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Covid longa: o estado da arte

Covid longa: o estado da arte

Um ano e meio após o início da pandemia, os efeitos de longo prazo da infecção de SARS-CoV-2 estão atraindo mais atenção da pesquisa à medida que milhões de pacientes com Covid-19 surgem. Esse post reproduz trechos de uma matéria do site The Scientist, que no conjunto expressam o esforço multinacional em curso para lidar futuramente com essa doença em nível mundial, onde a sua irrupção é tida como inevitável. São diversas linhas de pesquisa inspiradas na convicção humilde de que no momento as principais dúvidas sobre a Covid Longa – O que o causa? Quem é mais susceptível? Por que é tão difícil compreendê-la? – ainda não estão plenamente esclarecidas.

“O inimigo invisível é sempre o mais temível.”

– George R.R. Martin

A infecção com SARS-CoV-2 pode levar a sintomas que duram semanas, meses ou até anos, e os cientistas estão apenas começando a entender o porquê. Os efeitos de longo prazo da Covid-19 podem afetar quase todos os sistemas orgânicos. O tipo, gravidade e duração dos sintomas variam entre os indivíduos, e os pesquisadores ainda sabem pouco sobre os mecanismos da Covid longa. No entanto…

“Ninguém sabe realmente como ou por que ocorre a Covid, por quanto tempo, quem é mais suscetível ou como tratá-la.”

Os médicos mal conseguem chegar a um acordo sobre uma definição para a condição, sendo o único consenso que, para se qualificar como um caso de Covid Longa, os sintomas devem persistir por mais de 12 semanas após o início de uma infecção por SARS-CoV-2.

Depois de meses de esforços diligentes de grupos de defesa de pacientes, a Covid Longa agora é reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma condição legítima e, no início deste ano, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA anunciaram um fundo de USD1,15 bilhão dedicado ao avanço da pesquisa sobre a matéria.

“O principal desafio neste ponto é acertá-lo em um nível fenomenológico”, diz Ryan Low, neurocientista computacional do Sainsbury Wellcome Center, e ele mesmo há muito sofredor de Covid. “Quais são os sistemas relevantes que envolve? Quais são os diferentes sistemas de sinalização com os quais nos preocupamos? Quais órgãos são afetados?”

Clinicamente conhecido como sequela pós-aguda de infecção por SARS-CoV-2 ou síndrome pós-Covid persistente, a Covid Longa pode ocorrer independentemente da gravidade da infecção aguda. Grande parte da documentação inicial dos sintomas e sua prevalência veio de grupos de pesquisa de pacientes, e agora as agências de saúde do governo, como o Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido e os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos, lançaram diretrizes de cuidados e tratamento para Covid Longa.

Não existe um tratamento único para a doença e as terapias atuais, como exercícios respiratórios e ajuda psicológica, visam apenas alguns sintomas específicos. Dada a falta de dados coerentes sobre a Covid longa, vários cientistas em todo o mundo lançaram esforços para compreender melhor a condição. No Reino Unido, por exemplo, os pesquisadores envolvidos com o estudo Pós-hospitalização Covid-19 (PHOSP-COVID) trabalham em conjunto com os médicos para conduzir acompanhamentos de longo prazo de pacientes com Covid-19 que já foram hospitalizados. E em Baltimore, o estudo Covid Longa da Johns Hopkins visa capturar as experiências de até 25.000 pacientes Covid-19 nos EUA, incluindo pessoas que não precisaram de hospitalização.

Na verdade, com os dados apenas começando a entrar, é difícil prever quem ficará com a Covid Longa. O grupo PHOSP-COVID, em um preprint recente que analisou cerca de 1.000 pacientes, descobriu que sexo feminino e infecções agudas graves foram fatores de risco para um período de recuperação mais longa. Embora a Covid-19 em si tenha impactos diferentes em pessoas de diferentes etnias e raças, não é certo se o mesmo se aplica à Covid Longa.

“Acho que certamente há alguns sinais de fator de risco interessantes surgindo”, diz Louise Wain, uma epidemiologista genética na Universidade de Leicester, no Reino Unido. “[Mas] penso em termos de compreensão se eles são características dos próprios dados, se estão relacionados a fatores de exposição ou se são, na verdade, mecanismos biológicos intrínsecos que estão determinando a diferença… ainda não chegamos lá.”

O que causa a Covid Longa?

Quando foi descrita pela primeira vez, a Covid Longa era considerada uma complicação da síndrome pós-UTI, uma condição que surge de longos períodos de hospitalização e que pode atrasar a recuperação. Mas relatos posteriores de Covid Longa em pacientes não hospitalizados e naqueles com infecções leves, deixaram claro que a condição não era apenas consequência da hospitalização. Embora ninguém saiba o que causa a Covid Longa, existem atualmente várias hipóteses, incluindo sistemas imunológicos super-reativos, reservatórios de partículas virais em diferentes sistemas de órgãos, fatores genéticos e coágulos sanguíneos.

Os coágulos sanguíneos, em particular, têm recebido muita atenção como um possível condutor de Covid Longa, em grande parte por causa do crescente corpo de evidências de que a infecção aguda de SARS-CoV-2 pode desencadear eventos de sinalização celular que levam à formação de coágulos. Uma revisão recente chegou a argumentar que a Covid-19 deveria ser tratada como uma doença do endotélio vascular e não como uma doença respiratória.1

Os coágulos sanguíneos observados em alguns pacientes com Covid-19 persistem por várias semanas após a recuperação da infecção aguda, possivelmente devido a lesões nas células dos vasos sanguíneos, plaquetas hiperativas ou células imunes errantes.

A persistência desses coágulos em pacientes com Covid Longa pode eventualmente causar fibrose de diferentes órgãos e explicar muitos dos sintomas experimentados por este grupo de pacientes, diz Resia Pretorius, fisiologista da Universidade Stellenbosch na África do Sul. Pretorius, que com colegas publicou recentemente um artigo sobre a presença de coágulos sanguíneos pequenos e resistentes nos vasos de pacientes com Covid aguda e longa na África do Sul, diz que acredita fortemente que esses coágulos são “uma das principais razões pelas quais alguns desses indivíduos com Covid Longa ainda podem estar sofrendo de tudo isso…”

Um sistema imunológico desregulado é outro principal suspeito para muitos sintomas de Covid Longa. Os perfis imunológicos de pacientes com Covid-19 mostraram efeitos em cascata do vírus no sistema imunológico, provavelmente mediando variações na gravidade da doença.

Trabalhos semelhantes em pacientes com Covid Longa começaram a revelar a dinâmica imunológica nesses pacientes que é distinta dos pacientes com Covid-19 aguda. Greg Szeto, imunologista do Allen Institute of Immunology em Seattle, e sua equipe recentemente traçaram o perfil das assinaturas imunológicas de três pacientes com Covid Longa. Na fase aguda, os pacientes com Covid Longa pareciam ter respostas imunológicas mais baixas do que os pacientes infectados que mais tarde se recuperaram totalmente. Eles então desenvolveram uma hiperinflamação que persistiu por meses.

Essa inflamação persistente pode ter sido um resultado direto do aumento dos níveis de citocinas como a IL-1b, que foi encontrada no soro de alguns pacientes com Covid Longa. A síndrome de liberação de citocinas, uma condição na qual uma liberação descontrolada de moléculas pró-inflamatórias pode desencadear uma tempestade de citocinas, também ocorreu em um subconjunto de pacientes com Covid-19.

Variações na resposta imune também se refletem nas populações de células B e T em pacientes Covid-19 que foram acompanhados por seis meses após a hospitalização, conforme relatado por um estudo recente da Universidade de Manchester. O estudo descobriu que os pacientes que demoraram mais para se recuperar após a alta tiveram níveis mais elevados de células T citotóxicas e certas citocinas.

A coagulação do sangue não é totalmente separada da citocina e da desregulação imunológica. “Clinicamente, eles estão acontecendo simultaneamente”, diz ele. “Eles não são processos independentes”, mas os pesquisadores tendem a tratá-los como eventos separados. A dificuldade em separar as causas da Covid Longa é exacerbada pelas variações genéticas entre os pacientes.

Por que a Covid Longa é tão difícil de estudar?

A heterogeneidade da Covid Longa é, para muitos pesquisadores, diferente de tudo em que trabalharam antes. Os sintomas, gravidade, duração e grau de infecção inicial variam entre os pacientes individuais. Também é difícil descobrir quem pode estar em risco, dada a ampla gama de comorbidades e dados demográficos envolvidos. Para realmente compreender a condição, é importante reconhecer essa heterogeneidade. Podemos realmente encontrar subgrupos de Covid Longa?

Alguns pesquisadores estão tentando fazer exatamente isso. A pesquisa Patient-Led Research Collaborative agrupou os sintomas com base no tempo de início e persistência, enquanto o estudo PHOSP-COVID agrupou os sintomas com base na gravidade. Ao fazer isso, ambos os estudos foram capazes de demarcar subconjuntos de experiências com Covid Longa, fornecendo um ponto de partida para identificar as vias de sinalização ou sistemas de órgãos que medeiam efeitos específicos.

Trabalhando ao contrário, Hossein Estiri, um cientista de dados clínicos da Harvard Medical School, e sua equipe têm usado um algoritmo em registros eletrônicos de saúde para prever quem tem maior probabilidade de sofrer uma infecção grave de Covid-19. Recentemente, eles reaproveitaram o algoritmo, para descobrir se, dada a lista de sintomas de um paciente, era provável que o indivíduo tivesse testado positivo para Covid-19 no passado. No futuro, dizem eles, isso poderia ajudar os médicos a diagnosticar Covid Longa com base em sintomas sem um diagnóstico prévio de Covid-19.

Para ajudar verdadeiramente os pacientes, no entanto, Estiri observa que o início da infecção, a variante do vírus e o tratamento administrado durante a fase aguda devem contribuir para o diagnóstico e o tratamento. Vários pesquisadores, incluindo Akrami e Russell Low, também estão procurando outras síndromes pós-virais para tentar entender a Covid Longa.

Os sintomas da encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (EM/SFC), uma condição caracterizada por exaustão debilitante e problemas cognitivos, são muito semelhantes aos da Covid Longa, e a EM/SFC também pode surgir após infecções virais. “Acho que a fisiopatologia subjacente (de EM/SFC), embora complexa e incompletamente compreendida, é semelhante” à da Covid Longa, diz Low. Vários esforços de pesquisa estão agora explorando possíveis ligações entre EM/SFC e Covid Longa.

Como acontece com qualquer nova condição, os dados sobre Covid Longa estão em constante evolução, diz Shruti Mehta, epidemiologista da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg em Baltimore, e co-pesquisadora do estudo Covid Longa. Mehta, que vem desenvolvendo pesquisas desde abril de 2021 para coletar dados sobre a Covid Longa, diz que isso precisa ser levado em consideração na medida que os pesquisadores elaboram estudos futuros, observando que ela teve que atualizar suas pesquisas regularmente “apenas porque tudo está sempre mudando”.

Para acompanhar esse cenário dinâmico, o Consórcio Internacional de Infecção Respiratória Aguda Grave e Emergente (ISARIC), uma rede global de equipes de pesquisa clínica, tem trabalhado com a OMS para padronizar a coleta de dados. O grupo, anunciou recentemente um esforço para desenvolver uma lista de sintomas primários de Covid Longa para ajudar os pesquisadores a restringir os parâmetros mais importantes a serem medidos. A necessidade da hora é encontrar a etiologia da doença e garantir acesso equitativo aos cuidados, diz Louise Sigfrid, pesquisadora clínica do ISARIC, “para que possamos direcionar os tratamentos e melhorar os resultados”.

Tradução livre de trechos de “Mechanisms of Long COVID Remain Unknown but Data Are Rolling In”. Sruthi S. Balakrishnan. The Scientist.

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