes chamados inibidores.

Essas alterações genéticas no neurônios do corno dorsal levam a mudanças de longa duração na função e na sensibilidade.

Sensibilização Central

  • Após uma lesão de nervo periférico, mudanças anatômicas e neuroquímicas podem ocorrer dentro do sistema nervoso central (SNC) que podem persistir por muito tempo depois que a lesão foi curada.
  • Como é o caso na periferia, a sensibilização de neurônios pode ocorrer dentro do corno dorsal após dano ao tecido periférico e isso é caracterizado por um aumento da atividade espontânea dos neurônios do corno dorsal, um limiar diminuído e uma maior responsividade à entrada aferente.
  • As fibras A beta (grandes aferentes mielinizados) penetram no corno dorsal, viajam ventralmente e terminam na lâmina III e mais profundo. As fibras C (pequenos aferentes não mielinizados) penetram diretamente e geralmente não terminam mais profundamente do que a lâmina II. No entanto, após a lesão do nervo periférico, há um surgimento proeminente de grandes aferentes dorsalmente da lâmina III para as lâminas I e II. Após a lesão do nervo periférico, esses grandes aferentes ganham acesso às regiões da coluna vertebral envolvidas na transmissão de sinais nocivos de alta intensidade, em vez de meramente codificar informações de baixo limiar.

Explicando a alodinia

A alodinia e a hiperalgesia associadas à dor neuropática podem ser melhor explicadas por:

  1. o desenvolvimento da atividade espontânea da entrada aferente,
  2. o surgimento de grandes aferentes primários (por exemplo, fibras A–beta da lâmina 3 para as lâminas 1 e 2),
  3. brotamento de eferentes simpáticos em neuromas e células ganglionares e da raiz dorsal,
  4. eliminação ou redução de sistemas modulatórios intrínsecos (inibidores) e
  5. regulação positiva de receptores no corno dorsal que medeiam o processo excitatório.

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Modulação Descendente

  • As vias descendentes do tronco encefálico desempenham um papel importante no controle da transmissão da dor.
  • O circuito neural estabelecido que liga o cinza periaquedutal (PAG), a medula ventromedial rostral (RVM) e a medula espinhal.
  • Mecanismos paralelos de inibição descendente e facilitação surgem do tronco cerebral.

Já passamos algum tempo discutindo o papel muito vital da desinibição central da dor. Na verdade, o tronco encefálico desempenha um papel enorme no controle da transmissão dos impulsos de dor. Existe um circuito bem estabelecido que liga o cinza periaquedutal, a medula rostral ventrolmedial e a medula espinhal. É interessante, entretanto, que não só o tronco encefálico desempenha um papel na inibição descendente, mas também possui uma via equivalente direcionada à facilitação da transmissão da dor. Portanto, existem vias duplas que descem do tronco cerebral que inibem ou facilitam a transmissão da dor.

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A medula ventromedial rostral

  • Células ativas (On cells):
    • Facilitam  uma resposta nocifensiva
    • Facilitam a transmissão nociceptiva
    • Células ativas aumentam na inflamação
  • Células inativas  (Off cells):
    • Pausam a atividade antes da resposta nocifensiva
    • Reduzem o disparo em face de estimulação nociva (neurônios antinociceptivos)
    • As pausas se reduzem na inflamação (ex.: antinocicepção)
  • Existe equilíbrio entre excitação e inibição sináptica em várias condições de dor
  • Dor persistente severa pode representar a rede facilitadora central se sobrepondo a inibição central.

O coordenador-chave deste controle descendente parece estar localizado na medula ventromedial rostral.

Existem três classes de células na RVM: Células ativas, células inativas e células neutras.

A resposta usual à dor e inflamação

  • Cedo (dentro de horas)
    • Aumento na facilitação descendente
    • Hiperalgesia primária e alodinia
    • Aumenta o comportamento de escape nocifensivo e protege o organismo
    • A hiperalgesia secundária ocorre quando o equilíbrio favorece a facilitação da dor (proteção)
  • Tardiamente (> 3 dias)
    • Aumento na inibição descendente
    • O movimento do local lesionado é suprimido ou reduzido através da  ajuda na cura / recuperação

Alterando o equilíbrio das vias descendentes

  • Lesão nervosa e dor neuropática
  • Interrompe o equilíbrio entre a facilitação e a inibição da dor. A manutenção da hiperalgesia por períodos prolongados de tempo é indicativo de facilitação descendente aumentada.
  • O sistema nervoso é inerentemente plástico; portanto, a lesão do nervo pode ativar um sistema nociceptivo descendente que visa proteger o organismo no início da inflamação, mas na verdade leva a estados de dor persistentes.

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Desinibição da dor

  • Síntese reduzida de GABA e glicina
  • Destruição de interneurônios inibitórios devido aos efeitos excitotóxicos de liberações maciças de glutamato após lesão nervosa
  • Menos GABA e glicina
  • Leva ao aumento da excitabilidade dos neurônios de transmissão da dor
  • Resposta à dor com entradas inócuas.

O influxo sensorial normal é controlado ativamente por interneurônios inibitórios.

A síntese reduzida dos neurotransmissores GABA e glicina ou perda desses interneurônios inibitórios após a liberação excessiva do aminoácido excitotóxico glutamato após lesão do nervo periférico aumenta a excitabilidade dos neurônios de transmissão da dor, de modo que eles começam a responder a estímulos normalmente inócuos.

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Mecanismos centrais: Perda de controles inibitórios

Este slide ilustra como a lesão do sistema nervoso pode reduzir a inibição no corno dorsal por meio de vários mecanismos.

Pontos principais:

A estimulação de interneurônios inibitórios localizados no corno dorsal da medula espinhal libera neurotransmissores, como ácido gama-aminobutírico (GABA) e glicina, que têm o efeito de reduzir a transmissão sináptica dos impulsos sensoriais.

Os mecanismos inibitórios que surgem das vias descendentes do cérebro são mediados por opioides endógenos ou neurotransmissores, como a serotonina e a noradrenalina. Este sistema inibitório evita a superestimulação.

Lesões nervosas periféricas experimentais em animais foram associadas a níveis diminuídos de GABA e glicina. Além disso, os receptores GABA e os receptores opioides são regulados para baixo após a lesão do nervo.

Há a hipótese de que, se os controles inibitórios forem perdidos ou prejudicados, os mecanismos excitatórios podem dominar, permitindo que os neurônios do corno dorsal disparem de uma forma exagerada em resposta à entrada nociva que pode eventualmente resultar em uma percepção aumentada da dor.

Referências: Attal N, Bouhassira D. Mecanismos de dor na neuropatia periférica. Acta Neurol Scand Suppl 1999; 173: Doubell TP, Mannion RJ, Woolf CJ. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4ª ed. Edimburgo, Reino Unido: Harcourt Publishers Limited; Woolf CJ, Mannion RJ. Dor neuropática: etiologia, sintomas, mecanismos e manejo. Lancet 1999; 353:

Sensibilidade anormal à dor induzida por opioides

  • Opioides como pró-nociceptores
  • Provavelmente devido à ativação tônica das vias facilitadoras da dor descendente do RVM
  • NMDA.R implicada na sensibilidade à dor induzida por opioides (inibição experimental)
  • A dinorfina espinhal aumenta com infusões de opiáceos e modula a dor induzida por opioides
  • Como distinguir tolerância farmacológica de opiáceos vs. sensibilidade à dor induzida por opioides?

Um dos fenômenos que podemos estar vendo como médicos é a ativação inadvertida de pró-nocicepção ou facilitação descendente por meio do uso de opioides. Definitivamente, existe o quadro clínico de que os opiáceos podem causar aumento da sensibilidade a estímulos nocivos (hiperestesia) e dor provocada por estimulação normalmente inócua (alodinia). Este resultado inesperado foi demonstrado inúmeras vezes em experimentos de laboratório em animais e também foi relatado em humanos.

Para mim, este é um paradigma muito interessante e desafiador: os opiáceos que estamos usando como analgésicos podem na verdade estar causando dor em certos indivíduos.

Resumo dos mecanismos aferentes dos nociceptores

  • Nociceptores
    • Inflamação
    • Sensibilização periférica
  • Mecanismos aferentes
    • Tratos
    • Neurotransmissores
  • O Bulbo (corno) Dorsal e a Medula Espinhal
    • A Teoria do Portão
    • Receptores NMDA
    • “Wind Up” centralo
    • Hiperalgesia Secundária
  • Inibição e Facilitação Descendentes
    • Hiperalgesia Induzida por Opioides

Resumo

  • (Não foi discutida a modulação central da dor. O papel do córtex cerebral).
  • A dor é crítica para a sobrevivência, mas com a dor crônica, pode se tornar a própria doença.
  • A abordagem direcionada à analgesia — Precisamos de novos medicamentos e tecnologias.
  • As vias da dor não são estáticas – são de plástico com novas conexões formando-se constantemente (apenas para manter você alerta)!
  • Produtos químicos que transmitem a dor podem ser neurotóxicos e levar à perda de controles inibitórios.
  • Mudanças translacionais e depois transcricionais em neurônios predominam com dor, inflamação e lesão do nervo, causando hipersensibilidade.

Fonte: Fisiopatologia da Dor, Dra. Catherine Smyth, Pain Core Program, April 12, 2007

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