A compreensão dos mecanismos de desenvolvimento da dor crônica orienta novas opções terapêuticas. Eles são o objeto deste artigo seminal. Os autores revisaram exaustivamente o conhecimento atual das áreas neurais relacionadas à dor crônica, a relação entre a dor crônica e os estados afetivos negativos, as mudanças estruturais e funcionais que ocorrem nas estruturas cerebrais durante o desenvolvimento da dor crônica e vários sistemas neurotransmissores envolvidos na transformação de uma dor em dor crônica.
Introdução
A dor é um problema médico global sério e comum que pode causar incapacidade de longo prazo34. A percepção da dor é sustentada pela transdução de entradas sensoriais mecânicas, térmicas e químicas na consciência subjetiva da dor5. Dor crônica é uma condição na qual a dor evolui de um estado agudo para crônico, persistindo além do processo de cicatrização6. Como a experiência da dor crônica está associada à atividade de múltiplas redes no sistema nervoso central (SNC), a dor crônica é considerada um distúrbio do SNC7. Como resultado da ativação de várias redes no SNC, a dor crônica compreende vários componentes, incluindo elementos sensoriais, emocionais, cognitivos e comportamentais.8
Os pacientes que sofrem de condições dolorosas podem demonstrar vários resultados clínicos. Na maioria dos casos, as condições indutoras de dor se resolvem com o tempo, conforme o corpo passa pelo processo normal de cura. Em um subconjunto de casos, a dor progride para uma condição crônica na qual a dor persiste por muitos anos9. Nos últimos anos, vários estudos clínicos e em animais investigaram os mecanismos subjacentes à dor crônica para elucidar seus mecanismos celulares e moleculares. A compreensão dos mecanismos de desenvolvimento da dor crônica irá orientar a busca por novas opções terapêuticas para a dor crônica. O objetivo principal desta revisão é explorar os mecanismos de desenvolvimento da dor crônica. Revisamos o conhecimento atual das áreas neurais relacionadas à dor crônica, a relação entre a dor crônica e os estados afetivos negativos, as mudanças estruturais e funcionais que ocorrem nas estruturas cerebrais durante o desenvolvimento da dor crônica e vários sistemas neurotransmissores envolvidos na cronificação da dor.
Vias da dor e mecanismos da dor crônica
A dor pode ser classificada em três tipos principais: dor nociceptiva, inflamatória e neuropática. A dor nociceptiva é a resposta dos sistemas sensoriais a estímulos reais ou potencialmente prejudiciais detectados por nociceptores em todo o corpo. A dor inflamatória está associada ao dano tecidual e ao processo inflamatório resultante, que pode levar a respostas como hiperalgesia, alodínia e dor mantida simpaticamente10. Dor neuropática é uma sensação localizada de desconforto desagradável causado por dano ou doença no sistema nervoso periférico e/ou central que persiste após uma lesão primária ou disfunção. A dor neuropática pode estar associada à alodínia, que se refere à sensibilização da dor a estímulos que normalmente não provocam dor (estimulação não dolorosa)11. A hiperalgesia refere-se a um aumento anormal da sensibilidade à dor, que está associada à hipersensibilidade a estímulos. A hiperalgesia primária ocorre diretamente em tecidos danificados, enquanto a hiperalgesia secundária ocorre em áreas ao redor dos tecidos danificados devido à ligação de mediadores relacionados à dor aos receptores ao redor do local da lesão, causando sensibilização dos tecidos adjacentes não lesados a estímulos mecânicos.12
As vias da dor compreendem um sistema sensorial complexo, que é ativado para fornecer respostas protetoras a estímulos nocivos. Informações sobre estímulos nocivos são transmitidas dos nociceptores pelas fibras aferentes primárias Aδ e C. Essas fibras têm corpos celulares localizados no gânglio da raiz dorsal e fazem sinapses com neurônios no corno dorsal espinhal. Vários neurotransmissores, como glutamato, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e substância P são liberados como parte da transdução de sinal13141516. Os aferentes nociceptivos primários fazem sinapses com os neurônios nas lâminas I e II de Rexed e fazem conexões com os neurônios localizados mais profundamente no corno dorsal, que desempenham um papel na sinalização da presença, localização e intensidade da dor17. Os neurônios de projeção do corno dorsal decussam na comissura ventral e ascendem no trato espinotalâmico lateral até os núcleos póstero-laterais ventrais do tálamo. Finalmente, a informação é transmitida ao córtex somatossensorial e substância cinzenta periaquedutal (PAG)1819. A informação nociceptiva é transmitida às áreas cerebrais envolvidas na memória e nos aspectos afetivos da dor, como amígdala, hipotálamo, PAG e nucleus accumbens (NAc) através dos tratos espinorreticular e espinomesencefálico2021. Essas regiões do cérebro, incluindo o córtex somatossensorial, PAG, amígdala, hipotálamo e NAc, estão associadas a respostas supraespinhais das vias de dor22232425. Os sistemas modulatórios descendentes da dor envolvem a PAG e a medula rostral ventral (RVM). O RVM é o principal nó de saída na modulação descendente da nocicepção. Ele recebe informações do PAG e envia projeções bilaterais difusas para o corno dorsal, terminando em vários níveis26. As vias ascendentes e descendentes da dor são resumidas na figura 1.
Figura 1
A lesão periférica ativa as células neuronais e gliais, e as interações neurônio-glia subsequentes influenciam a hipersensibilidade à dor27. Glia são células não neuronais que sustentam e protegem os neurônios nos sistemas nervosos central e periférico. Glia compreende microglia, astrócitos, oligodendrócitos e células radiais28. O desenvolvimento da dor é afetado pelas células gliais, que liberam neurotransmissores e moléculas envolvidas nas vias da dor. As células gliais iniciam uma série de cascatas de sinalização que regulam o processamento da dor nos níveis espinhal e supra-espinhal. As células gliais também liberam citocinas e quimiocinas inflamatórias que podem facilitar a transmissão da dor por meio do acoplamento aos receptores neuronais de glutamato. As interações neurônio-glia bidirecionais afetam o processamento, a expressão e a transmissão da dor e desempenham um papel crítico no desenvolvimento e manutenção da dor.29
A sensibilização central é desencadeada pelo aumento da entrada nociceptiva causada por lesão ou inflamação e é um resultado da plasticidade fisiológica e mudanças duradouras no SNC30. Aumentos nas respostas das fibras aferentes primárias, bem como aumento da atividade espontânea e excitabilidade dos neurônios do corno dorsal e áreas de campo receptivo, estão associados à sensibilização central3132. O mecanismo de sensibilização central envolve a sinalização do glutamato via receptores pós-sinápticos de N-metil-D-aspartato (NMDA). A ativação de receptores NMDA resulta na abertura de canais iônicos e influxo de cálcio. Este fluxo de cálcio desempenha um papel crítico na plasticidade sináptica nas sinapses excitatórias e inibitórias. A plasticidade sináptica pode sensibilizar o sistema nociceptivo central, resultando em hipersensibilidade à dor e dor persistente.33
Dor e estados afetivos negativos
Estruturas cerebrais, incluindo o córtex somatossensorial primário, córtex somatossensorial secundário, córtex cingulado anterior (ACC), córtex pré-frontal (PFC), córtex insular, amígdala, tálamo, cerebelo e PAG, foram identificadas como regiões associadas à percepção da dor34353637. A área tegmental ventral (VTA) e o NAc, estruturas que compõem o circuito de recompensa mesolímbico, estão envolvidos na dor crônica. A região pré-frontal e o sistema límbico (ACC, amígdala, VTA e NAc) estão associados aos aspectos afetivos da dor e regulam as respostas emocionais e motivacionais383940. Essas regiões do cérebro não são ativadas separadamente; eles estão funcionalmente conectados e contribuem de forma combinada para o processamento da dor. Mudanças nas pistas emocionais e motivacionais podem afetar a intensidade e o grau de experiência da dor.41
Vários estudos investigaram as áreas do cérebro associadas aos aspectos emocionais da dor. Baliki et al. mostraram que pacientes com dor nas costas persistentes tinham maior conectividade funcional entre o PFC medial (mPFC) e o NAc42. Uma vez que o mPFC e o NAc estão envolvidos na emoção, motivação e comportamentos relacionados à recompensa, isso sugere que o processamento da percepção da dor pode ser influenciado por mudanças nessas conexões funcionais. Hashmi et al. também sugeriram que regiões envolvidas no processamento de emoções, como o mPFC e a amígdala, estão associadas à cronificação da dor43. Mudanças na emoção, motivação e circuitos do cérebro relacionados à recompensa (que codificam as características emocionais da dor) podem causar distúrbios associados à emoção em condições de dor crônica.
Uma série de estudos de neuroimagem demonstraram que as alterações morfológicas nas estruturas corticolímbicas e nos sistemas emocionais estão associadas à dor persistente. Pacientes com dor nas costas subaguda persistente mostram uma redução na densidade da matéria cinzenta no córtex insular, córtex somatossensorial primário, córtex motor e NAc44. A transição da atividade cerebral do córtex insular, ACC, tálamo e gânglios da base para o mPFC e amígdala (estruturas associadas a circuitos relacionados à emoção) se manifesta em pacientes com dor nas costas subaguda persistente45. Além disso, os pacientes com condições de dor crônica apresentam reduções no volume da substância cinzenta no hipocampo e na amígdala. Dadas as funções dessas duas regiões, essa redução sugere que a dor crônica pode estar correlacionada com mudanças emocionais e cognitivas4647. Em resumo, mudanças funcionais e estruturais no sistema corticolímbico e interações corticolímbicas em pacientes com dor crônica podem contribuir para problemas emocionais e cognitivos.48
Até o momento, vários estudos demonstraram a alta comorbidade de transtornos afetivos em pacientes com dor crônica. Muitos pacientes com dor crônica também apresentam depressão severa. Pacientes com depressão induzida por dor crônica têm pior prognóstico do que aqueles com dor crônica isolada49. A dor crônica e a depressão compartilham mudanças semelhantes na neuroplasticidade e envolvem mecanismos neurobiológicos sobrepostos; neurotransmissores monoaminas, como serotonina, dopamina e norepinefrina, estão diminuídos em pacientes com dor crônica e depressão5051. Além disso, as regiões do cérebro envolvidas nas vias da dor, como o córtex pré-frontal, o hipocampo e a amígdala, são semelhantes àquelas envolvidas nos transtornos do humor.5253
Conforme a dor se desenvolve em uma condição crônica, estados emocionais negativos podem ser acompanhados por outros distúrbios emocionais, como ansiedade, anedonia, déficits cognitivos, distúrbios do sono e suicídio5455. A prevalência de ideação suicida e tentativas de suicídio é visivelmente maior em pacientes com dor crônica do que em pacientes controle56. Uma revisão recente indicou que a própria dor crônica é um importante fator de risco independente para suicídio, independentemente do tipo, e concluiu que sintomas depressivos, problemas de raiva e hábitos prejudiciais são fatores de risco gerais para suicídio em pacientes com dor crônica.57
Vários estudos em animais demonstraram os distúrbios afetivos negativos associados à dor. Um estudo usando um modelo de rato com uma lesão de constrição crônica relatou que a dor de longo prazo levou a um perfil de ansiedade, aumento das respostas à aversão e prejuízos em tarefas cognitivas58. Wu et al. relataram que os efeitos negativos, incluindo aversão à dor e ansiedade, foram associados à hiperalgesia, mas que as manifestações dos efeitos negativos podem ocorrer em diferentes cursos de tempo, sugerindo que a terapia deve ser direcionada com base nos diferentes estágios da dor e suas comorbidades.59
Dor crônica e vários distúrbios afetivos são frequentemente mal gerenciados6061. Compreender os aspectos afetivos relacionados à dor crônica pode facilitar o desenvolvimento de novas terapias para um manejo mais eficaz.
Dor e alterações funcionais de longo prazo nas estruturas corticolímbicas
O sistema corticolímbico é um mediador da dor crônica e desempenha um papel importante no desenvolvimento, manutenção e amplificação da dor crônica6263. A cronificação da dor é acompanhada pela reorganização espaço-temporal da atividade cerebral, com uma transição das regiões sensoriais para as regiões emocionais e límbicas do cérebro64. A plasticidade estrutural e funcional do circuito corticolímbico acompanha a transição da dor aguda para a crônica. Quando os sinais nociceptivos persistem, o circuito corticolímbico permanece ativado. Por meio das interações com o circuito cortical pré-frontal, o estado nociceptivo progride para um estado mais emocional. A ativação persistente do circuito corticolímbico traz alterações funcionais e anatômicas ao córtex, resultando na cronificação da dor65. Estruturas corticolímbicas que estão associadas à dor e suas alterações funcionais de longo prazo são descritas abaixo (tabela 1)
Tabela 1
| ESTRUTURAS DO CÉREBRO | LOCALIZAÇÃO | FUNÇÃO |
| Córtex pré-frontal medial | Localizado no lobo frontal | Tomada de decisão, autocontrole, regulação da emoção, processamento do risco e do medo e regulação da atividade da amígdala |
| Amígdala | Localizada na porção frontal do lobo temporal, próximo ao hipocampo | Modulação de memória, tomada de decisão, recompensa e respostas emocionais |
| Cinza periaqeuductal | Localizado ao redor do aqueduto cerebral dentro do tegmento do mesencéfalo | Função autonômica, comportamento motivado, respostas comportamentais a estímulos ameaçadores e centro de controle primário para modulação decrescente da dor |
| Córtex cingulado anterior | Localizado na parte frontal do córtex cingulado | Funções autonômicas, alocação de atenção, antecipação de recompensa, tomada de decisão, ética e moralidade, controle de impulso, emoção e registro de dor física |
| Hipocampo | Localizado no lobo temporal medial | Consolidação de memórias, emoção, navegação, orientação espacial e aprendizagem |
| Nucleus accumbens | Localizado no prosencéfalo basal | Processamento cognitivo de motivação, aversão, recompensa, aprendizado por reforço e papel significativo no vício |
Córtex pré-frontal
O mPFC é uma região importante para o controle cognitivo de cima para baixo sobre os comportamentos impulsionados pela emoção66. O mPFC é uma região crítica envolvida no processamento emocional e cognitivo na dor crônica67. Os mPFCs pré-límbico e infralímbico recebem entradas de regiões do cérebro, incluindo a amígdala basolateral (BLA), hipocampo, tálamo e mPFC contralateral e enviam projeções excitatórias para a amígdala68. Considera-se que a dor crônica se desenvolve como resultado da persistência da memória da dor e da incapacidade de apagar a memória da dor após a lesão69. Considerando sua importância na extinção de comportamentos de medo, a ativação prejudicada do mPFC poderia levar a uma falha na eliminação de comportamentos de medo impulsionados subcorticamente, resultando assim na cronificação da dor70. Evidências pré-clínicas sugerem que a função do CPFm está associada a estados de dor, com base em estudos eletrofisiológicos em ratos anestesiados, mostrando uma redução na atividade evocada e de fundo do CPFm na dor aguda da artrite7172. Uma diminuição no volume do CPFm também foi observada em pacientes com dor crônica.73
Córtex cingulado anterior
O ACC está associado a aspectos afetivos e motivacionais da dor74757677. O ACC está envolvido no processamento e modulação da dor. As entradas nociceptivas são enviadas do tálamo medial para o ACC e combinadas com a motivação e as informações afetivas recebidas de outras áreas do cérebro, como o córtex insular, mPFC e BLA7879808182. O ACC, então, gera respostas de dor afetivas e motivacionais por meio de suas projeções para a amígdala, NAc e mPFC8384858687. Além disso, as interações do ACC com os neurocircuitos da dor no PAG têm sido relatadas, o que explica a ativação do ACC e do PAG na presença de estímulos nocivos.88. A ativação do circuito ACC-PFC-PAG e o aumento da atividade no ACC estão associados a emoções negativas.8990
Amígdala
A amígdala está associada a emoções e transtornos afetivos919293. Estudos relataram ativação da amígdala em estados de dor, sugerindo que a amígdala desempenha um papel importante nos aspectos afetivos emocionais da dor949596979899. A amígdala recebe entradas corticais e talâmicas, e o complexo lateral / basolateral (LA / BLA) da amígdala adiciona contexto emocional e afetivo às informações sensoriais100101102. Essa informação é então enviada para o núcleo central da amígdala, que compreende neurônios γ-aminobutíricos (GABA) -érgicos e regula o medo e a dor103104105. Estudos pré-clínicos demonstraram que a excitabilidade neuronal está aumentada no núcleo central da amígdala na dor neuropática.106107
Hipocampo
O hipocampo faz parte do sistema límbico, que desempenha um papel importante na memória declarativa e episódica108. O hipocampo possui extensa conectividade de fibra nervosa com outras regiões do cérebro envolvidas na emoção e cognição109110. Ele regula o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, o que o torna vulnerável a distúrbios neuropsiquiátricos, como estresse e depressão111. Mudanças volumétricas no hipocampo estão associadas ao risco aumentado de transtornos depressivos, e volumes diminuídos do hipocampo em pacientes com depressão foram relatados.112113
Alterações no hipocampo foram relatadas em condições de dor crônica. A neurogênese hipocampal contribui para o aprendizado e a memória e pode desencadear o desenvolvimento de dor crônica. A regulação positiva da neurogênese hipocampal resultou no prolongamento da dor persistente114. A dor crônica geralmente é acompanhada por déficits cognitivos e estados emocionais aversivos, incluindo depressão e transtornos de ansiedade. Mudanças funcionais e estruturais no hipocampo, como diminuição da neurogênese hipocampal, estão intimamente associadas a déficits de memória e estados afetivos aversivos em pacientes com dor crônica.115116
Nucleus Accumbens
O NAc é uma estrutura do prosencéfalo que integra informações corticais e afetivas e atribui motivação e valor para a seleção de respostas comportamentais apropriadas117118119120121122123. O NAc participa da aprendizagem emocional, avaliação de sinais de recompensa e codificação de saliência para dor124. Mudanças nos circuitos e conectividade NAc são fatores de risco para a cronificação da dor. Um estudo de imagem cerebral relatou que as mudanças no circuito NAc foram preditivas da transição para a cronicidade em pacientes com dor nas costas125126. A transição para a dor crônica é influenciada pela plasticidade NAc.
Matéria Cinzenta Periaquedutal
O PAG está localizado no tronco cerebral e é dividido em três sub-regiões: ventrolateral, lateral e dorsolateral127. O PAG desempenha um papel importante na modulação ascendente e descendente da nocicepção e regula outros comportamentos autonômicos e emocionais128. Ele se projeta para a medula rostroventral, que envia fibras inibitórias e excitatórias descendentes para o corno dorsal da medula espinhal129. O PAG integra informações recebidas dos centros superiores do cérebro e recebe estímulos nociceptivos ascendentes do corno dorsal. A PAG regula o processamento da informação nociceptiva no corno dorsal da medula espinhal e desempenha um papel crítico na modulação descendente da dor.130
O papel dos neurotransmissores na dor crônica
Neurotransmissores são substâncias químicas que medeiam a transmissão de impulsos através da sinapse. A transmissão de sinais neuronais através da sinapse é iniciada com a liberação de neurotransmissores do neurônio pré-sináptico. Os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica e se ligam aos receptores de neurotransmissores nos neurônios pós-sinápticos. Os neurotransmissores podem ser classificados com base em sua função (excitatória ou inibitória), tamanho molecular (moléculas pequenas, incluindo aminoácidos e monoaminas, ou moléculas grandes, incluindo peptídeos) ou tipo (mediadores inflamatórios, incluindo prostaglandina E2, trifosfato de adenosina, adenosina, histamina , glutamato e óxido nítrico (NO), ou mediadores não inflamatórios, incluindo GABA, CGRP, peptídeos, glicina e canabinoides)131. A ligação dos neurotransmissores aos seus receptores nos neurônios pós-sinápticos influencia a transmissão da dor de forma inibitória ou excitatória. As células gliais, como a microglia e os astrócitos, liberam vários neurotransmissores que contribuem para o desenvolvimento e manutenção da dor crônica, ativando ou desativando neurônios nociceptivos no SNC.132133134
Neuropeptídeos
Os neuropeptídeos são uma família de neurotransmissores que são moléculas relativamente grandes de uma perspectiva estrutural. Os neuropeptídeos constituem um grupo diversificado de moléculas de sinalização amplamente distribuídas em neurônios sensoriais primários no gânglio da raiz dorsal da medula espinhal e também no cérebro. Os neuropeptídeos desempenham vários papéis na formação, transmissão, modulação e percepção de diferentes tipos de dor. Neuropeptídeos que afetam a sensibilidade à dor por meio da modificação da atividade das células gliais foram relatados recentemente, incluindo peptídeos derivados de proopiomelanocortina (POMC), neuropeptídeo Y, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), polipeptídeo ativador de adenilato ciclase hipofisário (PACAP), somatostatina, cortistatina, taquicininas, CGRP, adrenomedulina e grelina135136137. Esses neuropeptídeos se ligam a receptores específicos expressos nas células microgliais e influenciam os processos de dor, incluindo neuroinflamação, neurodegeneração e neuromodulação.
Glutamato
O glutamato é um neurotransmissor excitatório que desempenha um papel importante na ativação neuronal. O glutamato medeia a transmissão sináptica de sensações como dor e coceira. O glutamato também participa da geração de mudanças plásticas de longo prazo no córtex e é um jogador chave na sensibilização central138139. Os receptores de glutamato estão envolvidos na neurotransmissão e na plasticidade ao nível da medula espinhal. Uma vez que os sinais de dor são transmitidos, o glutamato desempenha um papel crítico no armazenamento e geração de memórias de longo prazo140. Os receptores de glutamato compreendem subtipos ionotrópicos e metabotrópicos. As alterações nesses receptores aumentam a força sináptica e a excitabilidade neuronal141. Os receptores de glutamato ionotrópicos formam um poro de canal iônico, que é ativado quando o glutamato se liga ao receptor, enquanto os receptores de glutamato metabotrópicos ativam indiretamente os canais de íons por meio de cascatas de sinalização envolvendo proteínas G.142
Os receptores ionotrópicos de glutamato incluem N-metil- d- aspartato (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metil-r-isoxazolpropriônico (AMPA) e receptores de cainita (KA). Os receptores NMDA contribuem para o início da plasticidade de longo prazo, como a potenciação de longo prazo143, enquanto os receptores AMPA estão envolvidos na transmissão sináptica e na plasticidade144. Os receptores NMDA e AMPA estão ambos envolvidos no desenvolvimento de dor crônica e depressão145146147. Os receptores KA estão envolvidos na transmissão sensorial em intensidades mais altas e regulam a transmissão sináptica pré-sináptica148. O aumento da atividade do sistema excitatório e a atenuação do sistema inibitório pelo glutamato induzem hiperalgesia central, levando à dor persistente.
Ácido gama-aminobutírico (GABA)
O GABA é um neurotransmissor inibitório no SNC que reduz a excitabilidade neuronal e regula o tônus muscular. O GABA está envolvido na modulação da dor regulando a transmissão de sinais nociceptivos por meio da ativação de receptores GABA localizados nos terminais aferentes primários e no corno dorsal149. A estimulação dos receptores GABA leva à inibição da atividade dos canais de cálcio dependentes de voltagem e inibe a liberação de outros neurotransmissores, como o glutamato, a substância P e o CGRP150. Em condições de dor inflamatória neuropática e crônica, o controle inibitório GABAérgico é diminuído, levando ao aumento da excitação e sensibilização central.151
Fatores Neurotróficos
Fatores neurotróficos são moléculas que regulam o crescimento de neurônios e contribuem para a proliferação de axônios nociceptivos e terminais em tecidos periféricos, o que pode resultar em condições de dor persistente152. Entre esses fatores, os fatores de crescimento do nervo (NGFs), uma subfamília de neurotrofinas dos fatores de crescimento, desempenham um papel no desenvolvimento e na modulação da dor persistente153154. O NGF é um fator neurotrófico ou neuropeptídeo que é liberado localmente pelos fibroblastos no local da lesão155. A ligação de NGF a receptores em nociceptores periféricos desencadeia uma rápida sensibilização da resposta nociceptiva156157. A sinalização de NGF também induz dor, promovendo o surgimento de fibras nociceptivas em tecidos periféricos, o que causa hiperinervação158. Estudos pré-clínicos relataram que os tratamentos anti-NGF podem reduzir os marcadores de sensibilização periférica e central, podem reverter a hiperinervação dos tecidos periféricos e podem mitigar comportamentos relacionados à dor.159160161
A interleucina-6 (IL-6), outro fator neurotrófico, é um mediador importante no processamento da dor162. Após a lesão do nervo, a IL-6 é liberada e seus níveis aumentam. A IL-6 está envolvida no desenvolvimento de dor e sensibilização do SNC163164. Ele promove e medeia várias condições de dor inflamatória.165
A inibição de fatores neurotróficos com o objetivo de desenvolver medicamentos para melhor controlar a dor crônica é uma área ativa de investigação. Os potenciais efeitos prejudiciais dos inibidores do fator neurotrófico no tratamento da dor crônica justificam pesquisas adicionais.
Oxido nítrico (NO)
O NO é um gás solúvel, livremente difusível, com meia-vida de segundos166. O NO é sintetizado pela óxido nítrico sintase (NOS) e é regulado principalmente pela expressão e atividade da NOS167. Existem três diferentes isoformas de NOS: NOS neuronal (nNOS), NOS induzível (iNOS) e NOS endotelial (eNOS)168. Dentre eles, o nNOS é a principal fonte de NO envolvida no processamento da dor, que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. O número e a densidade de nNOS em neurônios do corno dorsal aumentam durante o processo inflamatório de dor induzida por agentes pró-inflamatórios169170171. Durante a dor neuropática, a expressão de nNOS é regulada positivamente no gânglio da raiz dorsal (DRG), o que leva a um aumento no número de neurônios DRG positivos para nNOS172173. Portanto, a nNOS parece estar envolvida no processamento da dor inflamatória e neuropática persistente na medula espinhal. O NO induz a formação de monofosfato de guanosina cíclico em células do sistema nociceptivo e ativa alvos a jusante. Embora as evidências sugiram que a produção de NO pode reduzir a dor por meio de seus efeitos antinociceptivos, a inibição do NO também pode reduzir a dor inflamatória e neuropática174. É necessário focar em mecanismos de sinalização dependentes de NO específicos ao direcionar o NO para o tratamento da dor.
Peptídeos Opioides
Os peptídeos opioides são uma família de neuropeptídeos que se ligam aos receptores opioides, incluindo os subtipos de receptores μ, δ e κ175. Os receptores opioides são abundantemente distribuídos tanto nos neurônios aferentes primários quanto nos dendritos dos neurônios pós-sinápticos. Encefalina e dinorfina são dois peptídeos opioides endógenos que inibem a liberação de neurotransmissores excitatórios de terminais aferentes e reduzem a excitabilidade neuronal, resultando em diminuição da sensação de dor176. Mudanças na capacidade das regiões cerebrais de responder aos opioides endógenos ou exógenos estão relacionadas à diminuição da expressão do receptor de opioides, o que pode enfatizar a falta de eficácia dos opioides na dor crônica. A disponibilidade reduzida do receptor opioide, refletindo a diminuição da expressão do receptor, contribui para o desenvolvimento de dor crônica.177
Endocanabinoides
Os canabinoides são uma classe de neurotransmissores presentes nas vias de transdução do sinal da dor. Após a lesão, as células neurais e não neurais liberam derivados do ácido araquidônico, conhecidos como endocanabinoides178. Os endocanabinoides regulam a condução neural dos sinais de dor atenuando a sensibilização e a inflamação por meio da ativação dos receptores canabinoides tipo 1 e tipo 2 (CB1 e CB2), que estão localizados em locais periféricos, espinhais ou supraespinhais179. Os receptores CB modulam as interações neuroimunes e a hiperalgesia inflamatória. Os canabinoides inibem a liberação de neurotransmissores pré-sinápticos e neuropeptídeos, modulam a excitabilidade neuronal pós-sináptica, ativam as vias inibitórias descendentes e reduzem a sinalização neuroinflamatória.180181
A cannabis tem sido usada em todo o mundo há séculos, tanto legal quanto ilegalmente182. Embora a cannabis geralmente não seja a primeira droga de escolha para pacientes com dor aguda, vários estudos relataram que o uso de canabinoides está significativamente associado à redução da dor e pode ser uma abordagem eficaz para o controle da dor183184. Os estudos de longo prazo que avaliam os efeitos do tratamento de canabinoides exógenos devem levar em consideração a eficácia, janela terapêutica, efeitos dose-dependentes e efeitos colaterais para fornecer suporte para o uso de canabinoides no tratamento da dor.185
Leptina e Orexina
A leptina é um peptídeo produzido pelo tecido adiposo. A concentração de leptina é regulada pelo estado nutricional. A expressão de leptina aumenta após a ingestão de alimentos e suprime o apetite, enquanto a expressão de leptina diminui com o jejum. Embora a leptina seja conhecida por estar envolvida na modulação dos sinais de dor, seu papel na patogênese da dor neuropática é controverso. Estudos usando um modelo de rato relataram que a leptina induziu a produção de interleucina-1β e aumentou a produção de mediadores pronociceptivos, como ciclooxigenase-2, iNOS e metaloprotrease-9, ligando adipocinas ao desenvolvimento de dor neuropática186187. No entanto, outro estudo relatou que a administração aguda de leptina após a lesão preveniu o desenvolvimento de hiperalgesia térmica e alodinia mecânica e reduziu os mediadores inflamatórios188. O papel da leptina deve ser esclarecido em estudos futuros.
Além disso, a orexina-A e B (também conhecida como hipocretina-1 e-2) são neuropeptídeos envolvidos na modulação da nocicepção. A sinalização de Orexin em alguns locais espinhais e supra-espinhais regula o circuito modulador descendente da dor. O envolvimento do sistema orexinérgico na modulação da dor sugere que as orexinas podem ser alvos terapêuticos potenciais para o tratamento da dor crônica.189
Melatonina
A melatonina é um hormônio produzido a partir do triptofano na glândula pineal. Está envolvida no controle dos ritmos circadianos e nas respostas fisiológicas associadas, como sono, ansiedade e dor190. O desenvolvimento de síndromes de dor crônica está associado à dessincronização dos ritmos circadianos e biológicos. Os mecanismos subjacentes aos efeitos analgésicos da melatonina incluem o envolvimento de β-endorfinas, receptores GABA, receptores opioides 1 e a via NO-arginina191. A melatonina promove efeitos antianalgésicos ao interagir com os receptores opioidérgicos, benzodiazepinérgicos, muscarínicos, nicotínicos, serotonérgicos e α1 e α2-adrenérgicos192. O tratamento com melatonina pode melhorar condições como enxaqueca, fibromialgia, síndrome do intestino irritável, ansiedade pré-operatória e dor pós-operatória.193
Tratamento da dor crônica
A prevenção e o tratamento da dor crônica podem ser alcançados com intervenções farmacológicas e/ou psicológicas. Apesar do progresso feito no entendimento de como ocorre a dor crônica, o desenvolvimento de drogas eficazes capazes de controlar a dor crônica permanece um desafio. Os agentes farmacológicos comumente usados em ambientes de atenção primária incluem gabapentina e pregabalina, que diminuem a liberação de glutamato e outros neurotransmissores mediada por cálcio. Antagonistas do receptor NMDA (como dextrometorfano e cetamina) e antidepressivos (como inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina e antidepressivos tricíclicos) também são eficazes no tratamento de condições de dor crônica194. Outras intervenções farmacológicas que almejam uma variedade de canais iônicos, neurotransmissores e receptores estão sob investigação para prevenção ou reversão da reorganização das vias de dor crônica.195196197
As intervenções psicológicas para a dor crônica incluem terapia comportamental operante, terapia cognitivo-comportamental e entrevista motivacional198199. Essas abordagens enfocam os fatores que influenciam a dor crônica, como a falha em obliterar as respostas à dor e as respostas aprendidas mal-adaptativas. Outras abordagens incluem estratégias relacionadas à plasticidade cerebral não adaptativa, como imagens, treinamento de espelho e realidade virtual. Esses novos tratamentos visam reverter a entrada sensorial distorcida e a saída motora, e para restaurar as informações corretas, melhorando uma imagem corporal coerente em pacientes com dor crônica.200201
A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é uma técnica de estimulação cerebral não invasiva usada para reduzir a dor crônica, alterando diretamente a atividade cerebral por estimulação elétrica202. A rTMS que visa o córtex motor primário reduz a dor ao desencadear a atividade nas vias inibitórias descendentes para o corno dorsal. Além disso, acredita-se que a rTMS exerça efeitos antinociceptivos, alterando a atividade neuronal na questão PAG relacionada ao processamento da dor. A EMTr também influencia o sistema opioide endógeno, que pode controlar a dor crônica.203204
Foi sugerido que estratégias integrativas, como exercícios, ioga e nutrição, têm efeitos analgésicos205. Durante e após o exercício, diferentes sistemas endógenos são ativados e vários neurotransmissores que modulam a percepção da dor são liberados, resultando em níveis aumentados de opioides endógenos, óxido nítrico, serotonina, citocinas anti-inflamatórias, fator neurotrófico derivado do cérebro e endocanabinoides206. A prática de posturas de ioga aumenta os níveis cerebrais de GABA, melhora o humor e diminui a ansiedade207. A nutrição também é importante para o tratamento de condições dolorosas e inflamatórias. As dietas anti-inflamatórias podem prevenir muitas doenças crônicas associadas à dor; intervenções nutricionais, como dietas sem glúten ou grãos ou a eliminação de vegetais de erva-moura da dieta, podem ajudar a aliviar as condições de dor crônica.208
Para o tratamento eficaz da dor crônica, várias abordagens terapêuticas descritas acima devem ser usadas em combinação. No entanto, apesar da aplicação de vários métodos terapêuticos, alguns pacientes sentirão dor persistente, o que afeta a qualidade de vida. Para atender a essa necessidade persistente, os esforços para identificar novos alvos terapêuticos devem ser continuados. Além disso, pesquisas adicionais sobre a modulação da plasticidade sináptica e a identificação de novos alvos de neurotransmissores para o tratamento da dor crônica refratária são necessárias.
Discussão
A dor crônica é um problema médico crítico em todo o mundo, caracterizado por uma alta prevalência e custo significativo. Se a dor se tornar crônica, ela pode reduzir significativamente a qualidade de vida e causar depressão, suicídio, insônia, função cognitiva prejudicada e outros efeitos deletérios209210211. Para desenvolver alvos terapêuticos adequados para a dor crônica, é importante compreender os fatores que afetam a transição da dor aguda para a dor crônica e os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da dor crônica. Além disso, as razões que sustentam a alta comorbidade entre dor crônica e estados afetivos negativos devem ser investigadas para identificar tratamentos apropriados.
Esta revisão fornece uma visão geral do conhecimento existente sobre os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da dor crônica e áreas neurais relacionadas à dor crônica. O desenvolvimento de dor crônica está associado à plasticidade sináptica e alterações no SNC e em várias áreas neurais que modulam a dor. A dor crônica acarreta mudanças estruturais e funcionais nas regiões corticolímbicas do cérebro, como o córtex pré-frontal, ACC, amígdala, hipocampo, NAc e PAC. Mudanças relacionadas à dor crônica podem induzir estados afetivos negativos, como depressão, raiva e ansiedade, sustentados por mudanças comuns de neuroplasticidade na dor crônica e estados afetivos negativos212213. É importante notar que a transmissão dos sinais de dor através da sinapse envolve vários neurotransmissores liberados pelas células gliais, como neuropeptídeos, glutamato, GABA e fatores neurotróficos, que desempenham um papel importante no desenvolvimento da dor crônica.
Reconhecemos que não abordamos todos os fatores que influenciam a mudança da dor aguda para a crônica e as mudanças nas áreas relacionadas à dor. A dor tem várias dimensões importantes, incluindo dimensões sensoriais, emocionais e cognitivas. A dimensão sensorial da dor envolve como percebemos os sinais de dor e a quantidade de dor que reconhecemos. A dimensão emocional da dor indica como nos sentimos ao sentir dor. A dimensão cognitiva da dor envolve como interpretamos a dor e como respondemos aos estímulos dolorosos. No futuro, correlações ou interações entre essas dimensões da dor devem ser elucidadas. Estudos futuros devem investigar os fatores que desencadeiam a cronificação da dor para fornecer informações sobre como a dor aguda se torna crônica.
Conclusões
A dor crônica é um dos problemas clínicos mais intratáveis enfrentados pelos médicos e pode ser física e emocionalmente debilitante. Combinações de tratamentos são usadas atualmente para tratar a dor crônica, mas um subconjunto de pacientes experimenta dor persistente e não suportável. Portanto, uma compreensão mais profunda dos mecanismos e fatores-chave envolvidos na cronificação da dor é necessária para identificar novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de melhores tratamentos para a dor crônica.
Abreviações
| CNS | Sistema nervoso central |
| CGRP | Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina |
| PAG | Substância cinzenta periaquedutal |
| NAc | Núcleo accumbens |
| RVM | Medula ventromedial rostral |
| NMDA | N-metil-D-aspartato |
| ACC | Córtex cingulado anterior |
| PFC | Córtex pré-frontal |
| VTA | Área tegmental ventral |
| mPFC | Córtex pré-frontal medial |
| LA / BLA | Complexo lateral / basolateral da amígdala |
| GABA | Auxílio gama-aminobutírico |
| NÃO | Óxido nítrico |
| POMC | Proopiomelanocortina |
| VIP | Peptídeo intestinal vasoativo |
| PACAP | Polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase da hipófise |
| AMPA | Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-r-isoxazolpropriônico |
| KA | Cainita |
| NGF | Fator de crescimento do nervo |
| IL-6 | Interleucina-6 |
| NOS | Óxido nítrico sintase |
| nNOS | Óxido nítrico sintase neuronal |
| iNOS | Óxido nítrico sintase induzível |
| eNOS | Óxido nítrico sintetase endotelial |
| CB1 / CB2 | Receptores canabinoides tipo 1 e tipo 2 |
| rTMS | Estimulação magnética transcraniana repetitiva |
