Neurociência e Dor - by dorcronica.blog.br

Ensinando o sistema nervoso a esquecer a dor crônica

Ensinando o sistema nervoso a esquecer a dor crônica

Estudos experimentais revelaram uma semelhança notável nos mecanismos subjacentes à amplificação e aprendizagem da dor e à memória em áreas do cérebro como o hipocampo e o córtex cerebral. Essas descobertas deram origem à ideia de que uma “memória de dor” está codificada no sistema nervoso e que reverter essa memória pode ser a chave para encerrar os transtornos de dor crônica. Em outras palavras, a reversão da plasticidade nos circuitos da dor pode fornecer a oportunidade de aliviar permanentemente a dor crônica. Esse post primeiro comenta essa tese e depois descreve um tratamento pioneiro baseado no uso medicinal da capsaicina – a mesma substância que rendeu a Julius e Patapoutian o Prêmio Nobel de Medicina 2021 – pelo qual parece possível apagar a memória e, por tabela, a dor.

“Após a experiência da dor ser implantada na memória, ela continua a torturar o paciente, mesmo depois que a doença ou lesão foi tratada.”

– Herta Flor

Autora: Eleanor Nelson

“Era uma situação de emergência. O meu cachorro tinha avistado uma cadela, e eu fui pega de surpresa. Ao segurar a guia com força, senti um estalo no pulso.

Isso foi há quatro anos. Ninguém sabe ao certo o que aconteceu com meu pulso naquele dia, mas o que quer que tenha sido, me deixou com uma dor constante que se estende da ponta dos dedos ao pescoço e às vezes atinge as costelas. Nos dias realmente ruins, até um abraço é insuportavelmente doloroso.”

Quem conta essa história faz parte de uma fração infeliz de pessoas para quem uma lesão catapulta o sistema nervoso para um estado de dor crônica. O ferimento em si cura, mas como uma memória insidiosa, a dor permanece. Não sabemos por quê.

“Toda a questão da transição da dor aguda para a dor crônica – por que alguns indivíduos desenvolvem essa dor crônica e muitos não – é uma questão importante, muito importante”, diz Allan Basbaum, professor da Universidade da Califórnia, em San Francisco.

A genética pode desempenhar um papel. O mesmo pode acontecer com a gravidade da lesão original.

Mas o que sabemos é que, uma vez que a dor se estabelece, médicos e pacientes não têm muitas opções. “A ironia é que a morfina, a droga de 2.000 anos, ainda continua sendo a arma número um contra a dor”, diz Yves De Koninck, professor de neurociência da Université Laval, no Canadá.

Os analgésicos mais fortes são baseados em compostos bem conhecidos como a morfina e costumam ser altamente viciantes.

Os analgésicos mais fortes são baseados em compostos bem conhecidos como a morfina e costumam ser altamente viciantes.

E não é uma arma que alguém goste de usar. Opioides como a morfina e a oxicodona são notoriamente viciantes, e o número de pessoas que os abusam está aumentando. Overdoses de analgésicos agora matam mais pessoas do que a cocaína e a heroína juntas. E embora os opioides sejam inestimáveis ​​para a dor aguda, eles são menos eficazes para a dor crônica persistente. Na verdade – em uma ironia particularmente cruel – o tratamento de longo prazo com opioides pode piorar a dor. Existem analgésicos não opioides, mas não funcionam para a maioria dos pacientes e, mesmo assim, são apenas parcialmente eficazes.

A dor crônica é como uma “memória mal-adaptativa”.

Os opioides funcionam tão bem para a dor aguda porque se ligam aos receptores que o corpo criou para seus próprios analgésicos – moléculas como endorfinas e dinorfinas que abafam a resposta à dor. Encontrar boas alternativas aos opioides para o tratamento da dor crônica significará encontrar diferentes mecanismos neurológicos para atacar – mecanismos que explicam não apenas por que as pessoas sofrem, mas por que algumas pessoas sofrem por tanto tempo.

De Koninck encontrou esse mecanismo. Uma das chaves para entender a dor crônica, ele acredita, é prestar atenção às semelhanças entre a dor duradoura e outro processo neurológico muito familiar que faz com que algumas conexões durem mais do que outras: a memória.

A dor crônica é como “uma memória não adaptativa”, explica Basbaum. Ambos constituem padrões gravados em seu cérebro e sistema nervoso que aceleram as conexões entre “cobra” e “veneno” ou entre “solavanco” e “ai”. Há evidências de que a dor crônica e a memória compartilham alguns dos mesmos mecanismos celulares – e agora, o trabalho de De Koninck mostrou que um truque neuroquímico usado para apagar a memória pode ser capaz de desligar a dor crônica também.

Uma necessidade não atendida

O número de pessoas que lutam contra a dor crônica tem sido calorosamente debatido, e o fato de a dor crônica ser amplamente definida e difícil de quantificar não ajuda em nada. Mas mesmo estimativas conservadoras sugerem que cerca de 20% da população teve pelo menos um episódio de dor crônica séria. Só nos Estados Unidos, são mais de 60 milhões de pessoas. “É uma grande necessidade não atendida”, diz De Koninck.

A dor é física e psicologicamente debilitante de uma maneira que poucas outras condições o são. “Na verdade, costuma ser o componente mais debilitante de muitas doenças”, observa De Koninck. E circunscreve nitidamente a vida das pessoas que sofrem com isso. As pessoas podem encontrar uma maneira de conviver com os outros desafios de condições dolorosas como artrite, câncer e até paralisia, diz ele, mas “se você realmente perguntar ao paciente, qual é sua preocupação principal e a única coisa que ele quer que curemos, é a dor.”

Quando as vias da dor estão funcionando bem, elas desempenham um papel protetor.

Quando a dor crônica fica forte, muitos pacientes se afastam, às vezes até mesmo de suas famílias. Para alguns pacientes, a dor crônica pode levar a sérios problemas de saúde mental –  está fortemente relacionada com depressão e risco de suicídio.

Quando as vias da dor estão funcionando adequadamente, elas desempenham um papel protetor. Elas são um retransmissor de sinais químicos e elétricos que se movem das terminações nervosas para o nosso cérebro. A dor nos ensina a evitar coisas agudas, pontiagudas ou quentes. É a maneira como nosso sistema nervoso se adaptou para viver em um mundo perigoso. Pessoas que não sentem dor geralmente não vivem muito.

Nossa pele contém milhões de terminações nervosas especializadas, programadas para detectar condições perigosas como calor ou pressão. Quando uma dessas vias é ativada, o neurônio envia uma corrente elétrica subindo por seu longo e fino axônio em direção à medula espinhal. Quando chega ao fim do neurônio, esse sinal elétrico estimula a liberação de substâncias químicas chamadas neurotransmissores na sinapse, ou a lacuna entre o primeiro neurônio e o seguinte. Os neurotransmissores se encaixam em receptores no neurônio seguinte, fazendo com que os poros se abram na membrana da célula. Partículas carregadas entram por esses poros abertos, criando uma nova corrente elétrica que carrega o sinal para cima no sistema nervoso.

Transdução - Condução - Transmissão

A primeira transferência ocorre em uma região da medula espinhal conhecida como corno dorsal, uma coluna de substância cinzenta que se parece, em corte transversal, com uma borboleta. Deste primeiro ponto de retransmissão, o sinal viaja para o tálamo, um dos painéis de controle do cérebro, e eventualmente para o córtex cerebral, onde o sinal é processado e decodificado.

Depois de uma lesão, é normal que os sensores de danos próximos ao local do trauma fiquem sensíveis por um tempo. Durante esse tempo, seu sistema nervoso o incentiva a proteger o tecido danificado durante a cura. Mas às vezes essa sensibilidade extra, chamada de “hiperalgesia”, permanece por muito tempo depois de ser útil. A hiperalgesia costuma ser um componente importante da dor crônica e significa que as pessoas com dor crônica precisam estar incessantemente alertas. Por exemplo, lembremos daquela pessoa que machucou o pulso. Antes disso, sentir café quente espirrando em sua mão pode ter doído por alguns segundos. Agora, um momento de descuido como aquele significa dias de dor ardente.

Sintomas como esse sugerem que as alterações no sistema nervoso migraram para a medula espinhal. De Koninck acredita que um fator importante é o número de receptores nos neurônios que emitem sinais no corno dorsal. Se esses neurônios sintetizarem muitos receptores, eles irão pegar muitas moléculas de neurotransmissores. Em seguida, os poros dos neurônios se abrirão para permitir a entrada de partículas carregadas com mais frequência do que deveriam, enviando sinais elétricos para o cérebro em uma frequência muito alta. O resultado é um sinal de dor muito mais forte do que deveria.

O trabalho de De Koninck nos dá uma nova janela sobre como isso acontece e como pará-lo. 

Lembre-se, depois apague

A chave está em um estudo sobre memória publicado há quase 15 anos. As memórias de longo prazo parecem depender da síntese de receptores extras também, e os cientistas sabiam que bloquear a síntese desses receptores durante um evento memorável poderia impedir a formação de memórias.

Mas o que um grupo de pesquisadores da Universidade de Nova York descobriu foi que há um breve período em que a interrupção da síntese do receptor pode realmente apagar memórias antigas. As memórias são reforçadas quando são recuperadas, mas, paradoxalmente, durante esse processo, mesmo as memórias bem estabelecidas têm uma breve janela de vulnerabilidade – como joias em um cofre, as memórias são inúteis quando são armazenadas, mas acessíveis aos ladrões quando elas são usadas.

O truque:

Uma substância química chamada anisomicina bloqueia a produção de receptores de que os neurônios precisam para formar memórias. Quando os pesquisadores injetaram anisomicina no cérebro dos ratos logo depois de ativar uma memória específica, essa memória não apenas falhou em ser reforçada – ela foi totalmente apagada.

O produto químico certo injetado no lugar certo na hora certa poderia apagar a “memória” fisiológica da dor.

O acúmulo de evidências de que a dor e a memória usam mecanismos semelhantes levou De Koninck a se perguntar se esse mesmo truque neuroquímico poderia apagar a hiperalgesia crônica. De Koninck e seus colegas tornaram os ratos hipersensíveis à dor ao injetar capsaicina em suas patas, a substância química responsável pela picada ardente da pimenta. A capsaicina ativa os mesmos sensores de dor que respondem ao calor extremo e pode ativar a hiperalgesia sem os danos aos tecidos que uma queimadura real causaria. Após a injeção de capsaicina, as patas dos camundongos ficaram mais sensíveis à pressão por horas depois.

Antes que a sensibilidade diminuísse, a equipe deu aos ratos uma segunda injeção de capsaicina – e desta vez, eles adicionaram uma injeção de anisomicina. O que aconteceu após esta segunda injeção é “como mágica”, diz De Koninck. Quando a segunda injeção iniciou a mesma onda de neurotransmissores e sinais elétricos que codificaram a hiperalgesia pela primeira vez – o análogo da dor ao relembrar uma memória – a anisomicina desligou o mecanismo de amplificação da dor, impedindo os neurônios da medula espinhal de fazerem receptores extras. “Está em processo de reorganização”, explica De Koninck, “e aí está aquela janela de oportunidade para realmente fechá-lo novamente.” Os ratos perderam setenta por cento de sua hipersensibilidade à dor.

A teoria de que outras conexões superdesenvolvidas além das memórias poderiam ser atenuadas por reativá-las “não é uma ideia nova”, diz Basbaum, “mas o fato é que nunca houve muito evidência de que isso fosse factível”. Agora, os resultados de De Koninck sugerem que a substância química certa injetada no lugar certo na hora certa pode apagar a “memória” fisiológica da dor. Ted Price, um professor da Universidade do Texas-Dallas, diz que isso “abre o caminho para a modificação da doença, em vez de apenas tratar as pessoas de forma paliativa com essas drogas terríveis como os opioides, dos quais todos, todos na área querem se livrar”. 

Novas Opções

Por enquanto, existem alguns outros tipos de tratamento aos quais os médicos podem recorrer, além dos opioides. Os antidepressivos ajudam algumas pessoas, assim como certos medicamentos anticonvulsivantes. Uma técnica controversa chamada “estimulação elétrica nervosa transcutânea” pode funcionar garantindo que haja muitos receptores no corno dorsal para os opioides naturais do corpo; um dispositivo vestível que usa essa tecnologia acaba de ser aprovado para venda sem receita pelo FDA.

Os tratamentos baseados no modelo de capsaicina-anisomicina de De Konick constituiriam uma categoria inteiramente nova de medicamentos. “Quando você encontra um novo mecanismo”, diz De Koninck, “cara, ele abre uma nova gama de coisas”. Mas encontrar a combinação certa de produtos químicos não será fácil. Os adesivos de capsaicina já são vendidos nas farmácias, mas a anisomicina é indiscriminada demais para uso clínico. Brian Wainger, médico e pesquisador do Hospital Geral de Massachusetts, diz: “Obviamente, vai demorar muito para uma descoberta como essa funcionar em uma abordagem clínica, mas acho que estabelece uma estrutura para algumas opções”.

“Opções” é uma palavra que parece surgir muito entre os especialistas em dor. Uma das razões pelas quais a dor crônica é tão difícil de tratar é porque “há muitas formas diferentes de dor crônica”, diz De Koninck. “Mas o arsenal que temos até agora para tratá-la ainda é bastante escasso.” E as armas que temos são terrivelmente inadequadas.

“Se você perguntar ao paciente, a única coisa que ele quer que curemos, é a dor.”

Tratamentos baseados no modelo capsaicina-anisomicina podem funcionar noutras partes do sistema nervoso. Se isso for verdade, esses tipos de tratamento podem ajudar nas síndromes de dor mais complicadas do que a hiperalgesia – condições que são tão graves que até mesmo toques leves tornam-se dolorosos, ou nos casos em que os pacientes sentem dor sem nenhum estímulo.

Uma grande vantagem da estratégia de De Koninck é que não se trata apenas de uma melhoria incremental, uma forma de fazer um analgésico ligeiramente mais eficaz ou menos viciante. É um ângulo totalmente diferente do problema. Tem como alvo a parte “crônica” da dor crônica. “O campo realmente precisa de opções”, diz Price. “E o mais importante, os pacientes precisam de opções.” Para milhões de pessoas e seus médicos, um ângulo totalmente diferente é exatamente o que procuram.

Tradução livre de “Teaching the Nervous System to Forget Chronic Pain”, por Eleanor Nelson.

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