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Atualização sobre as diretrizes de tratamento na síndrome da fibromialgia com foco em farmacologia

Diretrizes de tratamento na síndrome da fibromialgia com foco em farmacologia

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia do Síndrome da Fibromialgia, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. 

Autores: Sanam Kia e Ernet Choy – Editor Acadêmico: Kim Lawson

Resumo

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica com etiologia desconhecida. A fisiopatologia da doença é completamente incompleta; apesar dos avanços em nosso conhecimento em relação ao processamento anormal da dor central e periférica e à disfunção hipotálamo-hipófise-adrenal, não há um alvo terapêutico fisiopatológico específico claro. O gerenciamento dessa complexa condição perplexa à comunidade médica há muitos anos, e várias diretrizes nacionais e internacionais têm como objetivo abordar essa complexidade. As diretrizes mais recentes da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) (2016), Sociedade Canadense da Dor (2012) e Associação das Sociedades Científicas da Medicina na Alemanha (AWMF) (2012) destacam a mudança de atitudes em relação à abordagem geral da SFM, mas oferecem conselhos variados com relação ao uso de agentes farmacológicos. A amitriptilina, a pregabalina e a duloxetina são usadas mais comumente na SFM e, embora modestamente eficazes, são um tratamento auxiliar útil para medidas não farmacêuticas.

1. Introdução à Síndrome da Fibromialgia

A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma condição crônica caracterizada por dor corporal generalizada, fadiga, distúrbios do sono, cognição prejudicada e ansiedade com etiologia desconhecida. As causas potenciais incluem fatores genéticos, neurológicos, psicológicos, do sono e imunológicos1. A fibromialgia tem uma prevalência estimada de 0,5% a 5,8% na América do Norte e Europa2. A fisiopatologia da doença não é claramente compreendida, embora anormalidades no processamento da dor em vários níveis (periférico e central), comprometimento do sono, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e anormalidades do sistema nervoso autônomo tenham sido identificadas como fatores contribuintes . Apesar de nossa crescente compreensão da condição, não há testes objetivos de diagnóstico. O diagnóstico geralmente é feito pela exclusão de outras condições, como síndromes neurológicas e depressão. Essa falta de uma fisiopatologia unificadora é refletida por uma abordagem complexa e inespecífica do gerenciamento.

Os primeiros critérios clínicos para o diagnóstico da SFM foram estabelecidos em 1990 pelo American College of Rheumatologist (ACR)3. Baseou-se na dor corporal generalizada (definida como a dor que afeta os dois lados do corpo acima e abaixo da cintura) por pelo menos três meses, além de sensibilidade em pelo menos 11 dos 18 pontos sensíveis. Em 2010, esses critérios foram atualizados para mudar o foco em direção a um índice subjetivo de dor corporal generalizada (WPI) e escala de gravidade de sintomas (SS), levando em consideração sintomas cognitivos, sono, fadiga e sintomas somáticos adicionais.4

Apesar de nossa maior compreensão da doença, não existe tratamento definitivo para a SFM e existem várias diretrizes para o tratamento, que são contraditórias em seus conselhos. A abordagem para gerenciar o FMS evoluiu nos últimos anos, como refletido nas diretrizes recentemente atualizadas publicadas pela Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)5. Cada vez mais, há um foco nas terapias não farmacológicas para a SFM, como terapia cognitiva comportamental, terapia por exercícios, hidroterapia e acupuntura. Embora esses avanços possam ter auxiliado o gerenciamento da SFM, fornecendo aos médicos e pacientes meios alternativos de tratamento, a farmacologia continua sendo a base da terapia. As classes terapêuticas e os alvos da terapia farmacológica na SFM são variados, incluindo terapias analgésicas clássicas, como os opiáceos, e variam de antidepressivos, anticonvulsivos e outros. Essa ampla gama de terapias geralmente leva à confusão na clínica, e as evidências que apoiam uma terapia em detrimento de outra são limitadas. Isso se reflete na orientação, que oferece evidências da utilidade potencial de cada classe de intervenção farmacológica, mas não necessariamente suporta uma forma sobre outra e certamente não fornece uma hierarquia de tratamento. Combinando essas dificuldades, há também um grau significativo de variabilidade entre as orientações.

Neste artigo, revisaremos as diretrizes nacionais e internacionais mais recentes para o tratamento da fibromialgia, com foco particular nos agentes farmacológicos. Definiremos as evidências para o uso de cada classe de agente farmacológico derivado de cada diretriz e formaremos uma síntese das evidências com o objetivo de ajudar os clínicos a obter uma visão geral de cada intervenção com base no agente, em vez de dividir por diretriz. O processo e a qualidade do processo de redação das diretrizes também serão avaliados.

2. As diretrizes da Síndrome da Fibromialgia

As diretrizes do EULAR 20166 foram desenvolvidas por 18 membros de 12 países europeus, incluindo clínicos, cientistas não clínicos, representantes de pacientes e profissionais de saúde aliados. A diretriz baseia-se na síntese de revisões sistemáticas (com ou sem metanálise) com dor como resultado primário, embora fadiga, sono e função diária também tenham sido utilizados como objetivos secundários. Os autores usaram o sistema de avaliação, desenvolvimento e avaliação de recomendações de classificação (GRADE) para fazer recomendações, com o poder de recomendações baseadas em efeitos desejáveis ​​e indesejáveis. Esta é uma escala de quatro pontos: forte a favor / fraco a favor / fraco contra / forte contra (Tabela 1). Todos os participantes votaram no nível de acordo. Nas 10 recomendações, a terapia com exercícios recebeu o mais alto nível de recomendação, que é uma grande diferença em relação à diretriz anterior7, em que o tratamento farmacológico foi considerado o foco da terapia. O gerenciamento inicial deve envolver a educação do paciente e o foco em terapias não farmacológicas. Em pacientes sem resposta, as terapias farmacológicas devem ser adicionadas especialmente àquelas com distúrbios do sono ou do humor.

Tabela 1

Comparação da categorização de evidências e recomendações das quatro diretrizes utilizadas para terapia / prevenção / etiologia e reações adversas.

Nível de evidência / recomendação AWMF 2012 Diretriz Canadense 2012 EULAR 2016
Nível de evidência I Ia – SR (com homogeneidade) de ECRs Revisão sistemática de estudos randomizados ou n-de-1 (tratamento) ECR (duplo-cego)
Ib – ECRs individuais (com intervalos de confiança estreitos) Revisão sistemática de estudos de coorte inicial (resultado)
Ic – Todos ou não
Nível de evidência II IIa – SR (com homogeneidade) dos estudos de coorte Estudo randomizado ou (excepcionalmente) estudo observacional com efeito dramático (tratamentos) Ensaios randomizados cruzados de dupla ocultação
IIb – estudos de coorte único (incluindo ECR de baixa qualidade; por exemplo, <80% de taxa de acompanhamento após a observação) Estudos de coorte inicial (resultado)
IIc – pesquisa de resultados; estudos ecológicos
Nível de evidência III IIIa – SR (com homogeneidade) dos estudos de controle de caso Estudo de coorte / acompanhamento controlado não randomizado (tratamento) Ensaios clínicos randomizados e cegos
IIIb – estudos de controle de caso único Coorte do braço de controle do estudo randomizado (resultado)
Nível de evidência IV Série de casos e estudos de coorte e caso-controle de baixa qualidade Revisão sistemática de estudos de controle de casos ou estudos controlados historicamente (tratamentos) revisão sistemática de séries de casos Ensaios abertos randomizados
Nível de evidência V Opinião de especialista sem análise crítica Opinião Ensaios abertos não randomizados
Recomendações
Força A Com base no nível de evidência 1 (sujeito a up/downgrade) Estudos consistentes de nível I Forte para
Força B Com base no nível de evidência 2 (sujeito a up/downgrade) Estudos consistentes de nível II ou III ou extrapolações de estudos de nível 1 Fraco contra
Força D Evidência de nível V ou estudos inconsistentes ou inconclusivos preocupantes de qualquer nível Forte contra
Consenso do painel Opinião apoiada por todo o Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia
Nível de evidência I
AWMF 2012 Ia – SR (com homogeneidade) de ECRs
Ib – ECRs individuais (com intervalos de confiança estreitos)
Ic – Todos ou não
Diretriz Canadense 2012 Revisão sistemática de estudos randomizados ou n-de-1 (tratamento)
Revisão sistemática de estudos de coorte inicial (resultado)
EULAR 2016 ECR (duplo-cego)
Nível de evidência II
AWMF 2012 IIa – SR (com homogeneidade) dos estudos de coorte
IIb – estudos de coorte único (incluindo ECR de baixa qualidade; por exemplo, <80% de taxa de acompanhamento após a observação)
IIc – pesquisa de resultados; estudos ecológicos
Diretriz Canadense 2012 Estudo randomizado ou (excepcionalmente) estudo observacional com efeito dramático (tratamentos)
Estudos de coorte inicial (resultado)
EULAR 2016 Ensaios randomizados cruzados de dupla ocultação
Nível de evidência III
AWMF 2012 IIIa – SR (com homogeneidade) dos estudos de controle de caso
IIIb – estudos de controle de caso único
Diretriz Canadense 2012 Estudo de coorte / acompanhamento controlado não randomizado (tratamento)
Coorte do braço de controle do estudo randomizado (resultado)
EULAR 2016 Ensaios clínicos randomizados e cegos
Nível de evidência IV
AWMF 2012 Série de casos e estudos de coorte e caso-controle de baixa qualidade
Diretriz Canadense 2012 Revisão sistemática de estudos de controle de casos ou estudos controlados historicamente (tratamentos) revisão sistemática de séries de casos
EULAR 2016 Ensaios abertos randomizados
Nível de evidência V
AWMF 2012 Opinião de especialista sem análise crítica
Diretriz Canadense 2012 Opinião
EULAR 2016 Ensaios abertos não randomizados

Recomendações

Força A
AWMF 2012 Com base no nível de evidência 1 (sujeito a up/downgrade)
Diretriz Canadense 2012 Estudos consistentes de nível I
EULAR 2016 Forte para
Força B
AWMF 2012 Com base no nível de evidência 2 (sujeito a up/downgrade)
Diretriz Canadense 2012 Estudos consistentes de nível II ou III ou extrapolações de estudos de nível 1
EULAR 2016 Fraco contra
Força D
AWMF 2012
Diretriz Canadense 2012 Evidência de nível V ou estudos inconsistentes ou inconclusivos preocupantes de qualquer nível
EULAR 2016 Forte contra
Consenso do painel
AWMF 2012
Diretriz Canadense 2012 Opinião apoiada por todo o Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia
EULAR 2016

Abreviaturas: SR = revisão sistemática, RCT = ensaio clínico randomizado.

A diretriz canadense de 201289 foi desenvolvida pelo Comitê Canadense de Diretrizes de Fibromialgia (CFGC), composto por 12 membros de profissionais de saúde relevantes, um representante do paciente, um especialista internacional externo e um coordenador de pesquisa. A pesquisa bibliográfica abrangeu um período de 20 anos (1990-2010) e um amplo escopo de evidência foi considerado não limitado a ensaios clínicos randomizados (ECR). As recomendações foram então enviadas aos 35 membros que formam o Painel Consultivo da Diretriz Nacional de Fibromialgia. As recomendações foram classificadas de acordo com o sistema de classificação do Oxford Center for Evidence Based Medicine10. A recomendação primária dessas diretrizes indica uma mudança de paradigma em termos de diagnóstico e manejo da fibromialgia, com ênfase na prestação de cuidados na comunidade. Um maior envolvimento dos pacientes em termos de educação e autogestão também foi destacado. A diretriz reconhece que a terapia farmacológica, mesmo na melhor das hipóteses, é apenas modestamente eficaz, mas que a atividade física regular deve ser considerada a pedra angular do tratamento, com o mais alto nível de recomendação.

A diretriz alemã11 foi desenvolvida pela Associação das Sociedades Médicas Científicas da Alemanha (AWMF), que é um comitê de 12 membros, composto por representantes de 10 sociedades científicas e duas organizações de autoajuda de pacientes. O processo foi iniciado e coordenado pela Associação Interdisciplinar Alemã de Terapia da Dor (DIVS). As recomendações são baseadas em uma revisão sistemática da literatura (todos os estudos controlados, revisões sistemáticas e metanálises) até 31 de dezembro de 2010. Nas diretrizes do AWMF, onde nenhuma evidência de alta qualidade foi relatada como disponível, ensaios não controlados e séries de casos foram revisadas e a opinião de especialistas foi solicitada. O nível de evidência foi baseado no sistema Oxford Center for Evidence Based Medicine12 e a classificação das recomendações com base nas diretrizes do Programa Alemão para Gerenciamento de Doenças13 (Tabela 1). As recomendações são feitas com base na eficácia da intervenção, riscos associados, preferência do paciente e praticabilidade/aplicabilidade (isto é, o medicamento foi aprovado para o tratamento da SFM e/ou suas comorbidades comuns em alemão). A diretriz do AWMF destaca a importância da parceria com os pacientes e também do desenvolvimento de objetivos realistas de terapia com base na tomada de decisão informada, disponibilidade local, custo e presença do paciente. A recomendação resumida é fortemente a favor das opções de tratamento de atividade física, como exercícios e terapias psicológicas. O tratamento farmacológico contínuo é recomendado apenas quando os benefícios são mantidos.

A comparação da categorização das evidências e recomendações das três diretrizes está listada na Tabela 1.

3. Terapias Farmacêuticas para a Síndrome da Fibromialgia

Cada uma das três diretrizes foi interrogada por seus dados de origem e os níveis de evidência de cada agente/classe farmacêutica avaliados com base nos artigos incluídos. A menos que declarado, as diretrizes usavam artigos de revisão sistemática e metanálise como base de suas recomendações, embora a robustez dessas revisões e a qualidade dos estudos incluídos fossem variáveis. Os resumos do artigo estão incluídos no apêndice A. A escolha de terapias farmacêuticas no tratamento de pacientes com SFM deve ser orientada pelas características clínicas do paciente, perfil de efeitos colaterais e resposta. Os pacientes com SFM iniciados em terapias farmacêuticas devem ser revistos com frequência e a dose titulada com base na resposta do paciente. Onde a terapia não demonstrou um efeito positivo ou onde os efeitos colaterais são proeminentes, o tratamento deve ser interrompido.

4. Amitriptilina

A amitriptilina (AMT) é um antidepressivo tricíclico conhecido por inibir a recaptação de serotonina e noradrenalina, e tem sido muito utilizado para o tratamento da dor neuropática e da SFM. As diretrizes do AWMF avaliaram 12 estudos em sua meta-análise, enquanto as diretrizes canadenses examinaram apenas duas revisões sistemáticas, enquanto o EULAR examinou cinco artigos de revisão (Tabela A1, Apêndice A).

O AMT recebeu uma forte recomendação do AWMF (10–50 mg / dia), enquanto as diretrizes da EUALR sugerem que apenas doses baixas podem ser benéficas, embora com um alto grau de consenso. As diretrizes canadenses adotam uma abordagem muito mais geral à AMT e recomendam que todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI e NSRI, possam ser usadas para o tratamento da SFM, dependendo da eficácia individual do medicamento, do conhecimento do médico, das características do paciente e do custo. Nishishinya et al. também concluíram que o AMT 25 mg/dia melhorou a dor, o sono e a fadiga em 6 a 8 semanas, sem evidência de 50 mg/dia.14

5. Anticonvulsivos

A pregabalina (PGB) e a gabapentina (GBP) são estruturalmente semelhantes ao ácido γ-aminobutírico do neurotransmissor (GABA), embora nenhuma droga tenha atividade no sistema neuronal do GABA. Seu efeito analgésico está ligado à sua capacidade de se ligar a canais de cálcio dependentes de voltagem no Sistema Nervoso Central (SNC)15. Um ensaio clínico randomizado, de oito semanas, em dupla ocultação, com 529 pacientes com SFM demonstrou a eficácia do PGB em doses diferentes (300 mg, 450 mg), demonstrando uma melhora de mais de 50% na dor com PGB 450 mg/dia. Outros domínios, incluindo qualidade do sono, fadiga e qualidade de vida relacionada à saúde, também apresentaram melhora16. Em uma revisão da Cochrane, uma dose diária de 600 mg não produziu um resultado melhor que 450 mg / dia para qualquer medida de resultado17. As recomendações das diretrizes com relação ao uso desses medicamentos são um tanto variáveis; o CPS recomenda o uso de anticonvulsivos com dados derivados da evidência de nível 1 (Tabela A2 , Apêndice A ), enquanto o AWMF recomenda o uso de PGB (150 a 450 mg/dia) se o tratamento com AMT não for possível e evita fazer recomendações com relação a GBP. A diretriz do EULAR analisa nove artigos de revisão sobre PGB (n = 1481 a 3334) e um ensaio clínico sobre gabapentina (n = 150). O EULAR recomenda o uso de PGB (fraco a favor) e gabapentina apenas para fins de pesquisa.

O uso de PGB e GBP pode ser limitado pelo perfil de efeitos colaterais, como tontura, sonolência, ganho de peso, edema periférico e efeitos neurocognitivos negativos.18

6. Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)

Serotonina (5-HT) e noradrenalina têm sido implicadas na mediação das vias inibitórias descendentes da dor19, as quais, por sua vez, estão ligadas à fisiopatologia da SFM. Verificou-se que pacientes com SFM apresentam diminuição da concentração de 5-HT e seu precursor (triptofano) no soro e no líquido cefalorraquidiano20. A serotonina está implicada em distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade21, e teoriza-se que tenha um papel no limiar da dor e no estágio 4 do sono.22

A duloxetina (DLX) tem um efeito cinco vezes mais forte na serotonina do que na noradrenalina23. O AWMF analisa cinco ECRs com 1157 participantes, enquanto o EULAR utiliza oito revisões sistemáticas com 443 a 2249 participantes (Tabela A5, Apêndice A). O AWMF recomenda DLX (60 mg/dia) para pacientes com transtorno depressivo comórbido, com ou sem transtornos de ansiedade geral. Esta recomendação também é recomendada nas diretrizes CPS e EULAR. A dose e duração da terapia com DLX é guiada pela resposta do paciente e pelo perfil de efeitos colaterais. No entanto, DLX 20-30 mg/dia não demonstrou ser eficaz, e nenhuma diferença foi encontrada entre 60 mg/dia em comparação com 120 mg/dia.24

O milnacipran (MLN) tem um efeito três vezes mais forte na noradrenalina do que a serotonina. É recomendado pela EULAR (sete revisões sistemáticas) e demonstrou ser eficaz2526272829, embora o DLX tenha sido superior ao MLN na redução dos problemas de dor e sono30. As diretrizes do AWMF não recomendam o uso de MLN. Isso se baseia em evidências de baixa qualidade, com baixa aceitação entre os pacientes e altos riscos de efeitos colaterais. Não há evidências disponíveis suficientes sobre o uso de outros agentes, como a venlafaxina, no tratamento da FM.

7. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Uma recente revisão da Cochrane concluiu que não havia evidências imparciais sobre a superioridade dos ISRSs ao placebo no tratamento dos principais sintomas da fibromialgia (dor, fadiga e problemas de sono), no entanto, eles podem ser considerados no tratamento da depressão nesse grupo de pacientes31 As diretrizes nacionais e internacionais são variadas com relação às suas recomendações sobre os ISRS. As diretrizes do EULAR são derivadas de sete revisões sistemáticas, enquanto o AWMF usa oito ECRs em sua metanálise (Tabela A4, Apêndice A). O EULAR não recomenda seu uso, enquanto as diretrizes do Canadá e do AWMF recomendam seu uso. Fluoxetina 20-40 mg/dia ou paroxetina 20-40 mg/dia pode ser considerada por um período limitado de tempo em transtornos depressivos/ansiosos comórbidos3233. O citalopram foi ineficaz no tratamento da SFM em um pequeno ECR de 40 pacientes.34

8. Opioides

O uso de opioides fortes foi desencorajado no tratamento da SFM. Há um déficit na atividade antinociceptiva descendente mediada por opioides em pacientes com SFM, com aumento do nível de opioides endógenos no LCR35 e diminuição da disponibilidade de receptores μ-opioides centrais36, o que pode explicar a falta de eficácia dos exógenos opioides neste grupo de pacientes.

O tramadol é um opioide fraco com agonista combinado do receptor μ e atividade inibidora da recaptação de 5-HT e noradrenalina37. É essa última ação que é possivelmente a chave em sua eficácia na SFM em comparação com outros opioides. A eficácia do tramadol na SFM foi estudada em vários ensaios38394041, embora a eficácia a longo prazo e a dose ideal de tramadol não tenham sido abordadas pelos ensaios clínicos. As diretrizes do EULAR usam duas meta-análises, as diretrizes canadenses 2RCTs, enquanto o AWMF usa apenas um RCT (Tabela A6, Apêndice A). O tramadol é recomendado pelo EULAR e pelas diretrizes canadenses, enquanto o AWMF se abstém de fazer recomendações com base na falta de dados.

9. Ciclobenzaprina

A ciclobenzaprina é um relaxante muscular de ação central que está estruturalmente relacionado ao TCA e que foi desenvolvido pela primeira vez como uma terapia antipsicótica42. A diretriz EULAR recomenda o uso de ciclobenzaprina (baixa concordância em 75%) com base em uma revisão sistemática envolvendo 312 pacientes (Tabela A3, Apêndice A)43. No geral, os pacientes tratados com ciclobenzaprina tiveram três vezes mais chances de relatar melhora geral, mas não houve melhora na fadiga. No total, 85% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais e apenas 71% completaram os estudos. As diretrizes do AWMF não recomendam o uso deste medicamento com base na falta de licença para seu uso e no risco de efeitos colaterais (confusão, lesões na pele, toxicidade hepática).

10. Canabinoides

Demonstrou-se que as moléculas canabinoides possuem propriedades analgésicas e afetam a promoção do sono44, portanto, tem havido um interesse crescente em seu uso no tratamento da dor. Os canabinoides endógenos e seus receptores foram localizados em múltiplos níveis do sistema nervoso (periférico e central)45 e têm um papel reconhecido em ajudar a regular o processo neural associado à percepção da dor, humor, apetite e memória46. As diretrizes canadenses recomendam o uso de canabinoides farmacológicos, particularmente no cenário de distúrbios do sono, embora não tenha recebido nenhuma recomendação do AWMF e do EULAR. Também existe preocupação com o risco de abuso47, há uma necessidade geral de mais pesquisas sobre seu uso.

11. Tratamentos analgésicos (anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e acetaminofeno)

O uso de AINEs para o tratamento dos sintomas de SFM não é recomendado pelo EULAR e AWMF. Essas recomendações vêm de um pequeno número de estudos (Tabela A7, Apêndice A). Uma recente revisão da Cochrane sobre os AINEs na SFM também chegou à mesma conclusão48. No entanto, as diretrizes canadenses, embora não apoiem ​​diretamente seu uso na SFM, recomendam o uso desse grupo de medicamentos com a menor dose possível pelo menor tempo possível em condições simultâneas, como osteoartrite. Ações do acetaminofeno, como modular o sistema canabinoide endógeno49 e agonista do receptor de serotonina50, pode ser benéfico na SFM. Não há evidências diretas com relação ao uso de acetaminofeno na SFM, embora ele tenha sido usado em combinação com tramadol.51

A Tabela 2 fornece a lista de medicamentos que não são recomendados para uso na SFM e que não são discutidos neste documento.

Tabela 2

Medicamentos não recomendados para o tratamento da fibromialgia. Onde nenhuma recomendação a favor / contra é oferecida, uma caixa cinza é usada. LE: nível de evidência.

Droga AWMF (LE) EULAR Diretriz canadense
Acetaminofeno Nenhuma recomendação positiva ou negativa Pode ser usado em alguns pacientes (nível 5)
Medicamentos antivirais Negativo forte (2b)
Ansiolíticos Negativo forte (2b)
Agonistas da dopamina Negativo forte (2) a
Flupirtine Negativo (4)
Hormônios (hormônio do crescimento, glicocorticoides, calcitonina, estrógeno) Negativo forte (3a) Forte contra
Hipnóticos Negativo forte (3a)
Interferon Negativo forte (3a)
Cetamina Negativo forte (4a)
Anestésico local Negativo forte (3a)
Inibidor da monoamina oxidase Negativo (2a) Fraco contra
Oxibato de sódio Negativo forte (3a) Forte contra
Neurolépticos Negativo forte (3a)
Opioides fortes Negativo forte (4b) Forte contra (5) Desanimado Nível 5, grau D
Antagonista do Receptor de Serotonina Negativo forte (3a)
Droga Acetaminofeno
AWMF (LE) Nenhuma recomendação positiva ou negativa
EULAR
Diretriz canadense Pode ser usado em alguns pacientes (nível 5)
Droga Medicamentos antivirais
AWMF (LE) Negativo forte (2b)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Ansiolíticos
AWMF (LE) Negativo forte (2b)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Agonistas da dopamina
AWMF (LE) Negativo forte (2) a
EULAR
Diretriz canadense
Droga Flupirtine
AWMF (LE) Negativo (4)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Hormônios (hormônio do crescimento, glicocorticoides, calcitonina, estrógeno)
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR Forte contra
Diretriz canadense
Droga Hipnóticos
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Interferon
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Cetamina
AWMF (LE) Negativo forte (4a)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Anestésico local
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Inibidor da monoamina oxidase
AWMF (LE) Negativo (2a)
EULAR Fraco contra
Diretriz canadense
Droga Oxibato de sódio
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR Forte contra
Diretriz canadense
Droga Neurolépticos
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR
Diretriz canadense
Droga Opioides fortes
AWMF (LE) Negativo forte (4b)
EULAR Forte contra (5)
Diretriz canadense Desanimado Nível 5, grau D
Droga Antagonista do Receptor de Serotonina
AWMF (LE) Negativo forte (3a)
EULAR
Diretriz canadense

12. Discussão

A discordância entre as diretrizes sobre recomendações para tratamentos farmacológicos para a SFM deve-se principalmente à falta de ensaios clínicos randomizados de alta qualidade na SFM; portanto, as diretrizes se baseiam em evidências de menor qualidade e consenso de especialistas. Talvez o mais revelador seja que todas as diretrizes mais recentes recomendam terapias não farmacológicas, como exercícios, com um nível de confiança maior que os agentes farmacológicos, talvez em parte devido ao baixo risco de efeitos colaterais e ao benefício genérico do exercício para a saúde. Apesar disso, o tratamento farmacológico da SFM tem um papel reconhecido, especialmente quando os sintomas ou um diagnóstico simultâneo de depressão são proeminentes.

Uma fonte potencial de divergência nas diretrizes é a diferença entre seus respectivos comitês. O comitê EULAR é formado por especialistas de 12 países europeus com diferentes sistemas de saúde, necessidades populacionais e, até certo ponto, disponibilidade de terapias. O EULAR também se concentra principalmente em revisões sistemáticas (com ou sem metanálise), que fornecem o mais alto nível de evidência, embora restrinja a amplitude da orientação. O AWMF, no entanto, utiliza ensaios clínicos e revisões sistemáticas, capturando potencialmente um maior número de estudos reconhecidamente de menor qualidade. As diretrizes canadenses usam estudos originais, revisões sistemáticas e diretrizes baseadas em evidências, e talvez tenha sido a abordagem mais ampla para a coleta de evidências, embora o número de estudos incluídos seja realmente menor que o das diretrizes do AWMF.

Além das diferenças metodológicas entre as diretrizes, a divergência das diretrizes também é agravada pela variabilidade no que diz respeito ao licenciamento de medicamentos na SFM. Nos EUA, os medicamentos aprovados pelo FDA para a SFM incluem duloxetina, MLN e PGB, enquanto os opioides não são aprovados para o tratamento da fibromialgia. Somente o PGB e a duloxetina receberam a aprovação da Health Canada para o gerenciamento da SFM, e o uso de outros medicamentos é efetivamente “off label” (use a referência de orientação online). Na Alemanha, nenhum medicamento é licenciado especificamente para FMS. Cada um desses fatores pode influenciar os padrões de prescrição de clínicos que gerenciam pacientes incluídos nos dados contributivos e no futuro da prática clínica.

Além disso, as diretrizes não oferecem informações baseadas nos resultados de cada um dos seis domínios principais do OMERACT (dor, distúrbio do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo)52, o que permitiria a comparação direta dos evidência entre os estudos e os componentes individuais da doença. Essa análise, por sua vez, ajudaria os médicos a fornecer atendimento individualizado aos pacientes que apresentavam manifestações diferentes da SFM.

No entanto, as diretrizes estão de acordo em que a terapia deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente e que a terapia não farmacológica deve ser incentivada em primeiro lugar. Isso é novamente reiterado nas diretrizes canadenses, onde é enfatizada uma mudança para os cuidados comunitários (prática geral), destacando também o fato de que as diretrizes de diagnóstico da ACR (1990 e 2010) foram projetadas principalmente para fins de pesquisa.

A EULAR recomenda o uso de DLX, PGB ou tramadol (em combinação com paracetamol) na dor intensa e que a AMT, ciclobenzaprina ou PGB deve ser considerada à noite para problemas de sono. Isso contrasta com as diretrizes canadenses, que fazem apenas recomendações gerais sobre grupos de medicamentos, em vez de focar em um agente específico. Apesar das diretrizes que indicam evidências de nível 1 para medicamentos antidepressivos (TCA, SSRI e SNRI) e anticonvulsivos, ele não fornece informações suficientes ao prescritor no que diz respeito à escolha do medicamento, dosagem ideal e duração da terapia.

As diretrizes do AWMF (2012) recomendam a AMT como tratamento farmacológico de primeira linha, com a duloxetina como tratamento de segunda linha em pacientes que não conseguem tolerar a AMT e apresentam transtorno depressivo concomitante. As diretrizes do AWMF também são mais explícitas no que diz respeito ao uso e duração da terapia farmacológica; recomendar um tratamento experimental de pelo menos 6 meses, após o qual, se nenhum efeito for observado, a terapia deve ser interrompida. Isso se baseia na duração máxima do estudo de ECR com AMT, duloxetina e pregabalina sendo de 6 meses.53

As diretrizes canadenses de 2012, além de mudar o diagnóstico e o gerenciamento da SFM para os cuidados primários, apoiam o uso da combinação de terapia não farmacológica e medicamentosa na fibromialgia. No entanto, sua recomendação em relação à terapia farmacológica é vaga e depende muito da experiência do leitor.

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia da SFM, o manejo farmacológico permaneceu complexo e pouco evidenciado. O que está claro é que é imperativa uma abordagem individualizada do atendimento ao paciente e que a terapia farmacológica deve ser considerada como um complemento à intervenção não farmacológica. Nos casos em que a medicação é considerada necessária, ela deve ser direcionada especificamente para os sintomas específicos da SFM em cada paciente e, se nenhuma melhora for observada após um período razoável de teste, deve ser interrompida. Também é importante observar os riscos dos efeitos colaterais desses medicamentos, que podem aumentar a complexidade do quadro (Tabela 3) Atualmente, não há evidências para apoiar o uso de múltiplas terapias para a SFM, embora isso seja comumente observado na prática clínica. As preocupações com o licenciamento devem ser tratadas pelos órgãos reguladores, especialmente quando houver preocupações com o uso generalizado de terapias “fora da licença”.

Tabela 3

Contra-indicações, avisos e precauções com relação aos medicamentos mais comumente usados ​​na síndrome da fibromialgia (SFM), conforme o resumo das características do produto (CEP).

Droga Contra-indicações Aviso e Precauções Última atualização
Amitriptilina Hipersensibilidade prévia Suicidalidade 5 de dezembro de 2016
Uso concomitante de MAOI Hiponatremia
Fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio Prolongamento do intervalo QT no ECG
Mania Discrasias sanguíneas
Severa doença hepática
Insuficiência cardíaca congestiva
Duloxetina Síndrome de serotonina e MAOIs Mania e convulsões 8 de fevereiro de 2008
Uso concomitante de MOAi irreversível, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina Midríase
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático Hipertensão
Compromisso renal grave Compromisso renal
Síndrome de serotonina
Suicídio
Dor neuropática periférica diabética
Hiponatremia
Pregabalina Hipersensibilidade conhecida à pregabalina (PGB) ou a qualquer um de seus componentes Reação de hipersensibilidade 14 de novembro de 2016
Tontura, sonolência, perda de consciência
Efeitos relacionados à visão
Aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas
Encefalopatia
Função reduzida do trato gastrointestinal
Cloridrato de tramadol Hipersensibilidade ao tramadol ou a outros opióides Sintomas de abstinência 22 de setembro de 2015
Insuficiência hepática / renal grave Dependência e abuso
MOA ou dentro de 2 semanas após a retirada Transtornos convulsivos
Milnacipran Hipersensibilidade Uso concomitante à MAOI Conforme Duloxetine 8 de fevereiro de 2017
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Hipertensão não controlada, Comprometimento renal grave
SSRI (Fluoxetina) Concomitante de metoprolol e MAO não seletiva irreversível Suicidalidade 22 de dezembro de 2016
Hipersensibilidade à substância ativa Erupção cutânea e reação alérgica
Convulsões
Mania
Função hepática / renal
QT prolongado
Droga Amitriptilina
Contra-indicações Hipersensibilidade prévia
Uso concomitante de MAOI
Fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio
Mania
Severa doença hepática
Insuficiência cardíaca congestiva
Aviso e Precauções Suicidalidade
Hiponatremia
Prolongamento do intervalo QT no ECG
Discrasias sanguíneas
Última atualização 5 de dezembro de 2016
Droga Duloxetina
Contra-indicações Síndrome de serotonina e MAOIs
Uso concomitante de MOAi irreversível, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Compromisso renal grave
Aviso e Precauções Mania e convulsões
Midríase
Hipertensão
Compromisso renal
Síndrome de serotonina
Suicídio
Dor neuropática periférica diabética
Hiponatremia
Última atualização 8 de fevereiro de 2008
Droga Pregabalina
Contra-indicações Hipersensibilidade conhecida à pregabalina (PGB) ou a qualquer um de seus componentes
Aviso e Precauções Reação de hipersensibilidade
Tontura, sonolência, perda de consciência
Efeitos relacionados à visão
Aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas
Encefalopatia
Função reduzida do trato gastrointestinal
Última atualização 14 de novembro de 2016
Droga Cloridrato de tramadol
Contra-indicações Hipersensibilidade ao tramadol ou a outros opióides
Insuficiência hepática / renal grave
MOA ou dentro de 2 semanas após a retirada
Aviso e Precauções Sintomas de abstinência
Dependência e abuso
Transtornos convulsivos
Última atualização 22 de setembro de 2015
Droga Milnacipran
Contra-indicações Hipersensibilidade Uso concomitante à MAOI
Doença hepática, resultando em comprometimento hepático
Hipertensão não controlada, Comprometimento renal grave
Aviso e Precauções Conforme Duloxetine
Última atualização 8 de fevereiro de 2017
Droga SSRI (Fluoxetina)
Contra-indicações Concomitante de metoprolol e MAO não seletiva irreversível
Hipersensibilidade à substância ativa
Aviso e Precauções Suicidalidade
Erupção cutânea e reação alérgica
Convulsões
Mania
Função hepática / renal
QT prolongado
Última atualização 22 de dezembro de 2016

Abreviação: MAOi = inibidor da monoamina oxidase, SSRI = inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

Apêndice A

Lista de evidências usadas para formular as diretrizes.

Tabela A1

Amitriptilina (AMT).

Diretrizes Tipo de estudo Estudos Comentários Recomendação
EULAR 5 análises (5–13 ensaios clínicos, 322 a 919 participantes) Häuser, W. et ai. 201154 Revisão sistemática com metanálise, incluindo 5 ensaios (n = 612). A AMT não pode ser considerada o padrão-ouro da terapia com SFM com antidepressivos devido às limitações metodológicas de seus ensaios. AMT Fraco por, em baixa dose (concordância de 100%)
Nishishinya, B. et al. 200855 Revisão sistemática incluindo 5 ensaios clínicos randomizados (n = 615). Não foi possível fazer recomendação clínica definitiva sobre a eficácia da AMT para FM. Há alguma evidência para apoiar a eficácia a curto prazo da AMT 25 mg / dia. No entanto, não há evidências para apoiar doses mais altas ou por períodos superiores a 8 semanas.
Üceyler, N. et al. 200856 Revisão sistemática, incluindo 13 ensaios clínicos randomizados (n = 850). O AMT 25–50 mg / dia reduziu a dor, fadiga e depressão em pacientes com SFM com melhora no sono e na qualidade de vida.
Moore, RA et al. 201257 Revisão Cochrane incluindo 7 ECRs (n = 548). Havia alguma evidência de que a amitriptilina em 25 ou 50 mg por dia era melhor que o placebo.
Perrot, S. et al. 201458 Meta-análise, incluindo 5 estudos (n = 500). A AMT foi eficaz na redução da dor, distúrbios do sono e melhora da fadiga.
AWMF No total, 18 revisões sistemáticas foram analisadas (n = 1014) com 14 estudos sobre AMT. 12 estudos foram incluídos na metanálise, listados nesta tabela. Capaci, K. et ai. 200259 Estudo randomizado, paroxetina (20-40 mg / dia) vs. AMT 10-20 mg por dia. A AMT funciona melhor que a paroxetina. AMT 10–50 mg / dia deve ser usado por um período limitado de tempo. Nível de evidência 2a. Forte consenso.
Carette, S. et al. 198660 Estudo duplo-cego de controle de placebo, comparando AMT 50 mg / dia com placebo. Melhoria na avaliação global do sono e do médico no grupo MT.
Carette, S. et al. 199461 Estudo duplo-cego randomizado comparando AMT, ciclobenzaprina e placebo confirmou a eficácia a curto prazo dos dois medicamentos na SFM.
Carette, S. et al. 199562 Estudo duplo-cego, cruzado de AMT (25 mg) vs. placebo. A anormalidade alfa NREM existe em um pequeno grupo de pacientes com FM e não é corrigida pela AMT.
Caruso, I. et al. 198763 Estudo duplo-cego de dothiepin versus placebo, que mostrou melhora no braço de tratamento.
Garcia, J. et al. 200664 Estudo controlado randomizado mostrou que a TCC era superior à terapia farmacológica (ciclobenzaprina) na SFM.
Ginsberg, F. et ai. 199665 Estudo randomizado controlado por placebo sobre o uso de AMT liberado sustentado (25 mg) mostrou benefícios potenciais na FM.
Goldenberg, DL et al. 198666 Estudo controlado randomizado de AMT (25 mg) e Naproxen, que mostrou AMT foi associado a uma melhora significativa em todos os resultados.
Goldenberg, D. et ai. 199667 O estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de AMT (25 mg) e fluoxetina (20 mg) mostrou que ambos são eficazes e funcionam melhor em combinação na SFM.
Hannonen, P. et ai. 199868 Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre AMT e moclobemida mostrou que a AMT era eficaz na SFM (saúde geral, dor e qualidade do sono).
Heymann, RE et al. 200169 Estudo randomizado, duplo-cego de controle sobre AMT (25 mg), nortriptilina (25 mg) e placebo. Todos os três grupos melhoraram. Somente a avaliação global subjetiva dos pacientes diferiu entre o grupo AMT.
Kempenaers, C. et al. 199470 Estudo duplo-cego randomizado comparando SER 282 com AMT (50 mg) ou placebo. A AMT não teve nenhum efeito no sono.
Scudds, RA et al. 198971 Estudo randomizado, duplo-cego, cruzado sobre AMT (25 mg a 50 mg) versus placebo. AMT foi associado a uma melhora significativa.
CANADÁ 2 revisões sistemáticas Hauser, W. et ai. 200972 7 estudos, n = 446, Fortes evidências da eficácia da amitriptilina na redução da dor, fadiga e distúrbios do sono Conclui que o uso a curto prazo da AMT pode ser considerado no tratamento da dor e distúrbios do sono na SFM. O TCA pode ser usado no FMS.
Üceyler, N. et al. 200873 Conforme EULAR. Nível 1, Grau A.
Diretrizes EULAR
Tipo de estudo 5 análises (5–13 ensaios clínicos, 322 a 919 participantes)
Estudos Häuser, W. et ai. 201174
Nishishinya, B. et al. 200875
Üceyler, N. et al. 200876
Moore, RA et al. 201277
Perrot, S. et al. 201478
Comentários Revisão sistemática com metanálise, incluindo 5 ensaios (n = 612). A AMT não pode ser considerada o padrão-ouro da terapia com SFM com antidepressivos devido às limitações metodológicas de seus ensaios.
Revisão sistemática incluindo 5 ensaios clínicos randomizados (n = 615). Não foi possível fazer recomendação clínica definitiva sobre a eficácia da AMT para FM. Há alguma evidência para apoiar a eficácia a curto prazo da AMT 25 mg / dia. No entanto, não há evidências para apoiar doses mais altas ou por períodos superiores a 8 semanas.
Revisão sistemática, incluindo 13 ensaios clínicos randomizados (n = 850). O AMT 25–50 mg / dia reduziu a dor, fadiga e depressão em pacientes com SFM com melhora no sono e na qualidade de vida.
Revisão Cochrane incluindo 7 ECRs (n = 548). Havia alguma evidência de que a amitriptilina em 25 ou 50 mg por dia era melhor que o placebo.
Meta-análise, incluindo 5 estudos (n = 500). A AMT foi eficaz na redução da dor, distúrbios do sono e melhora da fadiga.
Recomendação AMT Fraco por, em baixa dose (concordância de 100%)
Diretrizes AWMF
Tipo de estudo No total, 18 revisões sistemáticas foram analisadas (n = 1014) com 14 estudos sobre AMT. 12 estudos foram incluídos na metanálise, listados nesta tabela.
Estudos Capaci, K. et ai. 200279
Carette, S. et al. 198680
Carette, S. et al. 199481
Carette, S. et al. 199582
Caruso, I. et al. 198783
Garcia, J. et al. 200684
Ginsberg, F. et ai. 199685
Goldenberg, DL et al. 198686
Goldenberg, D. et ai. 199687
Hannonen, P. et ai. 199888
Heymann, RE et al. 200189
Kempenaers, C. et al. 199490
Scudds, RA et al. 198991
Comentários Estudo randomizado, paroxetina (20-40 mg / dia) vs. AMT 10-20 mg por dia. A AMT funciona melhor que a paroxetina.
Estudo duplo-cego de controle de placebo, comparando AMT 50 mg / dia com placebo. Melhoria na avaliação global do sono e do médico no grupo MT.
Estudo duplo-cego randomizado comparando AMT, ciclobenzaprina e placebo confirmou a eficácia a curto prazo dos dois medicamentos na SFM.
Estudo duplo-cego, cruzado de AMT (25 mg) vs. placebo. A anormalidade alfa NREM existe em um pequeno grupo de pacientes com FM e não é corrigida pela AMT.
Estudo duplo-cego de dothiepin versus placebo, que mostrou melhora no braço de tratamento.
Estudo controlado randomizado mostrou que a TCC era superior à terapia farmacológica (ciclobenzaprina) na SFM.
Estudo randomizado controlado por placebo sobre o uso de AMT liberado sustentado (25 mg) mostrou benefícios potenciais na FM.
Estudo controlado randomizado de AMT (25 mg) e Naproxen, que mostrou AMT foi associado a uma melhora significativa em todos os resultados.
O estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de AMT (25 mg) e fluoxetina (20 mg) mostrou que ambos são eficazes e funcionam melhor em combinação na SFM.
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre AMT e moclobemida mostrou que a AMT era eficaz na SFM (saúde geral, dor e qualidade do sono).
Estudo randomizado, duplo-cego de controle sobre AMT (25 mg), nortriptilina (25 mg) e placebo. Todos os três grupos melhoraram. Somente a avaliação global subjetiva dos pacientes diferiu entre o grupo AMT.
Estudo duplo-cego randomizado comparando SER 282 com AMT (50 mg) ou placebo. A AMT não teve nenhum efeito no sono.
Estudo randomizado, duplo-cego, cruzado sobre AMT (25 mg a 50 mg) versus placebo. AMT foi associado a uma melhora significativa.
Recomendação AMT 10–50 mg / dia deve ser usado por um período limitado de tempo. Nível de evidência 2a. Forte consenso.
Diretrizes CANADÁ
Tipo de estudo 2 revisões sistemáticas
Estudos Hauser, W. et ai. 200992
Üceyler, N. et al. 200893
Comentários 7 estudos, n = 446, Fortes evidências da eficácia da amitriptilina na redução da dor, fadiga e distúrbios do sono Conclui que o uso a curto prazo da AMT pode ser considerado no tratamento da dor e distúrbios do sono na SFM.
Conforme EULAR.
Recomendação O TCA pode ser usado no FMS.
Nível 1, Grau A.

Tabela A2

Anticonvulsivantes.

Diretriz Nº de estudos Rever Comentários Recomendação
EULAR Revisões do PGB 9 (1481 a 3334 participantes) Gabapentina 1 ensaio clínico 150 participantes – não relevante Choy, E. et al. 201194 Revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos. 5 ECRs sobre Pregabalina confirmaram a eficácia terapêutica (dor, pontuação no questionário de impacto da fibromialgia) para a GBP. PGB fraco para (gabarito de 94%). Gabapentina – somente pesquisa (acordo de 100%).
Tzellos, TG et al. 201095 Revisão sistemática e metanálise sobre gabapentina e PGB. 4 ECRs (n = 2040) O PGB na dose de 450 mg é provavelmente mais eficaz no tratamento da FM, os dados sobre gabapentina são limitados. Eventos adversos não são insignificantes.
Üceyler, N. et al. 201396 A revisão da Cochrane PGB demonstra um pequeno benefício na redução da dor e dos problemas do sono sem efeito substancial na fadiga em comparação com o placebo. As taxas de abandono do estudo devido a eventos adversos foram maiores com o uso de PGB em comparação com o placebo.
Siler, AC et al. 201197 Revisão sistemática, 5 ensaios clínicos randomizados sobre PGB e 1 sobre gabapentina. PGB e gabapentina são modestamente eficazes no tratamento da fibromialgia, embora sua segurança e eficácia a longo prazo permaneçam desconhecidas.
Roskell, NS et al. 201198 Meta-análise, ECR de PGB 3, ECR de Gabapentina 1. Foi observada uma redução de 30% da dor em pacientes tratados com gabapentina e PGB (300 mg e 450 mg). Houve também risco significativo de descontinuação devido a eventos adversos.
Perrot, S. et al. 201499 Meta-análise, incluindo 2 estudos sobre PGB (n = 1497), mostrando eficácia no alívio da dor e melhora da função.
Häuser, W. et ai. 2009100 Meta-análise no tratamento da FM com gabapentina e PGB. Havia fortes evidências de redução da dor, melhora do sono e qualidade de vida, mas não de sintomas depressivos.
Moore, RA e outros 2009101 Revisão Cochrane, no PGB para dor aguda e crônica. A pregabalina foi eficaz em doses de 300 mg, 450 mg e 600 mg no tratamento de diversas condições de dor, incluindo FMS (5 estudos).
Häuser, W. et ai. 2010102 Eficácia comparativa e danos de DLX, MLN, em PGB em FMS. Os três medicamentos são superiores ao placebo, exceto DLX por fadiga, MLN por distúrbios do sono e PGB por humor deprimido.
AWMF 4 RCTS, n = 4132 Crofford, LJ et al. 2005103 ECR duplo cego multicêntrico em 529 pacientes. O PGB a 450 mg / dia foi eficaz no tratamento da SFM, reduzindo sintomas de dor, distúrbios do sono e fadiga em comparação com o placebo. O PGB foi bem tolerado e melhorou as medidas globais e a qualidade de vida relacionada à saúde. O tratamento com PGB (150-450 mg / dia) pode ser considerado por um período de tempo limitado, se o tratamento com AMT não for possível. Nível de evidência 1a, recomendação aberta. Devido aos limitados dados disponíveis para a gabapentina, nenhuma recomendação positiva ou negativa é possível. Forte consenso.
Arnold, LM et al. 2008104 O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com PGB 300 mg, 450 mg e 600 mg / dia mostrou que todas as três doses foram eficazes por até 14 semanas.
Mease, PJ et al. 2008105 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre o uso de PGB 300, 450 e 600 mg / dia, que foi eficaz e seguro no tratamento da dor na FM.
Pfizer (não publicado no momento em que as diretrizes foram escritas) 14 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com Pregabalina duas vezes ao dia em pacientes com FM.
Arnold, LM 2007106 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a gabapentina é eficaz e segura na FM.
CANADÁ 3 Holtedhal. 2010 6 avaliações107 (Artigo em norueguês) revisão de 6 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados. As recomendações para o PGB são baseadas em evidências bastante fracas. Redução média da dor entre 9% e 15%. O tratamento com medicamentos anticonvulsivantes deve começar com a dose mais baixa possível, seguida de titulação ascendente. Nível 1, Grau A.
Hauser, W. et ai. 2009108 Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados sobre o tratamento da síndrome da fibromialgia com gabapentina e PGB (6 ECR, 8733 participantes) mostrou que ambos os fármacos estavam associados à peruca pequena mas significativa redução da dor, melhora da função do sono, mas não afetou significativamente o nível de depressão.
Moore, RA. et al. 2009109 Conforme EULAR.
Diretrizes EULAR
Nº de estudos Revisões do PGB 9 (1481 a 3334 participantes) Gabapentina 1 ensaio clínico 150 participantes – não relevante
Rever Choy, E. et al. 2011110
Tzellos, TG et al. 2010111
Üceyler, N. et al. 2013112
Siler, AC et al. 2011113
Roskell, NS et al. 2011114
Perrot, S. et al. 2014115
Häuser, W. et ai. 2009116
Moore, RA e outros 2009117
Häuser, W. et ai. 2010118
Comentários Revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos. 5 ECRs sobre Pregabalina confirmaram a eficácia terapêutica (dor, pontuação no questionário de impacto da fibromialgia) para a GBP.
Revisão sistemática e metanálise sobre gabapentina e PGB. 4 ECRs (n = 2040) O PGB na dose de 450 mg é provavelmente mais eficaz no tratamento da FM, os dados sobre gabapentina são limitados. Eventos adversos não são insignificantes.
A revisão da Cochrane PGB demonstra um pequeno benefício na redução da dor e dos problemas do sono sem efeito substancial na fadiga em comparação com o placebo. As taxas de abandono do estudo devido a eventos adversos foram maiores com o uso de PGB em comparação com o placebo.
Revisão sistemática, 5 ensaios clínicos randomizados sobre PGB e 1 sobre gabapentina. PGB e gabapentina são modestamente eficazes no tratamento da fibromialgia, embora sua segurança e eficácia a longo prazo permaneçam desconhecidas.
Meta-análise, ECR de PGB 3, ECR de Gabapentina 1. Foi observada uma redução de 30% da dor em pacientes tratados com gabapentina e PGB (300 mg e 450 mg). Houve também risco significativo de descontinuação devido a eventos adversos.
Meta-análise, incluindo 2 estudos sobre PGB (n = 1497), mostrando eficácia no alívio da dor e melhora da função.
Meta-análise no tratamento da FM com gabapentina e PGB. Havia fortes evidências de redução da dor, melhora do sono e qualidade de vida, mas não de sintomas depressivos.
Revisão Cochrane, no PGB para dor aguda e crônica. A pregabalina foi eficaz em doses de 300 mg, 450 mg e 600 mg no tratamento de diversas condições de dor, incluindo FMS (5 estudos).
Eficácia comparativa e danos de DLX, MLN, em PGB em FMS. Os três medicamentos são superiores ao placebo, exceto DLX por fadiga, MLN por distúrbios do sono e PGB por humor deprimido.
Recomendação PGB fraco para (gabarito de 94%). Gabapentina – somente pesquisa (acordo de 100%).
Diretrizes AWMF
Nº de estudos 4 RCTS, n = 4132
Rever Crofford, LJ et al. 2005119
Arnold, LM et al. 2008120
Mease, PJ et al. 2008121
Pfizer (não publicado no momento em que as diretrizes foram escritas)
Arnold, LM 2007122
Comentários ECR duplo cego multicêntrico em 529 pacientes. O PGB a 450 mg / dia foi eficaz no tratamento da SFM, reduzindo sintomas de dor, distúrbios do sono e fadiga em comparação com o placebo. O PGB foi bem tolerado e melhorou as medidas globais e a qualidade de vida relacionada à saúde.
O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com PGB 300 mg, 450 mg e 600 mg / dia mostrou que todas as três doses foram eficazes por até 14 semanas.
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre o uso de PGB 300, 450 e 600 mg / dia, que foi eficaz e seguro no tratamento da dor na FM.
14 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com Pregabalina duas vezes ao dia em pacientes com FM.
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a gabapentina é eficaz e segura na FM.
Recomendação O tratamento com PGB (150-450 mg / dia) pode ser considerado por um período de tempo limitado, se o tratamento com AMT não for possível. Nível de evidência 1a, recomendação aberta. Devido aos limitados dados disponíveis para a gabapentina, nenhuma recomendação positiva ou negativa é possível. Forte consenso.
Diretrizes CANADÁ
Nº de estudos 3
Rever Holtedhal. 2010 6 avaliações123
Hauser, W. et ai. 2009124
Moore, RA. et al. 2009125
Comentários (Artigo em norueguês) revisão de 6 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados. As recomendações para o PGB são baseadas em evidências bastante fracas. Redução média da dor entre 9% e 15%.
Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados sobre o tratamento da síndrome da fibromialgia com gabapentina e PGB (6 ECR, 8733 participantes) mostrou que ambos os fármacos estavam associados à peruca pequena mas significativa redução da dor, melhora da função do sono, mas não afetou significativamente o nível de depressão.
Conforme EULAR.
Recomendação O tratamento com medicamentos anticonvulsivantes deve começar com a dose mais baixa possível, seguida de titulação ascendente. Nível 1, Grau A.

Tabela A3

Ciclopnezaprina.

Diretrizes Nº de estudos Rever Comentários Recomendação
EULAR 1 revisão com 5 avaliações Tofferi, JK et al. 2004126 Revisão sistemática, incluindo 5 ensaios de controle com placebo (n = 312). O odds ratio para melhoria global foi de 3,0 (IC95% 1,6-5,6), sem melhora na fadiga ou nos pontos sensíveis da FM. Fraco para (75% de concordância).
AWMF Lista de estudos incluídos na metanálise Bennett, RM 1988127 Estudo de controle duplo cego, comparação de ciclobenzaprina e placebo mostrou redução significativa no total de pontos sensíveis e fadiga. Recomendação negativa. forte consenso. Nível de evidência 2a.
Carette, S. et al. 1994128 Ensaio duplo-cego randomizado para comparar a eficácia e segurança relativas de AMT e ciclobenzaprina. Confirme a eficácia e a segurança a curto prazo de ambos.
Hamaty, D. 1989129 Estudo duplo-cego, cruzado, sobre o perfil plasmático de endorfina, prostaglandina e catecolamina de pacientes tratados com ciclobenzaprina em comparação com placebo.
Reynolds, M. 1991130 O design cruzado, duplo cego e controlado por placebo, sobre os efeitos da ciclobenzaprina mostrou melhora na fadiga e no sono total, sem benefício na dor.
Diretrizes EULAR
Nº de estudos 1 revisão com 5 avaliações
Rever Tofferi, JK et al. 2004131
Comentários Revisão sistemática, incluindo 5 ensaios de controle com placebo (n = 312). O odds ratio para melhoria global foi de 3,0 (IC95% 1,6-5,6), sem melhora na fadiga ou nos pontos sensíveis da FM.
Recomendação Fraco para (75% de concordância).
Diretrizes AWMF
Nº de estudos Lista de estudos incluídos na metanálise
Rever Bennett, RM 1988132
Carette, S. et al. 1994133
Hamaty, D. 1989134
Reynolds, M. 1991135
Comentários Estudo de controle duplo cego, comparação de ciclobenzaprina e placebo mostrou redução significativa no total de pontos sensíveis e fadiga.
Ensaio duplo-cego randomizado para comparar a eficácia e segurança relativas de AMT e ciclobenzaprina. Confirme a eficácia e a segurança a curto prazo de ambos.
Estudo duplo-cego, cruzado, sobre o perfil plasmático de endorfina, prostaglandina e catecolamina de pacientes tratados com ciclobenzaprina em comparação com placebo.
O design cruzado, duplo cego e controlado por placebo, sobre os efeitos da ciclobenzaprina mostrou melhora na fadiga e no sono total, sem benefício na dor.
Recomendação Recomendação negativa. forte consenso. Nível de evidência 2a.

Tabela A4

SSRI.

Diretrizes Nº de estudos Rever Comentários Recomendação
EULAR 7 revisões sistemáticas, 3 a 11 ensaios e até 521 pacientes Hauser, W. et al. 2012136 Revisão sistemática e a metanálise, incluindo 18 ensaios clínicos randomizados sobre TCA, ISRS, SNRI e MAOI ( n = 1427), concluíram que os medicamentos antidepressivos estão associados à melhora da dor, depressão, fadiga, distúrbios do sono e qualidade de vida relacionada à saúde na FM. Fraco contra (94%)
Üçeyler, N. et al. 2008137 Revisão sistemática, incluindo 26 ensaios; AMT (13 ECRs), SSRIs (2 ECRs) e um em paroxetina. Os ISRSs fluoxetina (20-40 mg / dia), sertralina (50 mg / dia) e paroxetina (20 mg / dia) reduzem a dor e a depressão e melhoram o sono e a qualidade de vida. O citalopram (20-40 mg / dia) não é superior ao placebo.
Häuser, W. et al. 2009138 Uma metanálise sobre o tratamento da SFM com antidepressivos, o antidepressivo geral é eficaz na SFM, mas o tamanho do efeito dos SSRIs foi pequeno.
Perrot, S. et al. 2014139 Meta-análise examinando 6 sintomas principais. O citalopram não mostrou nenhum benefício significativo na dor, fadiga ou sintomas eficazes. A fluoxetina pode ser benéfica em altas doses (80 mg).
Choy, E. et al. 2011140 Revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos, incluindo paroxetina e citalopram. Meta-análise não encontrou evidências de sua superioridade sobre o placebo.
Jung, AC et al. 1997141 Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados sobre ISRSs (3 estudos sobre SFM). Os ISRS parecem ser benéficos para dores crônicas mistas, no entanto, não está claro se os ISRS são benéficos para a SFM.
Arnold, LM et al. 2000142 Meta-análise e revisão do tratamento antidepressivo da fibromialgia, incluindo citalopram e fluoxetina, não mostraram diferença significativa com o placebo, no entanto, apenas dois ensaios foram incluídos para análise.
AWMF Apenas artigos usados ​​para metanálise estão incluídos nesta tabela. Arnold, LM et al. 2002143 Estudo randomizado, duplo-cego e controle de placebo, em (n = 66), a fluoxetina mostrou-se eficaz na maioria das medidas de desfecho e geralmente bem tolerada em mulheres com fibromialgia. Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS; fluoxetina: 20-40 mg / dia. Paroxetina: 20-40 mg / dia) podem ser considerados por um período de tempo limitado em pacientes com transtorno depressivo co-mórbido e transtorno de ansiedade. EL 2a, recomendação aberta, consenso.
Goldenberg, D. et al. 1996144 Estudo cruzado, duplo-cego randomizado, (n = 19) AMT 25 mg e Fluoxetina 20 mg. Ambos os medicamentos são eficazes na FM e funcionam melhor em combinação.
Wolf, F. et al. 1994145 Ensaio duplo-cego controlado por placebo, n = 42, fluoxetina 20 mg não melhorou a FM.
Nørregaard, J. et al. 1995146 Estudo de controle duplo cego, (n = 22) citalopram 20–40 mg. Nenhum benefício relatado.
Sencan, S. et al. 2004147 Estudo controle randomizado, (n = 60) paroxetina 20 mg vs. exercício aeróbico. Ambas as modalidades melhoram a dor em comparação com o placebo, sem diferença significativa entre as duas intervenções.
Anderberg, UM et al. 2000148 Estudo randomizado, duplo-cego (n = 40), com controle de placebo. Citalopram 20-40 mg. Nenhuma mudança significativa foi encontrada no julgamento global de melhoria.
Patkar, AA et al. 2007149 O estudo randomizado, duplo-cego, com controle placebo (n = 116) em paroxetina (12,5-62,5 mg) mostrou que a paroxetina melhora a sintomatologia geral na SFM.
Distler e colaboradores, 2010150 Grupo paralelo randomizado, duplo cego e controle de placebo para investigar a eficácia e segurança do ropinirol de liberação controlada (1–24 mg).
CANADÁ Rever Üceyler, N. et al. 2008151 Conforme EULAR. Todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI, podem ser usadas (nível 1, grau A).
Hauser, W. et ai. 2009152 Meta-análise (conforme EULAR).
Diretrizes EULAR
Nº de estudos 7 revisões sistemáticas, 3 a 11 ensaios e até 521 pacientes
Rever Hauser, W. et al. 2012153
Üçeyler, N. et al. 2008154
Häuser, W. et al. 2009155
Perrot, S. et al. 2014156
Choy, E. et al. 2011157
Jung, AC et al. 1997158
Arnold, LM et al. 2000159
Comentários Revisão sistemática e a metanálise, incluindo 18 ensaios clínicos randomizados sobre TCA, ISRS, SNRI e MAOI ( n = 1427), concluíram que os medicamentos antidepressivos estão associados à melhora da dor, depressão, fadiga, distúrbios do sono e qualidade de vida relacionada à saúde na FM.
Revisão sistemática, incluindo 26 ensaios; AMT (13 ECRs), SSRIs (2 ECRs) e um em paroxetina. Os ISRSs fluoxetina (20-40 mg / dia), sertralina (50 mg / dia) e paroxetina (20 mg / dia) reduzem a dor e a depressão e melhoram o sono e a qualidade de vida. O citalopram (20-40 mg / dia) não é superior ao placebo.
Uma metanálise sobre o tratamento da SFM com antidepressivos, o antidepressivo geral é eficaz na SFM, mas o tamanho do efeito dos SSRIs foi pequeno.
Meta-análise examinando 6 sintomas principais. O citalopram não mostrou nenhum benefício significativo na dor, fadiga ou sintomas eficazes. A fluoxetina pode ser benéfica em altas doses (80 mg).
Revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos, incluindo paroxetina e citalopram. Meta-análise não encontrou evidências de sua superioridade sobre o placebo.
Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados sobre ISRSs (3 estudos sobre SFM). Os ISRS parecem ser benéficos para dores crônicas mistas, no entanto, não está claro se os ISRS são benéficos para a SFM.
Meta-análise e revisão do tratamento antidepressivo da fibromialgia, incluindo citalopram e fluoxetina, não mostraram diferença significativa com o placebo, no entanto, apenas dois ensaios foram incluídos para análise.
Recomendação Fraco contra (94%)
Diretrizes AWMF
Nº de estudos Apenas artigos usados ​​para metanálise estão incluídos nesta tabela.
Rever Arnold, LM et al. 2002160
Goldenberg, D. et al. 1996161
Wolf, F. et al. 1994162
Nørregaard, J. et al. 1995163
Sencan, S. et al. 2004164
Anderberg, UM et al. 2000165
Patkar, AA et al. 2007166
Distler e colaboradores, 2010167
Comentários Estudo randomizado, duplo-cego e controle de placebo, em (n = 66), a fluoxetina mostrou-se eficaz na maioria das medidas de desfecho e geralmente bem tolerada em mulheres com fibromialgia.
Estudo cruzado, duplo-cego randomizado, (n = 19) AMT 25 mg e Fluoxetina 20 mg. Ambos os medicamentos são eficazes na FM e funcionam melhor em combinação.
Ensaio duplo-cego controlado por placebo, n = 42, fluoxetina 20 mg não melhorou a FM.
Estudo de controle duplo cego, (n = 22) citalopram 20–40 mg. Nenhum benefício relatado.
Estudo controle randomizado, (n = 60) paroxetina 20 mg vs. exercício aeróbico. Ambas as modalidades melhoram a dor em comparação com o placebo, sem diferença significativa entre as duas intervenções.
Estudo randomizado, duplo-cego (n = 40), com controle de placebo. Citalopram 20-40 mg. Nenhuma mudança significativa foi encontrada no julgamento global de melhoria.
O estudo randomizado, duplo-cego, com controle placebo (n = 116) em paroxetina (12,5-62,5 mg) mostrou que a paroxetina melhora a sintomatologia geral na SFM.
Grupo paralelo randomizado, duplo cego e controle de placebo para investigar a eficácia e segurança do ropinirol de liberação controlada (1–24 mg).
Recomendação Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS; fluoxetina: 20-40 mg / dia. Paroxetina: 20-40 mg / dia) podem ser considerados por um período de tempo limitado em pacientes com transtorno depressivo co-mórbido e transtorno de ansiedade. EL 2a, recomendação aberta, consenso.
Diretrizes CANADÁ
Nº de estudos Rever
Rever Üceyler, N. et al. 2008168
Hauser, W. et ai. 2009169
Comentários Conforme EULAR.
Meta-análise (conforme EULAR).
Recomendação Todas as categorias de antidepressivos, incluindo SSRI, podem ser usadas (nível 1, grau A).

Tabela A5

Inibidores de recaptação seletiva de noradrenalina (NSRI).

Diretrizes Nº de estudos Artigos Comentários Recomendação
EULAR Revisões sistemáticas do DLX 8, incluindo 2–6 ensaios clínicos, com 443 a 2249 participantes Milnacipran 7 avaliações, 1–5 ensaios clínicos, 125-4118 participantes. Häuser, W. et al. 2011170 Meta-análise, dez estudos sobre AMT (n = 612), quatro DLX (n = 1411) e cinco MLN (n = 4129) mostraram que três drogas eram superiores ao placebo, exceto DLX para fadiga, MLN para sono e AMT para qualidade de vida. O AMT foi superior ao DLX e MLN para redução da dor, distúrbios do sono e melhora da qualidade de vida em quinze anos. O DLX foi superior ao MLN na redução da dor, distúrbios do sono e melhoria da qualidade de vida. MLN foi superior ao DLX na redução da fadiga. Milnaciprano e duloxetina fracos para (concordância de 100%). Nível de evidência 1A.
Perrot, S. et al. 2014171 Meta-análise. DLX mostrou uma melhora estatisticamente significativa na redução da dor, distúrbios do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo. A MLN melhorou a dor, mas não teve efeito sobre distúrbios do sono, fadiga, sintomas afetivos e déficit funcional.
Häuser, W. et al. 2010172 Revise o estudo sobre DLX, MLN e PGB (17 estudos, n = 7739). Os três medicamentos foram superiores ao placebo para todos os resultados. DLX e PGB foram superiores ao MLN na redução da dor e distúrbios do sono, DLX foi superior na redução do humor deprimido, MLN e PGB foram superiores na redução da fadiga.
Choy, E. et al. 2011173 Uma revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos confirmou a eficácia de PGB e SNRIs nos tratamentos de SFM.
Häuser, W. et al. 2013174 Revisão Cochrane (n = 6038). 5 estudaram em Duloxetine, 5 estudos em MLN. Ambos os medicamentos oferecem um pequeno benefício sobre o placebo, sem melhora na fadiga e na qualidade de vida (QV).
Sultan, A. et al. 2008175 Revisão sistemática. DLX é igualmente eficaz para o tratamento de neuropatia diabética periférica e FM. Doses superiores a 60 mg não proporcionam alívio adicional da dor, mas causam um pouco mais de abstinência devido a efeitos adversos.
Lunn, MP et al. 2014176 Revisão Cochrane (n = 2249). A duloxetina em curto prazo (12 semanas) e longo prazo (28 semanas) é mais eficaz que o placebo na redução da dor (RR> 30%, RR 1,38, IC95% 1,22 a 1,56). Não houve efeito significativo de 20 a 30 mg / dia e nenhuma diferença entre 60 mg e 120 mg / dia.
Ormseth, MJ et al. 2010177 Artigo de revisão. A MLN demonstrou eficácia no gerenciamento dos sintomas e dor globais da SFM em doses de 100 e 200 mg divididas duas vezes ao dia, no entanto, possui vários efeitos colaterais.
Lunn, MP et al. 2014178 A revisão da Cochrane no MLN para dor neuropática em adultos concluiu que era eficaz para uma minoria no tratamento da dor devido à FM.
Derry, S. et ai. 2012179 A revisão da Cochrane sobre o uso de MLN para dor neuropática (n = 4138) concluiu que o MLN é eficaz em uma minoria no tratamento da dor no tratamento da dor associada à SFM.
AWMF Nenhuma revisão sistemática. Duloxetina: 5 ensaios clínicos randomizados n = 1157 no grupo experimental Milnacipran. Arnold, LM et al. 2004180 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 207). DLX (120 mg / dia) é eficaz e seguro no tratamento de qualquer sintoma de FM. 120 mg / dia resultaram em mais de 50% de redução da dor em 3 meses. O tratamento com DLX (60 mg) pode ser considerado por um período limitado em pacientes sem transtornos depressivos comórbidos ou transtornos de ansiedade generalizados, se o tratamento com AMT não for possível. MLN não deve ser usado. EL 1a, recomendação negativa, consenso.
Arnold, LM et al. 2005181 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. DLX 60 g, 90 mg e 120 mg foram eficazes no tratamento da fibromialgia com ou sem sintomas depressivos.
Arnold, LM et al. 2010a182 Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, tratamento com DLX 60, 90, 120 mg / dia foi associado à redução da dor, melhor sono e qualidade de vida.
Chappell, AS 2009183 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. DLX 60/120 mg não conseguiu melhorar significativamente as medidas co-primárias de resultados (dor e impressão global de melhora do paciente).
Russell, IJ et al. 2008184 Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 1025) em MLN (100 mg / dia vs. Placebo). A MLN melhorou a dor, status global, fadiga e função física e mental.
Arnold, LM et al. (2010b)185 Estudo randomizado, duplo-cego, controle de placebo. O milnacipran administrado na dose de 100 mg / dia melhorou a dor, o status global, a fadiga e a função física e mental em pacientes com fibromialgia.
Branco, JC 2010186 Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico (n = 884). MLN 200 mg foi associado a melhora significativa.
Clauw, DJ et al. 2008187 Um estudo de 15 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multidose (n = 2270) de MLN 100 g, 200 mg e placebo mostrou melhora significativa em ambas as doses de MLN.
Mease, PJ et al. 2009188 Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, sobre a eficácia e segurança do MLN favoreceu o uso do MLN na FM (n = 888).
Vitton, O. et al. 2004189 Ensaio duplo-cego controlado por placebo (n = 125). 75% dos pacientes tratados relataram melhora geral em comparação com 38% no grupo placebo ( p <0,01). A MLN pode ter o potencial de aliviar não apenas a dor, mas vários outros sintomas na FM.
CANADÁ Üceyler, N. et al. 2008190 Revisão sistemática, 2 estudos sobre DLX e 1 sobre Milnacipran. DLX 60-120 mg e MLN 25-500 mg / dia reduzem a dor e os sintomas depressivos e melhoram o sono e a qualidade da vida. Nível 1, grau A. Todas as categorias de antidepressivos podem ser usadas para o tratamento da dor e outros sintomas na fibromialgia.
Hauser, W. et al. 2009191 Meta-análise, 3 estudos sobre DLX, 1 sobre MLN. Fortes evidências da eficácia da duloxetina e do MLN na redução da dor (smd, -0,36; IC 95%, -0,46 a -0,25; p <0,001) e distúrbios do sono. Fortes evidências do DLX na melhora do humor deprimido e na qualidade de vida.
Diretrizes EULAR
Nº de estudos Revisões sistemáticas do DLX 8, incluindo 2–6 ensaios clínicos, com 443 a 2249 participantes Milnacipran 7 avaliações, 1–5 ensaios clínicos, 125-4118 participantes.
Artigos Häuser, W. et al. 2011192
Perrot, S. et al. 2014193
Häuser, W. et al. 2010194
Choy, E. et al. 2011195
Häuser, W. et al. 2013196
Sultan, A. et al. 2008197
Lunn, MP et al. 2014198
Ormseth, MJ et al. 2010199
Lunn, MP et al. 2014200
Derry, S. et ai. 2012201
Comentários Meta-análise, dez estudos sobre AMT (n = 612), quatro DLX (n = 1411) e cinco MLN (n = 4129) mostraram que três drogas eram superiores ao placebo, exceto DLX para fadiga, MLN para sono e AMT para qualidade de vida. O AMT foi superior ao DLX e MLN para redução da dor, distúrbios do sono e melhora da qualidade de vida em quinze anos. O DLX foi superior ao MLN na redução da dor, distúrbios do sono e melhoria da qualidade de vida. MLN foi superior ao DLX na redução da fadiga.
Meta-análise. DLX mostrou uma melhora estatisticamente significativa na redução da dor, distúrbios do sono, fadiga, sintomas afetivos, déficit funcional e comprometimento cognitivo. A MLN melhorou a dor, mas não teve efeito sobre distúrbios do sono, fadiga, sintomas afetivos e déficit funcional.
Revise o estudo sobre DLX, MLN e PGB (17 estudos, n = 7739). Os três medicamentos foram superiores ao placebo para todos os resultados. DLX e PGB foram superiores ao MLN na redução da dor e distúrbios do sono, DLX foi superior na redução do humor deprimido, MLN e PGB foram superiores na redução da fadiga.
Uma revisão sistemática e comparação de tratamentos mistos confirmou a eficácia de PGB e SNRIs nos tratamentos de SFM.
Revisão Cochrane (n = 6038). 5 estudaram em Duloxetine, 5 estudos em MLN. Ambos os medicamentos oferecem um pequeno benefício sobre o placebo, sem melhora na fadiga e na qualidade de vida (QV).
Revisão sistemática. DLX é igualmente eficaz para o tratamento de neuropatia diabética periférica e FM. Doses superiores a 60 mg não proporcionam alívio adicional da dor, mas causam um pouco mais de abstinência devido a efeitos adversos.
Revisão Cochrane (n = 2249). A duloxetina em curto prazo (12 semanas) e longo prazo (28 semanas) é mais eficaz que o placebo na redução da dor (RR> 30%, RR 1,38, IC95% 1,22 a 1,56). Não houve efeito significativo de 20 a 30 mg / dia e nenhuma diferença entre 60 mg e 120 mg / dia.
Artigo de revisão. A MLN demonstrou eficácia no gerenciamento dos sintomas e dor globais da SFM em doses de 100 e 200 mg divididas duas vezes ao dia, no entanto, possui vários efeitos colaterais.
A revisão da Cochrane no MLN para dor neuropática em adultos concluiu que era eficaz para uma minoria no tratamento da dor devido à FM.
A revisão da Cochrane sobre o uso de MLN para dor neuropática (n = 4138) concluiu que o MLN é eficaz em uma minoria no tratamento da dor no tratamento da dor associada à SFM.
Recomendação Milnaciprano e duloxetina fracos para (concordância de 100%). Nível de evidência 1A.
Diretrizes AWMF
Nº de estudos Nenhuma revisão sistemática. Duloxetina: 5 ensaios clínicos randomizados n = 1157 no grupo experimental Milnacipran.
Artigos Arnold, LM et al. 2004202
Arnold, LM et al. 2005203
Arnold, LM et al. 2010a204
Chappell, AS 2009205
Russell, IJ et al. 2008206
Arnold, LM et al. (2010b)207
Branco, JC 2010208
Clauw, DJ et al. 2008209
Mease, PJ et al. 2009210
Vitton, O. et al. 2004211
Comentários Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 207). DLX (120 mg / dia) é eficaz e seguro no tratamento de qualquer sintoma de FM. 120 mg / dia resultaram em mais de 50% de redução da dor em 3 meses.
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. DLX 60 g, 90 mg e 120 mg foram eficazes no tratamento da fibromialgia com ou sem sintomas depressivos.
Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, tratamento com DLX 60, 90, 120 mg / dia foi associado à redução da dor, melhor sono e qualidade de vida.
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. DLX 60/120 mg não conseguiu melhorar significativamente as medidas co-primárias de resultados (dor e impressão global de melhora do paciente).
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 1025) em MLN (100 mg / dia vs. Placebo). A MLN melhorou a dor, status global, fadiga e função física e mental.
Estudo randomizado, duplo-cego, controle de placebo. O milnacipran administrado na dose de 100 mg / dia melhorou a dor, o status global, a fadiga e a função física e mental em pacientes com fibromialgia.
Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico (n = 884). MLN 200 mg foi associado a melhora significativa.
Um estudo de 15 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multidose (n = 2270) de MLN 100 g, 200 mg e placebo mostrou melhora significativa em ambas as doses de MLN.
Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, sobre a eficácia e segurança do MLN favoreceu o uso do MLN na FM (n = 888).
Ensaio duplo-cego controlado por placebo (n = 125). 75% dos pacientes tratados relataram melhora geral em comparação com 38% no grupo placebo ( p <0,01). A MLN pode ter o potencial de aliviar não apenas a dor, mas vários outros sintomas na FM.
Recomendação O tratamento com DLX (60 mg) pode ser considerado por um período limitado em pacientes sem transtornos depressivos comórbidos ou transtornos de ansiedade generalizados, se o tratamento com AMT não for possível. MLN não deve ser usado. EL 1a, recomendação negativa, consenso.
Diretrizes CANADÁ
Nº de estudos
Artigos Üceyler, N. et al. 2008212
Hauser, W. et al. 2009213
Comentários Revisão sistemática, 2 estudos sobre DLX e 1 sobre Milnacipran. DLX 60-120 mg e MLN 25-500 mg / dia reduzem a dor e os sintomas depressivos e melhoram o sono e a qualidade da vida.
Meta-análise, 3 estudos sobre DLX, 1 sobre MLN. Fortes evidências da eficácia da duloxetina e do MLN na redução da dor (smd, -0,36; IC 95%, -0,46 a -0,25; p <0,001) e distúrbios do sono. Fortes evidências do DLX na melhora do humor deprimido e na qualidade de vida.
Recomendação Nível 1, grau A. Todas as categorias de antidepressivos podem ser usadas para o tratamento da dor e outros sintomas na fibromialgia.

Quadro A6

Tramadol.

Diretrizes Nº de estudos Estudos Comentários Recomendação
EULAR 2 avaliações, 313–422 assuntos. Roskell, NS et al. 2011214 Meta-análise. Um estudo sobre o Tramadol. Tramadol mais paracetamol apresentaram maior probabilidade de alcançar uma melhora de 30% na dor (RR 1,77, IC 95% 1,26 a 2,48) (n = 313). Contra, 100% de concordância.
Choy, E. et al. 2011215 Meta-análise, apenas um estudo com tramadol (50-400 mg) foi incluído, o qual mostrou benefício em comparação ao placebo.
AWMF Bennett, RM et al. 2003216 Estudo randomizado, duplo cego, com 313 participantes. Um tramadol / acetaminofeno foi eficaz no tratamento da FM. Devido aos dados limitados, não é possível uma recomendação positiva nem negativa para opioides fracos. Forte consenso.
CANADÁ Bennett, RM et al. 2003217 Como acima. Ensaio de opioides (tramadol) em pacientes com dor moderada a intensa, que não respondem a outras modalidades de tratamento nível 2, grau D.
Biasi, G. et al. 1998218 O experimento cruzado duplo-cego (n = 12) mostrou que o Tramadol é benéfico no alívio da dor.
Diretrizes EULAR
Nº de estudos 2 avaliações, 313–422 assuntos.
Estudos Roskell, NS et al. 2011219
Choy, E. et al. 2011220
Comentários Meta-análise. Um estudo sobre o Tramadol. Tramadol mais paracetamol apresentaram maior probabilidade de alcançar uma melhora de 30% na dor (RR 1,77, IC 95% 1,26 a 2,48) (n = 313).
Meta-análise, apenas um estudo com tramadol (50-400 mg) foi incluído, o qual mostrou benefício em comparação ao placebo.
Recomendação Contra, 100% de concordância.
Diretrizes AWMF
Nº de estudos
Estudos Bennett, RM et al. 2003221
Comentários Estudo randomizado, duplo cego, com 313 participantes. Um tramadol / acetaminofeno foi eficaz no tratamento da FM.
Recomendação Devido aos dados limitados, não é possível uma recomendação positiva nem negativa para opioides fracos. Forte consenso.
Diretrizes CANADÁ
Nº de estudos
Estudos Bennett, RM et al. 2003222
Biasi, G. et al. 1998223
Comentários Como acima.
O experimento cruzado duplo-cego (n = 12) mostrou que o Tramadol é benéfico no alívio da dor.
Recomendação Ensaio de opioides (tramadol) em pacientes com dor moderada a intensa, que não respondem a outras modalidades de tratamento nível 2, grau D.

Tabela A7

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).

Diretrizes Nº de estudos Estudos Comentários Recomendação
EULAR Revisão sistemática de 2 ensaios clínicos (n = 242). Choy, E. et al. 2011224 Revisão sistemática, sem evidência de melhores resultados em comparação com placebo. Fraco contra (100% de concordância).
AWMF 4 estudos foram identificados, porém apenas 2 foram incluídos na metanálise. Russellm LJ et al. 1991225 Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com ibuprofeno e alprazolam. Os dois AINEs mostraram algum benefício na SFM. (n = 78) Anti-reumáticos não esteroides (NSAR) não devem ser usados. EL 3a, recomendação negativa, forte consenso.
Quijada-carrera, J. et al. 1996226 (o resultado do estudo relatado foi adequado apenas para a análise de abandono escolar). O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 164) mostrou que o tenoxicam + bromazepan pode ser eficaz em alguns pacientes com FM, mas a melhora não foi clinicamente nem estatisticamente significativa em comparação ao placebo.
Yunus, MB, et al. 1989227 O estudo duplo-cego, controlado por placebo, com ibuprofeno (n = 46) não mostrou nenhum benefício em comparação ao placebo.
CANADÁ 2012 Rao, SG. et al. 2004228 Como a fibromialgia é uma síndrome central da dor, classes de drogas como AINEs e opióides que atuam periféricos são ineficazes.
Tannenbaum, H. et al. 2006229 Uma abordagem baseada em evidências para prescrever medicamentos AINEs.
Diretrizes EULAR
Nº de estudos Revisão sistemática de 2 ensaios clínicos (n = 242).
Estudos Choy, E. et al. 2011230
Comentários Revisão sistemática, sem evidência de melhores resultados em comparação com placebo.
Recomendação Fraco contra (100% de concordância).
Diretrizes AWMF
Nº de estudos 4 estudos foram identificados, porém apenas 2 foram incluídos na metanálise.
Estudos Russellm LJ et al. 1991231
Quijada-carrera, J. et al. 1996232 (o resultado do estudo relatado foi adequado apenas para a análise de abandono escolar).
Yunus, MB, et al. 1989233
Comentários Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com ibuprofeno e alprazolam. Os dois AINEs mostraram algum benefício na SFM. (n = 78)
O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 164) mostrou que o tenoxicam + bromazepan pode ser eficaz em alguns pacientes com FM, mas a melhora não foi clinicamente nem estatisticamente significativa em comparação ao placebo.
O estudo duplo-cego, controlado por placebo, com ibuprofeno (n = 46) não mostrou nenhum benefício em comparação ao placebo.
Recomendação Anti-reumáticos não esteroides (NSAR) não devem ser usados. EL 3a, recomendação negativa, forte consenso.
Diretrizes CANADÁ 2012
Nº de estudos
Estudos Rao, SG. et al. 2004234
Tannenbaum, H. et al. 2006235
Comentários Como a fibromialgia é uma síndrome central da dor, classes de drogas como AINEs e opióides que atuam periféricos são ineficazes.
Uma abordagem baseada em evidências para prescrever medicamentos AINEs.
Recomendação

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