Como já repetido inúmeras vezes nesse blog, as sequelas da Covid-19 no organismo humano até aqui conhecidas são inúmeras, variadas e em geral ainda mal compreendidas. Pacientes com diabetes mellitus, por exemplo, são mais suscetíveis à infecção por Covid-19 do que aqueles sem diabetes mellitus. Também há evidências de que o risco de mortalidade é maior em pacientes com diabetes mellitus infectados com Covid-19 em comparação com o risco daqueles também infectados, mas sem diabetes mellitus. Ocorre que a Covid-19 desencadeia resistência à insulina nesses pacientes, causando distúrbios metabólicos crônicos que não existiam antes da infecção. O artigo a seguir, escrito para consumo de profissionais de saúde trabalhando na atenção primária e do qual eu aqui transcrevo somente alguns trechos, detalha esse processo.
RESISTÊNCIA À INSULINA PROVOCADA PELA COVID-19 E A DIABETES
Introdução
Até o momento, foi demonstrado que o diabetes influencia a gravidade e a mortalidade dos pacientes com Covid-19567. Isso é corroborado por várias metanálises que demonstram aumento da gravidade/mortalidade da doença em pacientes diabéticos comórbidos com infecção por Covid-19891011 Pacientes com histórico de diabetes, hipertensão, resistência à insulina (RI) e distúrbios respiratórios experimentam uma deterioração da função imunológica com consequente interrupção do endotélio e da ventilação1213. Além disso, a hipercoagulação predispõe os pacientes com Covid-19 a um risco maior de trombose, isquemia e lesão miocárdica14. À luz da alta predisposição de pacientes diabéticos e resistentes à insulina com Covid-19 à morte, o foco principal desta revisão é avaliar a dualidade da comorbidade com resistência à insulina com Covid-19.
Resistência à insulina e diabetes mellitus
A resistência à insulina (RI) é devida a uma sensibilidade reduzida do tecido à insulina e refere-se à incapacidade do pâncreas de secretar insulina suficiente para a regulação da glicose no sangue15. A insulina é um hormônio secretado pelas ilhotas de Langerhans no pâncreas; estimula o transporte de glicose para os músculos, tecido adiposo e fígado16. A falha na regulação da glicose leva ao diabetes e doenças cardiovasculares17. Aproximadamente 46,5% da população adulta mundial é afetada por RI, com a maior prevalência relatada no Líbano, Ásia (44,6%), a segunda maior ocorrendo na Tailândia (39,1%) e a menor nos países europeus (15,5%)18.
O diabetes mellitus (DM) ocorre quando os níveis de glicose no sangue estão elevados devido a uma falha/regulação inadequada pela insulina19.
Os dois tipos mais comuns de diabetes são o tipo 1 e o tipo 220.
- O diabetes tipo 1 (DM1) ocorre quando o pâncreas é incapaz de sintetizar insulina, devido a uma mutação genética nos genes responsáveis pela ativação das células beta pancreáticas ou devido à destruição das células beta autoimunes mediada2122. Isso pode coincidir com a disfunção endotelial, uma modificação no metabolismo lipídico e/ou estresse oxidativo mediado pela hiperglicemia e morte celular2324.
- O diabetes tipo 2 (DM2) é descrito como intolerância à glicose proveniente de uma desregulação do metabolismo de carboidratos e lipídios25. Este distúrbio é comumente associado a fatores genéticos ou de estilo de vida/ambientais que afetam a função fisiológica das células beta e a sensibilidade à insulina26. A incidência mais comum de DM2 ocorre em indivíduos obesos, uma vez que o tecido adiposo libera leptina, resistina, adiponectina e fator de necrose tumoral (TNF-α), todos os quais interrompem o metabolismo da glicose, diminuindo a sensibilidade à insulina27. O fator de necrose tumoral também desregula a expressão de GLUT4, que é necessário para a translocação de glicose28. Uma diminuição na sensibilidade à insulina leva à resistência à insulina, uma característica do DM2, enquanto uma deficiência na secreção e função da insulina resulta em um nível exagerado de glicose no sangue29.
A expressão pancreática exócrina e endócrina da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) provavelmente está associada a uma manifestação exagerada de diabetes em subconjuntos de pacientes gravemente enfermos infectados com SARS-CoV-230. O SARS-CoV-2 confere lesão de ilhotas pancreáticas e início de diabetes agudo por ligação ao receptor ACE231, espelhando vias de transdução de sinal semelhantes como SARS-CoV-132. A prevalência de casos de DM1 aumenta entre indivíduos infectados por SARS-CoV-2 que são geneticamente predispostos ao diabetes33, conforme destacado por uma taxa de 1,5% em uma amostra de pacientes ingleses hospitalizados por Covid-19 em comparação com pacientes não infectados34. Notavelmente, o SARS-CoV-2 também exacerba a cetoacidose diabética (CAD), criando assim um meio pró-inflamatório onde os níveis de IL-6, IL-beta e TNF estão aumentados35. É plausível que os ambientes pró-inflamatórios criados por Covid-19 e DMT1 coexistam e exacerbem a gravidade. No entanto, os indivíduos com diagnóstico de DM1 eram menos vulneráveis a infecções por SARS-CoV-2, uma vez que o uso de telemedicina combinado com a desconexão/desaceleração das atividades de rotina (trabalho, escola, inclusão de hábitos dietéticos) teve um efeito positivo na regulação da glicose36.
Em contraste, a prevalência de DM2 em pacientes infectados com SARS-CoV-2 é baseada na idade do paciente, sexo e gravidade da doença37. Por exemplo, uma taxa de prevalência de 15% foi observada em uma amostra hospitalizada de crianças e adultos chineses infectados com SARS-CoV-238, enquanto uma taxa de 8,2% foi destacada em uma amostra chinesa infectada com SARS-CoV-2 hospitalizada de 1590 participantes (idade média de 48,9 anos), com taxas muito mais altas (34,6% vs. 14,3%) entre aqueles com doença grave, ou seja, internados em unidades de terapia intensiva e com necessidade de suporte respiratório39.
O caso dos prediabéticos
Uma revisão sistemática e meta-análise incluindo seis estudos e 3027 pacientes prediabéticos com idade entre 47,7 e 62 anos avaliou as chances de apresentar a forma grave de Covid-19. Os resultados mostraram uma associação estatisticamente significativa entre a gravidade da Covid-19 e o estado pré-diabético. No entanto, esse achado deve ser considerado com cautela, considerando o pequeno número de estudos incluídos nas análises.
Resistência à insulina e aumento da suscetibilidade à infecção por Covid-19
Existem poucos dados sobre a associação entre RI e Covid-19. No entanto, é hipotetizado que a ligação viral a ACE2 aumenta a Ang II, implicando-a como a principal culpada na sinergia de RI e doença cardiovascular4041.
A enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2) funciona como um receptor para os coronavírus SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2. A ligação ao receptor ECA2 requer uma unidade de superfície viral denominada proteína spike (S-spike).
Em um microambiente saudável, ACE2 regula a pressão sanguínea convertendo Ang II em Ang (1–7), diminuindo assim a RI, o estresse oxidativo e aumentando a atividade de GLUT442. No entanto, durante a infecção por Covid-19, a expressão de ACE2 diminui e isso resulta em uma atividade exagerada de Ang II com subsequente RI, estresse oxidativo, inflamação, hipertensão e disfunção cardíaca43. Curiosamente, indivíduos obesos e diabéticos demonstram aumento da inflamação, o que induz RI e vice-versa44. Uma vez que as infecções por Covid-19 são caracterizadas por uma resposta inflamatória exagerada, sua coexistência com obesidade e diabetes pode levar à hiperinflamação e resultados graves/fatais devido à inflamação preexistente45. O aumento da RI leva ao aumento da expressão pacreática de receptores ACE2, criando mais afinidade para a proteína spike se ligar, predispondo, assim, aqueles com RI a maior vulnerabilidade a infecções por Covid-1946 Além disso, os pacientes com RI preexistente têm outras comorbidades, incluindo hipertensão, hiperglicemia e diabetes mellitus, que levam a sintomas patológicos graves durante Covid-19 e consequente mortalidade47 (Figura 248). A Covid-19, como doença respiratória, também causa infiltração nos pulmões entre indivíduos diabéticos e obesos, aumentando assim sua vulnerabilidade a lesões pulmonares devido a RI49. Assim, a RI no diabetes mellitus causa inflamação crônica e hiperinsulinemia e consequente disfunção pulmonar50.
Figura 2
A via de sinalização da insulina e a resistência à insulina na infecção por Covid-19 e diabetes. Adaptado de Jung & Choi (2014), Finucane e Davenport (2020), Rajpal et al. (2020) e Santos et al. (2021). A insulina se liga ao receptor de insulina (IR) para produzir o substrato do receptor de insulina ativado (IRS1). Isso ativa a fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K), que se liga ao seu receptor fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP 2) para formar um segundo mensageiro, fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP 3). Isso ativa a proteína quinase B (AKT / PBK) que se liga à membrana e é fosporilada pela proteína quinase-1 (PDK1). A proteína quinase B é essencial para a ativação do transporte de glicose, glicogênese e lipogênese. Uma desregulação da via de sinalização da insulina devido à infecção viral interrompe a função de AKT / PKB e pode levar a produtos como hiperglicemia, dislipidemia, diabetes tipo 2, obesidade, doença cardiovascular crônica e hipertensão. A ligação da proteína spike do SARS-CoV-2 em pacientes com comorbidades e idade avançada resulta em uma resposta imune hiperativa e aumenta a gravidade do vírus após a infecção. A resistência à insulina, juntamente com a hiperinflamação, exacerba o início de todas as commodities e aumenta a expressão de ACE2 pancreática. O aumento da expressão de ACE2 pancreática cria uma afinidade de ligação mais alta para o SARS-CoV-2. Isso predispõe os pacientes com diabetes mellitus a sofrer de uma patologia mais agressiva de infecção por Covid-19.
Recomendações: gestão clínica para o médico de cuidados primários
Diabetes mellitus juntamente com hipertensão, obesidade, doença pulmonar, doença renal e doença cardíaca crônica tem sido associada a patologia mais grave de SARS-CoV-2. Indivíduos mais velhos com diabetes mellitus tipo 2 são mais suscetíveis a infecções como gripe e pneumonia, uma vez que níveis cronicamente elevados de glicose no sangue suprimem o sistema imunológico, resultando em aumento da invasão bacteriana e viral. Além disso, uma infecção induz uma resposta ao estresse que pode aumentar ainda mais os níveis de glicose no sangue e agravar a infecção. Notavelmente, os pacientes tornam-se particularmente resistentes à insulina durante o curso da infecção por Covid-19, uma vez que se acredita que o vírus SARS-CoV-2 causa dano direto às células beta pancreáticas secretoras de insulina. Portanto, alguns pacientes podem precisar de insulina pela primeira vez, enquanto outros podem precisar que suas doses de insulina aumentem significativamente. O monitoramento vigilante dos níveis de glicose no sangue é essencial durante o processo da doença para mitigar a Covid-19.
Entrevistados pela CNN Brasil, os endocrinologistas Bruno Halpern e Claudia Cozer Kalil falam sobre os riscos de complicações por Covid-19 em pacientes com diabetes.
“Diabetes é uma doença na qual a glicose fica elevada no sangue e não dentro da célula. Esse sangue fica mais viscoso e com uma densidade maior, o que dificulta muito a movimentação das células de defesa, que precisam chegar até o vírus ou bactéria para eliminá-la. Então aumenta a mortalidade justamente por diminuir a resposta imunológica e inflamatória”.
“No paciente com Covid-19, um dos remédios para o tratamento são os corticoides, que piora ainda mais [o estado de] uma pessoa com pré ou diabetes propriamente. Isso porque ele aumenta os níveis glicêmicos no sangue. Então, se um paciente é diabético e já não era muito bem controlado, ao usar corticoides no tratamento de Covid-19, isso pode se agravar e o sistema imunológico fica mais fraco.”
A inflamação severa característica de Covid-19 causa danos aos tecidos em todo o corpo humano, o que provavelmente aumenta a coagulação do sangue e os danos aos vasos sanguíneos, condições que já estão comprometidas pela hipertensão crônica e diabetes. A maioria dos pacientes com diabetes que desenvolve Covid-19 apresenta sintomas leves, portanto, é importante revisar suas prescrições crônicas e “controle do dia doente”, uma vez que alguns medicamentos para diabetes podem aumentar o risco de desidratação e acidose. Esse medicamento pode ser temporariamente interrompido. Pacientes em uso de insulina terão que aumentar suas doses, principalmente durante episódios de febre, portanto, os níveis de hidratação também requerem monitoramento. A comunicação por telemedicina também é essencial para pacientes diabéticos com Covid-19 para garantir o contato contínuo com seu médico de atenção primária.
Conclusão
Esta revisão demonstra que os pacientes com diabetes mellitus têm alta suscetibilidade ao avanço da doença Covid-19 e desfechos graves. Além disso, durante a infecção por Covid-19, a expressão de ACE2 diminui e isso resulta em uma atividade exagerada de Ang II com subsequente desenvolvimento de RI. A resistência à insulina é o principal fator que inicia a ativação de uma resposta inflamatória que previne as tempestades de citocinas. Isso afeta o epitélio alveolar, causando sintomas de dificuldade respiratória aguda. Essencialmente, o controle glicêmico é fundamental durante esta pandemia para que o prognóstico melhore; portanto, as abordagens preventivas são vitais para reduzir a morbidade e a mortalidade. É possível que a resistência à insulina seja um facilitador fundamental entre o diabetes mellitus e a infecção por Covid-19. No entanto, mais estudos são necessários para confirmar isso, já que a resistência à insulina pode ser potencialmente usada como preditor para Covid-19 e diabetes mellitus. Além disso, a expressão de ACE2 e seu papel na ocorrência de RI precisam ser investigadas.
