Sensitização central: implicações para o diagnóstico e tratamento da dor
FM Kirby Centro de Neurobiologia, Hospital Infantil de Boston, Departamento de Neurobiologia, Faculdade de Medicina de Harvard, Boston, MA, EUA.
clifford.woolf@childrens.harvard.edu
Resumo
Os insumos dos nociceptores podem desencadear um aumento prolongado, mas reversível, na excitabilidade e eficácia sináptica dos neurônios nas vias nociceptivas centrais, o fenômeno da sensitização central. A sensitização central manifesta-se como hipersensibilidade à dor, particularmente alodinia tátil dinâmica, pontilhada secundária ou hiperalgesia de pressão, aftersensations e soma temporal aumentada. Pode ser prontamente e rapidamente evocada em voluntários humanos através de diversos estímulos experimentais de condicionamento nocivo à pele, músculos ou vísceras e, além de produzir hipersensibilidade à dor, resulta em alterações secundárias na atividade cerebral que podem ser detectadas por técnicas eletrofisiológicas ou de imagem. Estudos em coortes clínicas revelam mudanças na sensibilidade à dor que foram interpretadas como reveladoras de uma importante contribuição da sensitização central para o fenótipo de dor em pacientes com fibromialgia, osteoartrite, distúrbios osteomusculares com hipersensibilidade generalizada à dor, cefaléia, desordens da articulação temporomandibular, dor dentária, dor neuropática, distúrbios de hipersensibilidade da dor visceral e dor pós-cirúrgica. A comorbidade dessas síndromes de hipersensibilidade à dor, que se apresentam na ausência de inflamação ou lesão neural, seu padrão similar de apresentação clínica e resposta a analgésicos de ação central, podem refletir uma semelhança comum de sensitização central à sua fisiopatologia. Uma questão importante que ainda precisa ser determinada é se há indivíduos com maior propensão hereditária para o desenvolvimento de sensitização central do que outros, e se sim, se isso implica em um aumento do risco tanto de desenvolver condições com hipersensibilidade à dor, quanto sua cronificação. Os critérios diagnósticos para estabelecer a presença de sensitização central em pacientes ajudarão grandemente a fenotipagem dos pacientes para a escolha de tratamentos que produzam analgesia através da normalização da atividade neural central hiperexcitável. Certamente percorremos um longo caminho desde a primeira descoberta da plasticidade sináptica dependente de atividade na medula espinhal e a revelação de que ela ocorre e produz hipersensibilidade à dor em pacientes. No entanto, a descoberta dos fatores genéticos e ambientais que contribuem para os biomarcadores da sensitização central, e dos seus objetivos, será altamente benéfica, assim como as opções adicionais de tratamento para prevenir ou reduzir essa forma prevalente e promíscua de plasticidade da dor.
1. Introdução
Em 1983, publiquei um estudo indicando que muitas características da hipersensibilidade à dor que acompanhavam a lesão ou inflamação do tecido periférico eram o resultado direto de um aumento da sinalização sensorial no Sistema Nervoso Central1Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature. 1983;306(5944):686–688. [PubMed]. Uma amplificação central durante a angina de peito havia sido postulada há exatamente 100 anos por W Allen Sturge, que em um artigo de 1883 na Brain previa uma possível “comoção … do Sistema Nervoso Central vinda de baixo” que de alguma forma contribuia para as características clínicas da dor cardíaca isquêmica. No entanto, a importância desse insight clínico permaneceu em grande parte inativa por um século, exceto em um estudo de voluntários humanos sobre hiperalgesia secundária que foi reconhecido pelos autores como sugestivo de uma possível contribuição central para a disseminação da sensibilidade à dor2Hardy JD, Wolff HG, Goodell H. Experimental evidence on the nature of cutaneous hyperalgesia. J Clin Invest. 1950;29(1):115–140. [PMC free article] [PubMed]. O que eu encontrei em um estudo pré-clínico sobre relações estímulo-resposta na medula espinhal foi que a atividade aferente induzida por lesão periférica desencadeou um aumento duradouro na excitabilidade dos neurônios da medula espinhal, alterando profundamente o ganho do sistema somatossensorial3Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature. 1983;306(5944):686–688. [PubMed]. Esta facilitação central manifestava-se como uma redução no limiar (alodinia), um aumento na capacidade de resposta e em efeitos posteriores prolongados a estímulos nocivos (hiperalgesia), e uma expansão do campo receptivo, que permitia a inputs de tecido não lesionado produzir dor (hiperalgesia secundária).4Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature. 1983;306(5944):686–688. [PubMed]5Woolf CJ. Long term alterations in the excitability of the flexion reflex produced by peripheral tissue injury in the chronic decerebrate rat. Pain. 1984;18(4):325–343. [PubMed]6Woolf CJ, Wall PD. Relative effectiveness of C primary afferent fibers of different origins in evoking a prolonged facilitation of the flexor reflex in the rat. J Neurosci. 1986;6(5):1433–1442. [PubMed]7Cook AJ, Woolf CJ, Wall PD, McMahon SB. Dynamic receptive field plasticity in rat spinal cord dorsal horn following C-primary afferent input. Nature. 1987;325(7000):151–153. [PubMed]8Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000;288(5472):1765–1769. [PubMed]
Revisei recentemente as circunstâncias que cercam a descoberta da plasticidade sináptica dependente de atividade na medula espinhal que gera hipersensibilidade à dor pós-lesão9Woolf CJ. Central sensitization: uncovering the relation between pain and plasticity. Anesthesiology. 2007;106(4):864–867. [PubMed], e que acabou sendo chamada de “sensitização central”10Woolf CJ, Thompson SW, King AE. Prolonged primary afferent induced alterations in dorsal horn neurones, an intracellular analysis in vivo and in vitro. J Physiol (Paris) 1988;83(3):255–266. [PubMed], bem como o estado atual de compreensão dos mecanismos celulares e moleculares responsáveis por esta forma de plasticidade neuronal11Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895–926. [PMC free article] [PubMed]. O que eu gostaria de abordar especificamente nesta revisão são as implicações clínicas do fenômeno. O que a sensitização central nos ensinou sobre a natureza e os mecanismos da dor nos pacientes e quais são as implicações da sensitização central para o diagnóstico e terapia da dor? Antes de fazer isso, porém, é importante primeiro entender exatamente o que representa a sensitização central, como ela mudou nossa compreensão geral dos mecanismos da dor, bem como rever os dados substanciais sobre a sensitização central derivados de estudos sobre dor experimental em voluntários humanos.
2. O que é sensitização central?
Antes da descoberta da sensitização central, a visão prevalecente sobre o processamento da dor no Sistema Nervoso Central (SNC) era de um relé neural passivo amplamente transmitido por potenciais de ação codificados, informações sobre o início, duração, intensidade, localização e qualidade dos estímulos nocivos periféricos, muito parecido com um fio de telefone, que vai de um lugar para outro. Mais especificamente, a via do SNC foi vista como constituindo conexões anatômicas particulares na medula espinhal, tronco cerebral, tálamo e córtex (a “via da dor”), ligando o influxo sensorial gerado em aferentes primários de alto limiar com aquelas partes do córtex que levam à consciência (conscious awareness) de sensações dolorosas. A teoria do controle da medula espinhal de Melzack e Wall, em 1965, havia destacado que esse sistema de retransmissão sensorial poderia ser modulado na medula espinhal por meio de controles inibitórios12Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science. 1965;150(699):971–979. [PubMed], e progressos consideráveis haviam sido feitos no início dos anos 80 na identificação de tais circuitos inibitórios13Basbaum AI, Fields HL. Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Annu Rev Neurosci. 1984;7:309–338. [PubMed]. Na verdade, juntos, a descoberta de encefalinas e endorfinas14Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Morgan BA, Morris HR. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature. 1975;258(5536):577–580.[PubMed]15Guillemin R, Ling N, Burgus R, Bloom F, Segal D. Characterization of the endorphins, novel hypothalamic and neurohypophysial peptides with opiate-like activity: evidence that they induce profound behavioral changes. Psychoneuroendocrinology. 1977;2(1):59–62. [PubMed], controles inibitórios nocivos difusos16Le Bars D, Chitour D, Kraus E, Clot AM, Dickenson AH, Besson JM. The effect of systemic morphine upon diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in the rat: evidence for a lifting of certain descending inhibitory controls of dorsal horn convergent neurones. Brain Res. 1981;215(1–2):257–274.[PubMed], estimulação transcutânea de nervos17Sweet WH. Control of pain by direct electrical stimulation of peripheral nerves. Clin Neurosurg. 1976;23:103–111. [PubMed] e a redescoberta da acupuntura18Bonica JJ. Anesthesiology in the People’s Republic of China. Anesthesiology. 1974;40(2):175–186.[PubMed] geraram uma ênfase muito maior naquele tempo em controles inibitórios endógenos do que naqueles fatores que poderiam aumentar a excitação e, assim, produzir hipersensibilidade à dor. No entanto, houve uma exceção, aquela relacionada à descoberta da sensitização periférica na década de 197019Perl ER, Kumazawa T, Lynn B, Kenins P. Sensitization of high threshold receptors with unmyelinated (C) afferent fibers. Prog Brain Res. 1976;43:263–277. [PubMed]. O trabalho de Iggo20Iggo A. Cutaneous mechanoreceptors with afferent C fibres. J Physiol. 1960;152:337–353.[PMC free article] [PubMed]21Brown AG, Iggo A. A quantitative study of cutaneous receptors and afferent fibres in the cat and rabbit. J Physiol. 1967;193(3):707–733. [PMC free article] [PubMed] e Perl22Burgess PR, Perl ER. Myelinated afferent fibres responding specifically to noxious stimulation of the skin. J Physiol. 1967;190(3):541–562. [PMC free article] [PubMed]23Perl ER. Myelinated afferent fibres innervating the primate skin and their response to noxious stimuli. J Physiol. 1968;197(3):593–615. [PMC free article] [PubMed]24Bessou P, Perl ER. Response of cutaneous sensory units with unmyelinated fibers to noxious stimuli. J Neurophysiol. 1969;32(6):1025–1043. [PubMed] identificara neurônios sensoriais de alto limiar específicos, sintonizados para responder apenas a estímulos nocivos, daí seu nome nociceptores (nociceptors)25Woolf CJ, Ma Q. Nociceptors–noxious stimulus detectors. Neuron. 2007;55(3):353–364. [PubMed], um termo cunhado primeiramente por Sherrington com base em seus estudos sobre reflexos de flexão evocados por estímulo nocivo. Além disso, primeiro Perl e outros mostraram que os terminais periféricos do nociceptor poderiam ficar “sensibilizados” após a lesão, reduzindo seu limiar, principalmente para estímulos de calor, e somente no local da lesão onde o terminal era exposto a moduladores inflamatórios, a zona de hiperalgesia primária 26Perl ER, Kumazawa T, Lynn B, Kenins P. Sensitization of high threshold receptors with unmyelinated (C) afferent fibers. Prog Brain Res. 1976;43:263–277. [PubMed]27LaMotte RH, Thalhammer JG, Torebjork HE, Robinson CJ. Peripheral neural mechanisms of cutaneous hyperalgesia following mild injury by heat. J Neurosci. 1982;2(6):765–781. [PubMed]28Kocher L, Anton F, Reeh PW, Handwerker HO. The effect of carrageenan-induced inflammation on the sensitivity of unmyelinated skin nociceptors in the rat. Pain. 1987;29(3):363–373. [PubMed]29Campbell JN, Khan AA, Meyer RA, Raja SN. Responses to heat of C-fiber nociceptors in monkey are altered by injury in the receptive field but not by adjacent injury. Pain. 1988;32(3):327–332. [PubMed]30Bishop T, Marchand F, Young AR, Lewin GR, McMahon SB. Ultraviolet-B-induced mechanical hyperalgesia: A role for peripheral sensitisation. Pain. 2010 [PubMed]. Embora este fenômeno seja claramente um contribuinte muito importante para a hipersensibilidade à dor inflamatória31Binshtok AM, Wang H, Zimmermann K, Amaya F, Vardeh D, Shi L, Brenner GJ, Ji RR, Bean BP, Woolf CJ, Samad TA. Nociceptors are interleukin-1beta sensors. J Neurosci. 2008;28(52):14062–14073.[PMC free article] [PubMed], não pode explicar a alodinia tátil dinâmica, a soma temporal da dor ou a hiperalgesia secundária. Alguma outra explicação tornou-se necessária para servir de base neurobiológica para esses sintomas, a qual resultou ser um aumento da função sináptica desencadeado dentro do SNC por estímulos nociceptivos32Woolf CJ. Generation of acute pain: central mechanisms. Br Med Bull. 1991;47(3):523–533.[PubMed]33Treede RD, Meyer RA, Raja SN, Campbell JN. Peripheral and central mechanisms of cutaneous hyperalgesia. Prog Neurobiol. 1992;38(4):397–421. [PubMed]34Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000;288(5472):1765–1769. [PubMed].
A constatação de que as sinapses estavam sujeitas a uma forma de plasticidade dependente do uso, que poderia aumentar sua força ou eficácia, ganhara terreno desde o início dos anos 80. O fenômeno foi descrito pela primeira vez no SNC como provocando brevemente uma potenciação pós-tetânica de input sináptico do tipo mono-sináptico IA em neurônios motores, por Lloyd em 194935Lloyd DP. Post-tetanic potentiation of response in monosynaptic reflex pathways of the spinal cord. J Gen Physiol. 1949;33(2):147–170. [PMC free article] [PubMed], a qual poderia se espalhar para outras sinapses em neurônios motores36Beswick FB, Evanson JM. The heterosynaptic activation of motoneurones during post-tetanic potentiation. J Physiol. 1955;128(1):89–98. [PMC free article] [PubMed]. Isto foi seguido pela descoberta do windup em neurônios do corno dorsal por Mendell e Wall em 196537Mendell LM, Wall PD. Responses of Single Dorsal Cord Cells to Peripheral Cutaneous Unmyelinated Fibres. Nature. 1965;206:97–99. [PubMed], onde descobriu-se que a estimulação repetida de baixa freqüência de um nervo a força constante equivalente a fibra C induz um aumento progressivo no disparo do potencial de ação para além do curso do estímulo. Um avanço transformador foi a primeira descrição da potencialização de longo prazo (LTP) no hipocampo por Bliss e Lomo em 1973, onde um breve input coincidente de alta frequência produziu um aumento persistente na eficácia sináptica, abrindo a porta para um estudo extenso e ainda em curso dos mecanismos moleculares da plasticidade sináptica. A LTP foi registrada pela primeira vez na medula espinhal em 199338Randic M, Jiang MC, Cerne R. Long-term potentiation and long-term depression of primary afferent neurotransmission in the rat spinal cord. J Neurosci. 1993;13(12):5228–5241. [PubMed], onde representa um componente particular do fenômeno geral da sensitização central39Ikeda H, Heinke B, Ruscheweyh R, Sandkuhler J. Synaptic plasticity in spinal lamina I projection neurons that mediate hyperalgesia. Science. 2003;299(5610):1237–1240. [PubMed]40Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci. 2003;26(12):696–705. [PubMed]41Ikeda H, Stark J, Fischer H, Wagner M, Drdla R, Jager T, Sandkuhler J. Synaptic amplifier of inflammatory pain in the spinal dorsal horn. Science. 2006;312(5780):1659–1662. [PubMed]. Em 1976, Kandel e seus colegas descreveram uma sensibilização do reflexo de recuo das guelras no caramujo-do-mar Aplysia, que foi associada a uma facilitação da sinapse entre os neurônios sensoriais e motores42Brunelli M, Castellucci V, Kandel ER. Synaptic facilitation and behavioral sensitization in Aplysia: possible role of serotonin and cyclic AMP. Science. 1976;194(4270):1178–1181. [PubMed]. No entanto, esses dados foram interpretados como refletindo memória e aprendizado, em vez de um modelo invertebrado de hipersensibilidade à dor, embora, é claro, os dois fenômenos convergem nesse e em outros sistemas-modelo, embora também existam diferenças43Woolf CJ, Walters ET. Common patterns of plasticity contributing to nociceptive sensitization in mammals and Aplysia. Trends Neurosci. 1991;14(2):74–78. [PubMed]44Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci. 2003;26(12):696–705. [PubMed].
O que eu encontrei em meus estudos pré-clínicos originais de 1983 e subsequentes com colegas do University College London, foi que uma explosão breve (~ 10-20 segundos) e de baixa frequência (1-10Hz), de potenciais de ação aplicada no SNC por estimulação elétrica ou ativação natural de nociceptores aumentou a eficácia sináptica em neurônios nociceptivos no corno dorsal da medula espinhal e isso durou por dezenas de minutos após o término do estímulo condicionado45Woolf CJ. Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity. Nature. 1983;306(5944):686–688. [PubMed]46Wall PD, Woolf CJ. Muscle but not cutaneous C-afferent input produces prolonged increases in the excitability of the flexion reflex in the rat. J Physiol. 1984;356:443–458. [PMC free article] [PubMed]47Woolf CJ. Long term alterations in the excitability of the flexion reflex produced by peripheral tissue injury in the chronic decerebrate rat. Pain. 1984;18(4):325–343. [PubMed]48Woolf CJ, McMahon SB. Injury-induced plasticity of the flexor reflex in chronic decerebrate rats. Neuroscience. 1985;16(2):395–404. [PubMed]49Cook AJ, Woolf CJ, Wall PD. Prolonged C-fibre mediated facilitation of the flexion reflex in the rat is not due to changes in afferent terminal or motoneurone excitability. Neurosci Lett. 1986;70(1):91–96.[PubMed]50Wall PD, Woolf CJ. The brief and the prolonged facilitatory effects of unmyelinated afferent input on the rat spinal cord are independently influenced by peripheral nerve section. Neuroscience. 1986;17(4):1199–1205. [PubMed]51Woolf CJ, Wall PD. Relative effectiveness of C primary afferent fibers of different origins in evoking a prolonged facilitation of the flexor reflex in the rat. J Neurosci. 1986;6(5):1433–1442. [PubMed]52Cook AJ, Woolf CJ, Wall PD, McMahon SB. Dynamic receptive field plasticity in rat spinal cord dorsal horn following C-primary afferent input. Nature. 1987;325(7000):151–153. [PubMed]53Woolf CJ, Thompson SW, King AE. Prolonged primary afferent induced alterations in dorsal horn neurones, an intracellular analysis in vivo and in vitro. J Physiol (Paris) 1988;83(3):255–266. [PubMed]54Woolf CJ, King AE. Subthreshold components of the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat lumbar spinal cord. J Neurophysiol. 1989;62(4):907–916. [PubMed]55Thompson SW, King AE, Woolf CJ. Activity-Dependent Changes in Rat Ventral Horn Neurons in vitro; Summation of Prolonged Afferent Evoked Postsynaptic Depolarizations Produce a d-2-Amino-5-Phosphonovaleric Acid Sensitive Windup. Eur J Neurosci. 1990;2(7):638–649. [PubMed]56Woolf CJ, King AE. Dynamic alterations in the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat spinal cord. J Neurosci. 1990;10(8):2717–2726. [PubMed]. Esse fenômeno diferia do windup, o que representava um input progressivamente crescente durante o curso de uma série de estímulos idênticos (tecnicamente chamado de potenciação homossináptica); a sensitização central em câmbio preocupava-se com a facilitação manifesta depois do fim dos estímulos condicionantes, e que uma vez acionada permanecia autônoma por algum tempo, ou apenas exigia um nível muito baixo de input nociceptivo para sustentá-la. Além disso, a sensitização central representava uma condição onde o input em um conjunto de fibras sensoriais nociceptivas (o input condicionante) amplificava as respostas subsequentes a outras fibras não nociceptoras ou nociceptoras não estimuladas (o input do teste; essa forma de facilitação é denominada potenciação heterossináptica para distingui-la da potenciação homossináptica onde o input de teste e o do condicionamento são os mesmos)57Thompson SW, Woolf CJ, Sivilotti LG. Small-caliber afferent inputs produce a heterosynaptic facilitation of the synaptic responses evoked by primary afferent A-fibers in the neonatal rat spinal cord in vitro. J Neurophysiol. 1993;69(6):2116–2128. [PubMed]. A forma clássica de LTP no hipocampo é homossináptica, com mudanças na eficácia restritas a sinapses ativadas, uma plasticidade convergente e, embora essa seja uma característica de alguns aspectos da sensitização central58Sandkuhler J. Understanding LTP in pain pathways. Mol Pain. 2007;3:9. [PMC free article] [PubMed], a maioria dos seus atributos clinicamente relevantes refere-se aos seus componentes heterossinápticos divergentes59Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895–926. [PMC free article] [PubMed]. A base neurobiológica subjacente para a sensitização central é que, para a maioria dos circuitos centrais, as propriedades do campo receptivo dos neurônios, definidas pelo disparo dos potenciais de ação, são apenas a “ponta do iceberg”. A maior parte do input sináptico nos neurônios é subliminar60Woolf CJ, King AE. Physiology and morphology of multireceptive neurons with C-afferent fiber inputs in the deep dorsal horn of the rat lumbar spinal cord. J Neurophysiol. 1987;58(3):460–479.[PubMed]61Woolf CJ, King AE. Subthreshold components of the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat lumbar spinal cord. J Neurophysiol. 1989;62(4):907–916. [PubMed], atuando subliminarmente seja porque o input sináptico é muito fraco ou porque a excitabilidade da membrana é restringida por entradas inibitórias. Aumentar a força sináptica por um aumento pré-sináptico em uma liberação do transmissor excitatório ou numa resposta pós-sináptica ao transmissor62Woolf CJ, King AE. Dynamic alterations in the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat spinal cord. J Neurosci. 1990;10(8):2717–2726. [PubMed]63Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain. 1991;44(3):293–299. [PubMed]64Thompson SW, Woolf CJ, Sivilotti LG. Small-caliber afferent inputs produce a heterosynaptic facilitation of the synaptic responses evoked by primary afferent A-fibers in the neonatal rat spinal cord in vitro. J Neurophysiol. 1993;69(6):2116–2128. [PubMed]65Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van Der Meer C, Befort K, Woolf CJ, Ji RR. Ionotropic and metabotropic receptors, protein kinase A, protein kinase C, and Src contribute to C-fiber-induced ERK activation and cAMP response element-binding protein phosphorylation in dorsal horn neurons, leading to central sensitization. J Neurosci. 2004;24(38):8310–8321. [PubMed]66Wang H, Kohno T, Amaya F, Brenner GJ, Ito N, Allchorne A, Ji RR, Woolf CJ. Bradykinin produces pain hypersensitivity by potentiating spinal cord glutamatergic synaptic transmission. J Neurosci. 2005;25(35):7986–7992. [PubMed]67Kawasaki Y, Zhang L, Cheng JK, Ji RR. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J Neurosci. 2008;28(20):5189–5194. [PMC free article][PubMed]68Kim YH, Park CK, Back SK, Lee CJ, Hwang SJ, Bae YC, Na HS, Kim JS, Jung SJ, Oh SB. Membrane-delimited coupling of TRPV1 and mGluR5 on presynaptic terminals of nociceptive neurons. J Neurosci. 2009;29(32):10000–10009. [PubMed]69Li J, Baccei ML. Excitatory synapses in the rat superficial dorsal horn are strengthened following peripheral inflammation during early postnatal development. 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Dorsal horn alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor trafficking in inflammatory pain. Anesthesiology. 2010;112(5):1259–1265. [PMC free article] [PubMed] ou reduzindo a inibição75Sivilotti L, Woolf CJ. The contribution of GABAA and glycine receptors to central sensitization: disinhibition and touch-evoked allodynia in the spinal cord. J Neurophysiol. 1994;72(1):169–179.[PubMed]76Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci. 2002;22(15):6724–6731. [PubMed]77Baba H, Ji RR, Kohno T, Moore KA, Ataka T, Wakai A, Okamoto M, Woolf CJ. Removal of GABAergic inhibition facilitates polysynaptic A fiber-mediated excitatory transmission to the superficial spinal dorsal horn. Mol Cell Neurosci. 2003;24(3):818–830. [PubMed]78Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, Smart TG, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM, Zimmer A, Poisbeau P, Welzl H, Wolfer DP, Betz H, Zeilhofer HU, Muller U. GlyR alpha3: an essential target for spinal PGE2-mediated inflammatory pain sensitization. Science. 2004;304(5672):884–887. [PubMed]79Prescott SA, Sejnowski TJ, De Koninck Y. Reduction of anion reversal potential subverts the inhibitory control of firing rate in spinal lamina I neurons: towards a biophysical basis for neuropathic pain. Mol Pain. 2006;2:32. [PMC free article] [PubMed]80Miraucourt LS, Moisset X, Dallel R, Voisin DL. Glycine inhibitory dysfunction induces a selectively dynamic, morphine-resistant, and neurokinin 1 receptor- independent mechanical allodynia. J Neurosci. 2009;29(8):2519–2527. [PubMed]81Takazawa T, MacDermott AB. Glycinergic and GABAergic tonic inhibition fine tune inhibitory control in regionally distinct subpopulations of dorsal horn neurons. J Physiol. 2010;588(Pt 14):2571–2587. [PMC free article] [PubMed] ou aumentando a excitabilidade da membrana pode recrutar estes insumos normalmente sublimiares para potenciais de ação supra-limiar, produzindo mudanças profundas nas propriedades funcionais82Woolf CJ, Shortland P, Sivilotti LG. Sensitization of high mechanothreshold superficial dorsal horn and flexor motor neurones following chemosensitive primary afferent activation. Pain. 1994;58(2):141–155. [PubMed]. Mais recentemente, verificou-se que, além da plasticidade sináptica dependente da atividade, alterações na microglia, astrócitos, junções comunicantes, excitabilidade da membrana e transcrição genética, podem contribuir para a manutenção da sensitização central83Torres Tortosa M, Roman Rico D. Risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 after accidents with needles from drug addicts, occurred in the community. Rev Clin Esp. 1991;189(2):95–96.[PubMed]84Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, Billet S, Allchorne A, Poole S, Bonventre JV, Woolf CJ. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature. 2001;410(6827):471–475. [PubMed]85Chacur M, Lambertz D, Hoheisel U, Mense S. Role of spinal microglia in myositis-induced central sensitisation: an immunohistochemical and behavioural study in rats. Eur J Pain. 2009;13(9):915–923.[PubMed]86Chiechio S, Zammataro M, Morales ME, Busceti CL, Drago F, Gereau RWt, Copani A, Nicoletti F. Epigenetic modulation of mGlu2 receptors by histone deacetylase inhibitors in the treatment of inflammatory pain. Mol Pharmacol. 2009;75(5):1014–1020. [PubMed]87Gao YJ, Zhang L, Samad OA, Suter MR, Yasuhiko K, Xu ZZ, Park JY, Lind AL, Ma Q, Ji RR. JNK-induced MCP-1 production in spinal cord astrocytes contributes to central sensitization and neuropathic pain. J Neurosci. 2009;29(13):4096–4108. [PMC free article] [PubMed]88Hathway GJ, Vega-Avelaira D, Moss A, Ingram R, Fitzgerald M. Brief, low frequency stimulation of rat peripheral C-fibres evokes prolonged microglial-induced central sensitization in adults but not in neonates. Pain. 2009;144(1–2):110–118. [PMC free article] [PubMed]89Seybold VS. The role of peptides in central sensitization. Handb Exp Pharmacol. 2009;(194):451–491. [PubMed]90Chang YW, Waxman SG. Minocycline Attenuates Mechanical Allodynia and Central Sensitization Following Peripheral Second-Degree Burn Injury. J Pain. 2010 [PubMed]91Chiang CY, Li Z, Dostrovsky JO, Sessle BJ. Central sensitization in medullary dorsal horn involves gap junctions and hemichannels. Neuroreport. 2010;21(3):233–237. [PMC free article] [PubMed]92Rivera-Arconada I, Lopez-Garcia JA. Changes in membrane excitability and potassium currents in sensitized dorsal horn neurons of mice pups. J Neurosci. 2010;30(15):5376–5383. [PubMed]. As Figuras 1 e 2 resumem o processamento sensorial em circunstâncias normais, e as alterações que resultam da indução de sensitização central.
Figura 1
Sensação normal. O sistema somatossensorial é organizado de modo que os neurônios sensoriais primários altamente especializados que codificam os estímulos de baixa intensidade só ativam as vias centrais que levam a sensações inócuas, enquanto estímulos de alta intensidade que ativam os nociceptores apenas ativam as vias centrais que levam à dor e as duas vias paralelas não se cruzam funcionalmente. Isso é mediado por fortes inputs sinápticos entre inputs e vias sensoriais particulares e os neurônios inibitórios que focalizam a atividade nesses circuitos.
Figura 2
Sensitização central. Com a indução da sensitização central nas vias somatossensoriais com aumentos na eficácia sináptica e reduções na inibição, ocorre uma amplificação central que aumenta a resposta da dor a estímulos nocivos em amplitude, duração e extensão espacial, enquanto o fortalecimento de sinapses normalmente ineficazes recruta inputs subliminares de maneira tal que os inputs em inputs sensoriais de baixo limiar podem agora ativar o circuito de dor. As duas vias sensoriais paralelas convergem.
Uma implicação importante desses primeiros estudos científicos básicos foi a possibilidade de que a dor que experimentamos possa não refletir necessariamente a presença de um estímulo nocivo periférico. Aprendemos com nossa experiência cotidiana interagindo com o ambiente externo a interpretar a dor como refletindo a presença de um estímulo prejudicial periférico, e, na verdade, isso é crítico para sua função protetora. A sensitização central introduz outra dimensão, na qual o SNC pode alterar, distorcer ou amplificar a dor, aumentando seu grau, duração e extensão espacial de uma maneira que não mais reflete diretamente as qualidades específicas dos estímulos nocivos periféricos, mas sim os estados funcionais particulares de circuitos no SNC. Com a descoberta da sensitização central, a dor conceitualmente, pelo menos, tornou-se “centralizada” em vez de ser exclusivamente orientada perifericamente. Nesse sentido, a sensitização central representa um desacoplamento da relação de resposta clara ao estímulo que define a dor nociceptiva. A dor nociceptiva reflete a percepção de estímulos nocivos. Na ausência de estímulos potencialmente prejudiciais, não há dor nociceptiva. No entanto, após a descoberta da senstização central, ficou claro que um estímulo nocivo, embora suficiente, não era necessário para produzir dor. Se o ganho de neurônios na “via da dor” no SNC fosse aumentado, eles poderiam agora começar a ser ativados por baixo limiar, entradas inócuas. Em conseqüência, a dor poderia, nessas circunstâncias, tornar-se o equivalente a uma percepção ilusória, uma sensação que tem a qualidade exata daquilo que é evocado por um verdadeiro estímulo nocivo, mas que ocorre na ausência de um estímulo prejudicial. Isso não significa que a dor não é real, apenas que não é ativada por estímulos nocivos. Essa dor não pode mais ser denominada nociceptiva, mas reflete um estado de hipersensibilidade induzida à dor, com quase exatamente o mesmo perfil de “sintoma” do encontrado em muitas condições clínicas. Isso levantou a questão óbvia imediata: seria a sensitização central um contribuinte para a hipersensibilidade à dor clínica?
Essas noções geralmente não foram muito bem recebidas inicialmente, particularmente por médicos que acreditavam que a dor na ausência de patologia se devia simplesmente a indivíduos que buscavam trabalho ou remuneração relacionada ao seguro-desemprego, pessoas que procuravam drogas opioides e pacientes com distúrbios psiquiátricos; ou seja, simuladores, mentirosos e histéricos. O fato de uma amplificação central da dor poder ser um fenômeno neurobiológico “real”, que contribui para diversas condições clínicas de dor, parecia improvável, e a maioria dos clínicos preferiu usar rótulos diagnósticos frouxos, como desordem psicossomática ou somatoforme, para definir condições de dor que não entendiam. Podemos agora, 30 anos depois, com base em dados de muitos estudos em voluntários humanos e pacientes, abordar se a sensitização central, definida operacionalmente como uma amplificação da sinalização neural dentro do SNC que provoca hipersensibilidade à dor , é um fenômeno real ou não, e avaliar sua contribuição relativa para distúrbios da dor inflamatória, neuropática e disfuncional em pacientes.93Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med. 2004;140(6):441–451. [PubMed]94Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Neuropathic pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. Annu Rev Neurosci. 2009;32:1–32. [PMC free article] [PubMed]
3. Sensitização central em voluntários humanos
A primeira demonstração clara de sensitização central em voluntários humanos veio de um estudo psicofísico de LaMotte e colaboradores sobre a hiperalgesia cutânea secundária provocada por uma injeção intradérmica de capsaicina (que ativa o receptor TRPV1). Eles encontraram dor localizada intensa durante alguns minutos no local da injeção, seguida imediatamente por três zonas de hiperalgesia; uma pequena zona de hiperalgesia térmica perto do local da injeção com duração de 1 a 2 horas, uma zona intermediária de alodinia tátil dinâmica espalhando-se além da área de hiperalgesia do calor e durando várias horas, e a maior zona de sensação de picada, localizada bem fora do local da injeção, a qual permaneceu presente por até 24 horas95LaMotte RH, Shain CN, Simone DA, Tsai EF. Neurogenic hyperalgesia: psychophysical studies of underlying mechanisms. J Neurophysiol. 1991;66(1):190–211. [PubMed]. Os investigadores mostraram então que a hiperalgesia mecânica secundária exigia um influxo sensorial para o SNC porque a anestesia local aplicada antes da injeção de capsaicina a bloqueava. Além disso, como a sensibilidade à dor atravessava uma faixa tensa que impedia a circulação na pele, eles concluíram que aquilo não era devido a uma disseminação local da capsaicina ou de qualquer mediador inflamatório periférico. Uma demonstração ainda mais direta de que a sensitização central dependente de atividade era responsável pela alodinia tátil e hiperalgesia secundária em humanos veio de um segundo estudo de La Motte, desta vez com Torebjork em 199296Torebjork HE, Lundberg LE, LaMotte RH. Central changes in processing of mechanoreceptive input in capsaicin-induced secondary hyperalgesia in humans. J Physiol. 1992;448:765–780. [PMC free article][PubMed]. Eles novamente usaram a injeção intradérmica de capsaicina para induzir uma área de alodinia tátil que durou 2 horas. Experimentos de bloqueio de nervos revelaram que enquanto a capsaicina e a dor térmica eram transportadas pelas fibras C, a alodinia mecânica era transferida para o SNC por fibras mielinizadas de baixo limiar. A parte mais elegante do estudo foi a constatação de que a estimulação elétrica intraneural de fibras mecanoceptivas Aβ individuais que provocavam uma sensação tátil não dolorosa antes da injeção de capsaicina, começavam a produzir dor se o campo receptivo dessas fibras caísse na zona de hiperalgesia mecânica secundária. A anestesia com lidocaína do território de inervação cutânea da fibra estimulada não reverteu a dor, mostrando que esta não era de origem periférica.
Outro estudo inicial, desta vez a cargo de Koltzenburg e Torebjork, usando óleo de mostarda (que ativa o TRPA1) como estímulo da dor, juntamente com bloqueios nervosos diferentes, confirmou que a alodinia mecânica evocada por escovamento era mediada por fibras Aβ de baixo limiar que normalmente codificam sensações táteis dolorosas97Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain. 1994;117 (Pt 3):579–591. [PubMed]. Ao contrário da capsaicina, no entanto, o óleo de mostarda evocou alodinia táctil exigindo um input contínuo de baixo nível de nociceptores C para sustentá-lo, indicando que diferentes fibras sensoriais podem ter diferentes ações centrais, algumas curtas e outras duradouras, e de fato estudos posteriores mostraram diferenças na duração da alodinia tátil após a capsaicina e o óleo de mostarda98Koltzenburg M, Lundberg LE, Torebjork HE. Dynamic and static components of mechanical hyperalgesia in human hairy skin. Pain. 1992;51(2):207–219. [PubMed], cujo significado não foi apreciado naquela época, porque não era claro, então, que esses irritantes atuassem em receptores TRP bastante diferentes.
Que a sensitização central poderia causar uma propagação da sensibilidade à dor em territórios nervosos periféricos, o dogma neurológico para diagnosticar uma doença do Sistema Nervoso Central, em vez de periférica, foi mostrado por Max e colegas usando o modelo de capsaicina intradérmica em voluntários juntamente com bloqueios do nervo radial ou ulnar, para identificar claramente o território do nervo individual99Sang CN, Gracely RH, Max MB, Bennett GJ. Capsaicin-evoked mechanical allodynia and hyperalgesia cross nerve territories. Evidence for a central mechanism. Anesthesiology. 1996;85(3):491–496. [PubMed]. Complementando isso, um estudo comparando a hiperemia cutânea induzida por lesão cutânea constatou que as alterações no fluxo sanguíneo da pele induzidas pela lesão haviam desaparecido quando a hiperalgesia mecânica secundária atingia seu pico, e as duas não estavam correlacionadas no tempo ou no espaço, confirmando que mecanismos periféricos não contribuem para a hiperalgesia secundária100Schulte H, Sollevi A, Segerdahl M. The distribution of hyperaemia induced by skin burn injury is not correlated with the development of secondary punctate hyperalgesia. J Pain. 2004;5(4):212–217. [PubMed]. Ainda mais dramática, talvez, foi a demonstração relativamente recente de que a capsaicina intradérmica induz hiperalgesia contralateral e alodinia que é retardada em sua manifestação e reduzida em extensão em comparação à hiperalgesia secundária ipsilateral, mas presente na maioria dos indivíduos101Shenker NG, Haigh RC, Mapp PI, Harris N, Blake DR. Contralateral hyperalgesia and allodynia following intradermal capsaicin injection in man. Rheumatology (Oxford) 2008;47(9):1417–1421.[PMC free article] [PubMed], uma forma talvez de “hiperalgesia terciária” que não pode ser de origem periférica. O tipo de sensibilidade dolorosa que sentimos então, pode ser determinado pelo estado de excitabilidade dos neurônios no SNC.
A amplificação central do input do teste de fibra do nociceptor Aδ após o input de condicionamento de fibra C mostrou contribuir para a hiperalgesia secundária ponteada/puncionada (pinprick/punctate), novamente usando o modelo de capsaicina intradérmica102Ziegler EA, Magerl W, Meyer RA, Treede RD. Secondary hyperalgesia to punctate mechanical stimuli. Central sensitization to A-fibre nociceptor input. Brain. 1999;122 ( Pt 12):2245–2257. [PubMed], ressaltando a identidade diferente dos sinais aferentes que provocam sensitização central como um condicionamento de estímulo (fibras C) daqueles que provocam alodinia (Aβ) ou hiperalgesia (Aδ), uma manifestação clara adicional de facilitação heterossináptica. Em uma veia semelhante, outro estudo descobriu que a hiperalgesia por picada de agulha induzida em resposta à capsaicina intradérmica foi na verdade mediada por aferentes insensíveis à capsaicina, mostrando que os inputs de teste e condicionamento neste cenário são bastante diferentes103Fuchs PN, Campbell JN, Meyer RA. Secondary hyperalgesia persists in capsaicin desensitized skin. Pain. 2000;84(2–3):141–149. [PubMed], enquanto a hiperalgesia secundária induzida pela capsaicina intradérmica foi demonstrada por outros pesquisadores, ser restrita a estímulos mecânicos, sem correlação entre a magnitude da dor evocada pela capsaicina e a extensão da hiperalgesia secundária pontuada ou tátil104Treede RD, Meyer RA, Raja SN, Campbell JN. Peripheral and central mechanisms of cutaneous hyperalgesia. Prog Neurobiol. 1992;38(4):397–421. [PubMed]. Além disso, a soma temporal da picada na zona de injeção de capsaicina (como modelo de facilitação homosináptica) foi mecanicamente independente do desenvolvimento de hiperalgesia secundária, porque enquanto o ganho da relação estímulo-resposta na zona de secundário foi aumentado, o do windup não foi alterado, mesmo que a dor real tenha sido aumentada105Magerl W, Wilk SH, Treede RD. Secondary hyperalgesia and perceptual wind-up following intradermal injection of capsaicin in humans. Pain. 1998;74(2–3):257–268. [PubMed]. Uma conclusão semelhante foi feita após um estudo em que injeções repetidas de capsaicina intradérmica foram relatadas como produzindo uma dor progressivamente decrescente, presumivelmente devido à dessensibilização, enquanto a alodinia e a hiperalgesia punctiforme continuaram a aumentar106Witting N, Svensson P, Arendt-Nielsen L, Jensen TS. Repetitive intradermal capsaicin: differential effect on pain and areas of allodynia and punctate hyperalgesia. Somatosens Mot Res. 2000;17(1):5–12.[PubMed]. Dois estudos mais recentes usando estimulação de alta frequência como estímulo para imitar as condições que induzem a LTP, descobriram que enquanto ocorrem mudanças no local condicionado (local homotópico), elas são acompanhadas por um desenvolvimento de hipersensibilidade à dor no local heterotópico não estimulado adjacente (redução do limiar, dor evocada por estímulos táteis leves e resposta exagerada a estímulos de picada supra-limítrofe)107Klein T, Stahn S, Magerl W, Treede RD. The role of heterosynaptic facilitation in long-term potentiation (LTP) of human pain sensation. Pain. 2008;139(3):507–519. [PubMed]108van den Broeke EN, van Rijn CM, Biurrun Manresa JA, Andersen OK, Arendt-Nielsen L, Wilder-Smith OH. Neurophysiological Correlates of Nociceptive Heterosynaptic Long-Term Potentiation in Humans. J Neurophysiol. 2010 [PubMed], e ambos os grupos de pesquisadores concluíram que a facilitação heterossináptica predomina neste modelo de sensitização central, exatamente como faz para os inputs de condicionamento de baixa frequência que imitam a faixa de disparo natural dos nociceptores. Generalizando, parece claro que as mudanças heterossinápticas são uma característica importante da apresentação da sensitização central.
Além das mudanças nas medidas subjetivas de dor, as conseqüências da sensitização central também podem ser detectadas usando biomarcadores objetivos. Estes incluem mudanças a longo prazo nos reflexos de abstinência nociceptiva109Biurrun Manresa JA, Morch CD, Andersen OK. Long-term facilitation of nociceptive withdrawal reflexes following low-frequency conditioning electrical stimulation: A new model for central sensitization in humans. Eur J Pain. 2010 [PubMed] e aumentos nas amplitudes potenciais relacionadas ao evento cortical110van den Broeke EN, van Rijn CM, Biurrun Manresa JA, Andersen OK, Arendt-Nielsen L, Wilder-Smith OH. Neurophysiological Correlates of Nociceptive Heterosynaptic Long-Term Potentiation in Humans. J Neurophysiol. 2010 [PubMed]. Imagens de fonte magnética revelam um aumento na excitabilidade dos neurônios no córtex somatossensorial evocado pela estimulação Aβ de baixo limiar dentro da zona de hiperalgesia secundária induzida pela capsaicina111Baron R, Baron Y, Disbrow E, Roberts TP. Activation of the somatosensory cortex during Abeta-fiber mediated hyperalgesia. A MSI study. Brain Res. 2000;871(1):75–82. [PubMed], enquanto a magnetoencefalografia detecta mudanças nos padrões de processamento cerebral112Maihofner C, Jesberger F, Seifert F, Kaltenhauser M. Cortical processing of mechanical hyperalgesia: a MEG study. Eur J Pain. 2010;14(1):64–70. [PubMed] e ressonância magnética funcional , alterações nos sinais BOLD no córtex, ambos durante a hiperalgesia secundária113Baron R, Baron Y, Disbrow E, Roberts TP. Brain processing of capsaicin-induced secondary hyperalgesia: a functional MRI study. Neurology. 1999;53(3):548–557. [PubMed]. Outro estudo de ressonância magnética encontrou alterações no tronco cerebral que são aparentemente específicas da sensitização central, além das mudanças no córtex somatossensorial primário que estão relacionadas à intensidade da dor114Lee MC, Zambreanu L, Menon DK, Tracey I. Identifying brain activity specifically related to the maintenance and perceptual consequence of central sensitization in humans. J Neurosci. 2008;28(45):11642–11649. [PubMed].
Enquanto a maioria dos estudos examinaram os efeitos de estímulos condicionadores da pele sobre a sensibilidade à dor na pele, a dor muscular experimental produzida por injecções salinas hipertônicas produz mudanças de longa duração na sensibilidade térmica na área de dor referida115Sesana L, Caprioli E, Marcazzan GM. Long period study of outdoor radon concentration in Milan and correlation between its temporal variations and dispersion properties of atmosphere. J Environ Radioact. 2003;65(2):147–160. [PubMed], enquanto que a estimulação nociceptiva sustentada dos pontos-gatilho miofasciais induz uma sensitiização central generalizada116Woolf CJ, Wall PD. Relative effectiveness of C primary afferent fibers of different origins in evoking a prolonged facilitation of the flexor reflex in the rat. J Neurosci. 1986;6(5):1433–1442. [PubMed]117Xu YM, Ge HY, Arendt-Nielsen L. Sustained Nociceptive Mechanical Stimulation of Latent Myofascial Trigger Point Induces Central Sensitization in Healthy Subjects. J Pain. 2010 [PubMed]. Curiosamente, em modelos pré-clínicos, os aferentes de condicionamento muscular e articular têm uma ação mais duradoura na produção de sensitização central do que os da pele118Wall PD, Woolf CJ. Muscle but not cutaneous C-afferent input produces prolonged increases in the excitability of the flexion reflex in the rat. J Physiol. 1984;356:443–458. [PMC free article] [PubMed]. Uma abordagem reversa mostrou que a capsaicina cutânea aumenta a sensibilidade da pressão do ponto-gatilho miofascial em músculos segmentados relacionados119Srbely JZ, Dickey JP, Bent LR, Lee D, Lowerison M. Capsaicin-induced central sensitization evokes segmental increases in trigger point sensitivity in humans. J Pain. 2010;11(7):636–643. [PubMed]. O condicionamento dos estímulos nociceptivos originados nas vísceras, como a exposição do esôfago inferior ao ácido, também induz sensitização central, levando a hipersensibilidade viscerovisceral (hipersensibilidade à dor no esôfago superior) e hipersensibilidade viscerossomática (alodinia na parede torácica)120Sarkar S, Aziz Q, Woolf CJ, Hobson AR, Thompson DG. Contribution of central sensitisation to the development of non-cardiac chest pain. Lancet. 2000;356(9236):1154–1159. [PubMed] que pode ser capturada por potenciais esofágicos evocados121Sarkar S, Hobson AR, Furlong PL, Woolf CJ, Thompson DG, Aziz Q. Central neural mechanisms mediating human visceral hypersensitivity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(5):G1196–1202. [PubMed], e está associado a um aumento da soma temporal122Sarkar S, Woolf CJ, Hobson AR, Thompson DG, Aziz Q. Perceptual wind-up in the human oesophagus is enhanced by central sensitisation. Gut. 2006;55(7):920–925. [PMC free article] [PubMed]. Um estudo recente replicou este modelo esofágico de sensitização central usando infusões de ácido e capsaicina, mostrando também hipersensibilidade térmica e mecânica da dor no reto após a estimulação esofágica123Brock C, Andresen T, Frokjaer JB, Gale J, Olesen AE, Arendt-Nielsen L, Drewes AM. Central pain mechanisms following combined acid and capsaicin perfusion of the human oesophagus. Eur J Pain. 2010;14(3):273–281. [PubMed], indicando quão difundidos são os efeitos da sensitização central no trato gastrointestinal. Essas alterações podem ser mecanisticamente relacionadas a síndromes de dor clínica generalizada124Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Assessment of mechanisms in localized and widespread musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol. 2010 [PubMed].
Uma área emergente de interesse considerável é a utilidade da sensitização central experimental em voluntários humanos para testar a eficácia em drogas de ação central. Fármacos com eficácia em modelos pré-clínicos, tais como os antagonistas do receptor de NMDA125Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain. 1991;44(3):293–299. [PubMed], podem ser testados em estudos de prova de fase 1b em seres humanos126Staahl C, Olesen AE, Andresen T, Arendt-Nielsen L, Drewes AM. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(3):322–341. [PMC free article] [PubMed]. A cetamina inibe a soma temporal central127Arendt-Nielsen L, Petersen-Felix S, Fischer M, Bak P, Bjerring P, Zbinden AM. The effect of N-methyl-D-aspartate antagonist (ketamine) on single and repeated nociceptive stimuli: a placebo-controlled experimental human study. Anesth Analg. 1995;81(1):63–68. [PubMed] e a hiperalgesia mecânica secundária128Koppert W, Dern SK, Sittl R, Albrecht S, Schuttler J, Schmelz M. A new model of electrically evoked pain and hyperalgesia in human skin: the effects of intravenous alfentanil, S(+)-ketamine, and lidocaine. Anesthesiology. 2001;95(2):395–402. [PubMed] provocada pela estimulação elétrica nociceptiva repetitiva em humanos, bem como a hiperalgesia primária e secundária após uma lesão experimental por queimaduras129Ilkjaer S, Petersen KL, Brennum J, Wernberg M, Dahl JB. Effect of systemic N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (ketamine) on primary and secondary hyperalgesia in humans. Br J Anaesth. 1996;76(6):829–834. [PubMed], condicionamentos viscerais130Willert RP, Woolf CJ, Hobson AR, Delaney C, Thompson DG, Aziz Q. The development and maintenance of human visceral pain hypersensitivity is dependent on the N-methyl-D-aspartate receptor. Gastroenterology. 2004;126(3):683–692. [PubMed]131Willert RP, Delaney C, Kelly K, Sharma A, Aziz Q, Hobson AR. Exploring the neurophysiological basis of chest wall allodynia induced by experimental oesophageal acidification – evidence of central sensitization. Neurogastroenterol Motil. 2007;19(4):270–278. [PubMed] e tópico132Andersen OK, Felsby S, Nicolaisen L, Bjerring P, Jensen TS, Arendt-Nielsen L. The effect of Ketamine on stimulation of primary and secondary hyperalgesic areas induced by capsaicin–a double-blind, placebo-controlled, human experimental study. Pain. 1996;66(1):51–62. [PubMed] ou intradérmico133Sethna NF, Liu M, Gracely R, Bennett GJ, Max MB. Analgesic and cognitive effects of intravenous ketamine-alfentanil combinations versus either drug alone after intradermal capsaicin in normal subjects. Anesth Analg. 1998;86(6):1250–1256. [PubMed] capsaicina, mas não a dor nociceptiva mediada por A delta134Rabben T. Effects of the NMDA receptor antagonist ketamine in electrically induced A delta-fiber pain. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2000;22(3):185–189. [PubMed]. A ação da cetamina na dor experimental pode ser detectada por fMRI135Sprenger T, Valet M, Woltmann R, Zimmer C, Freynhagen R, Kochs EF, Tolle TR, Wagner KJ. Imaging pain modulation by subanesthetic S-(+)-ketamine. Anesth Analg. 2006;103(3):729–737.[PubMed]. Atividade semelhante encontra-se para i.v. dextromethophan136Ilkjaer S, Dirks J, Brennum J, Wernberg M, Dahl JB. Effect of systemic N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (dextromethorphan) on primary and secondary hyperalgesia in humans. Br J Anaesth. 1997;79(5):600–605. [PubMed]. Coletivamente, esses dados apoiam fortemente o papel do receptor NMDA na sensitização central dependente de atividade aguda137Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895–926. [PMC free article] [PubMed]. No entanto, os estudos também indicam a falta de índice terapêutico entre a redução da sensitização central e a indução de efeitos colaterais psicotomiméticos. Outra classe de drogas que tem sido extensamente estudada em modelos experimentais humanos de sensitização central são os gabapentanóides. A gabapentina oral em doses semelhantes às utilizadas para a dor neuropática crônica, quando administrada a voluntários humanos, reduziu a alodinia táctil e diminuiu a hiperalgesia secundária mecânica provocada pela capsaicina intradérmica138Gottrup H, Juhl G, Kristensen AD, Lai R, Chizh BA, Brown J, Bach FW, Jensen TS. Chronic oral gabapentin reduces elements of central sensitization in human experimental hyperalgesia. Anesthesiology. 2004;101(6):1400–1408. [PubMed]. Mesmo a administração única de gabapentina teve um efeito anti-hiperalgésico na hiperalgesia secundária induzida por capsaicina e reduziu as assinaturas de sensitização central de fMRI139Iannetti GD, Zambreanu L, Wise RG, Buchanan TJ, Huggins JP, Smart TS, Vennart W, Tracey I. Pharmacological modulation of pain-related brain activity during normal and central sensitization states in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(50):18195–18200. [PMC free article] [PubMed]. Em outro estudo, interessantemente a gabapentina reduziu a sensitização central evocada cutaneamente, mas não a dor muscular140Segerdahl M. Multiple dose gabapentin attenuates cutaneous pain and central sensitisation but not muscle pain in healthy volunteers. Pain. 2006;125(1–2):158–164. [PubMed]. Dois estudos tem investigado a eficácia da pregabalina na sensitização central humana experimental, uma provocada por estímulos elétricos141Chizh BA, Gohring M, Troster A, Quartey GK, Schmelz M, Koppert W. Effects of oral pregabalin and aprepitant on pain and central sensitization in the electrical hyperalgesia model in human volunteers. Br J Anaesth. 2007;98(2):246–254. [PubMed] e a outra pela capsaicina intradérmica142Wang H, Bolognese J, Calder N, Baxendale J, Kehler A, Cummings C, Connell J, Herman G. Effect of morphine and pregabalin compared with diphenhydramine hydrochloride and placebo on hyperalgesia and allodynia induced by intradermal capsaicin in healthy male subjects. J Pain. 2008;9(12):1088–1095.[PubMed]. Ambos os estudos de tipo duplo-cego (double blinded) demonstraram eficácia para a pregabalina em termos de alodinia táctil experimental e hiperalgesia secundária. Estes dados sugerem que um componente importante do mecanismo de ação da gabapentina ou da pregabalina é uma redução da sensitização central143Tuchman M, Barrett JA, Donevan S, Hedberg TG, Taylor CP. Central Sensitization and Ca(V)alpha(2)delta Ligands in Chronic Pain Syndromes: Pathologic Processes and Pharmacologic Effect. J Pain. 2010 [PubMed]. Muitas outras drogas de ação central com eficácia analgésica em pacientes reduzem a sensitização central pré-clinicamente, incluindo duloxetina, milnaciprano e lamotrigeno144Iyengar S, Webster AA, Hemrick-Luecke SK, Xu JY, Simmons RM. Efficacy of duloxetine, a potent and balanced serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor in persistent pain models in rats. J Pharmacol Exp Ther. 2004;311(2):576–584. [PubMed]145Munro G. Pharmacological assessment of the rat formalin test utilizing the clinically used analgesic drugs gabapentin, lamotrigine, morphine, duloxetine, tramadol and ibuprofen: influence of low and high formalin concentrations. Eur J Pharmacol. 2009;605(1–3):95–102. [PubMed]146Bardin L, Gregoire S, Aliaga M, Malfetes N, Vitton O, Ladure P, Newman-Tancredi A, Depoortere R. Comparison of milnacipran, duloxetine and pregabalin in the formalin pain test and in a model of stress-induced ultrasonic vocalizations in rats. Neurosci Res. 2010;66(2):135–140. [PubMed] mas não foram testados para esta ação em humanos. Drogas que não mostraram eficácia em estudos humanos de sensitização central dependente de atividade são antagonistas do receptor NK1147Willert RP, Hobson AR, Delaney C, Hicks KJ, Dewit OE, Aziz Q. Neurokinin-1 receptor antagonism in a human model of visceral hypersensitivity. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(3):309–316. [PubMed]148Chizh BA, Gohring M, Troster A, Quartey GK, Schmelz M, Koppert W. Effects of oral pregabalin and aprepitant on pain and central sensitization in the electrical hyperalgesia model in human volunteers. Br J Anaesth. 2007;98(2):246–254. [PubMed] e inibidores da COX-2149Burns D, Hill L, Essandoh M, Jarzembowski TM, Schuler HG, Janicki PK. Effect of valdecoxib pretreatment on pain and secondary hyperalgesia: a randomized controlled trial in healthy volunteers [ISRCTN05282752, NCT00260325] BMC Anesthesiol. 2006;6:3. [PMC free article] [PubMed]150Willert RP, Delaney C, Hobson AR, Thompson DG, Woolf CJ, Aziz Q. Constitutive cyclo-oxygenase-2 does not contribute to the development of human visceral pain hypersensitivity. Eur J Pain. 2006;10(6):487–494. [PubMed]151Chizh BA, Gohring M, Troster A, Quartey GK, Schmelz M, Koppert W. Effects of oral pregabalin and aprepitant on pain and central sensitization in the electrical hyperalgesia model in human volunteers. Br J Anaesth. 2007;98(2):246–254. [PubMed]. Um inibidor de COX-2 tem eficácia, desde que a sensitização central seja desencadeada por inflamação periférica152Sycha T, Anzenhofer S, Lehr S, Schmetterer L, Chizh B, Eichler HG, Gustorff B. Rofecoxib attenuates both primary and secondary inflammatory hyperalgesia: a randomized, double blinded, placebo controlled crossover trial in the UV-B pain model. Pain. 2005;113(3):316–322. [PubMed], como previsto pelos modelos pré-clínicos153Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, Billet S, Allchorne A, Poole S, Bonventre JV, Woolf CJ. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature. 2001;410(6827):471–475. [PubMed].
Curiosamente, embora o gênero tenha sido descrito como importante para as diferenças na sensibilidade à dor nociceptiva, um estudo sobre a hiperalgesia secundária induzida pelo calor e pela capsaicina não revelou uma diferença de gênero154Jensen MT, Petersen KL. Gender differences in pain and secondary hyperalgesia after heat/capsaicin sensitization in healthy volunteers. J Pain. 2006;7(3):211–217. [PubMed]. No entanto, dados recentes mostram que a sensibilidade à dor, incluindo hiperalgesia secundária e alodinia evocada por escova, é hereditária, com uma contribuição genética estimada em 50% para a variância da dor155Norbury TA, MacGregor AJ, Urwin J, Spector TD, McMahon SB. Heritability of responses to painful stimuli in women: a classical twin study. Brain. 2007;130(Pt 11):3041–3049. [PubMed]. Os polimorfismos genéticos envolvidos na suscetibilidade diferencial à hiperalgesia secundária não foram investigados de forma abrangente, embora alguns candidatos estejam começando a ser identificados em estudos de sensitização central experimental156Tegeder I, Adolph J, Schmidt H, Woolf CJ, Geisslinger G, Lotsch J. Reduced hyperalgesia in homozygous carriers of a GTP cyclohydrolase 1 haplotype. Eur J Pain. 2008;12(8):1069–1077. [PubMed]. Esta é uma área que requer grandes pesquisas.
As seguintes conclusões podem ser feitas a partir deste levantamento dos estudos publicados de hipersensibilidade experimental à dor em voluntários humanos. A sensitização central é um fenômeno robusto, prontamente induzido em voluntários humanos em resposta a diversas formas de ativação de nociceptores (estimulação elétrica, capsaicina, óleo de mostarda, ácido, calor queimado, queimadura UV, solução salina hipertônica). Geralmente, essa plasticidade dependente de atividade se manifesta imediatamente, mas seus efeitos persistem por muitas horas além do estímulo de condicionamento indutor, retornando, no entanto, de volta à linha de base, indicando sua reversibilidade completa usual. O fenômeno pode ser provocado pelo condicionamento da pele, músculo ou órgãos viscerais, e tipicamente se apresenta como alodinia tátil dinâmica e hiperalgesia pontuada, mas também pressão aumentada e, em alguns casos, sensibilidade térmica, espalhando-se do local de condicionamento para locais vizinhos não estimulados e até mesmo para regiões muito remotas. Embora exista um aspecto homossináptico (homotópico) do fenômeno, sua principal manifestação é heterossináptica (heterotópica) e, por essa razão e sua reversibilidade, talvez seja impreciso equacionar a sensitização central com a LTP como fenômenos no córtex especificamente associados com memória de longo prazo. Como a sensitização central pode ser induzida em quase todos os indivíduos e detectada usando medidas de resultados subjetivos e objetivos e é sensível a intervenções farmacológicas, é uma ferramenta útil para determinar a atividade de drogas na hipersensibilidade à dor causada centralmente.
Globalmente, os dados obtidos em estudos com voluntários humanos demonstram que a indução de facilitação central dependente de uso (use-dependent) em vias centrais nociceptivas aumenta a sensibilidade à dor e pode, portanto, contribuir para síndromes clínicas de dor. Estudos experimentais em voluntários humanos estão necessariamente restritos ao uso de inputs condicionantes não agressivos (non-injurious) e, portanto, limitam-se a estudar apenas os componentes dependentes de atividade da hipersensibilidade à dor provocados por estímulos sensoriais, e não as alterações dependentes de transcrição e estruturais que se manifestam após a inflamação ou lesão nervosa, as que podem ter mecanismos, cursos de tempo e apresentações diferentes157Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Peripheral nerve injury triggers central sprouting of myelinated afferents. Nature. 1992;355(6355):75–78. [PubMed]158Neumann S, Doubell TP, Leslie T, Woolf CJ. Inflammatory pain hypersensitivity mediated by phenotypic switch in myelinated primary sensory neurons. Nature. 1996;384(6607):360–364. [PubMed]159Ji RR, Baba H, Brenner GJ, Woolf CJ. Nociceptive-specific activation of ERK in spinal neurons contributes to pain hypersensitivity. Nat Neurosci. 1999;2(12):1114–1119. [PubMed]160Mannion RJ, Costigan M, Decosterd I, Amaya F, Ma QP, Holstege JC, Ji RR, Acheson A, Lindsay RM, Wilkinson GA, Woolf CJ. Neurotrophins: peripherally and centrally acting modulators of tactile stimulus-induced inflammatory pain hypersensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(16):9385–9390.[PMC free article] [PubMed]161Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttranslational plasticity and the generation of inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(14):7723–7730. [PMC free article] [PubMed]162Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, Billet S, Allchorne A, Poole S, Bonventre JV, Woolf CJ. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature. 2001;410(6827):471–475. [PubMed]163Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ. p38 MAPK activation by NGF in primary sensory neurons after inflammation increases TRPV1 levels and maintains heat hyperalgesia. Neuron. 2002;36(1):57–68. [PubMed]164Tegeder I, Costigan M, Griffin RS, Abele A, Belfer I, Schmidt H, Ehnert C, Nejim J, Marian C, Scholz J, Wu T, Allchorne A, Diatchenko L, Binshtok AM, Goldman D, Adolph J, Sama S, Atlas SJ, Carlezon WA, Parsegian A, Lotsch J, Fillingim RB, Maixner W, Geisslinger G, Max MB, Woolf CJ. GTP cyclohydrolase and tetrahydrobiopterin regulate pain sensitivity and persistence. Nat Med. 2006;12(11):1269–1277. [PubMed]165Griffin RS, Costigan M, Brenner GJ, Ma CH, Scholz J, Moss A, Allchorne AJ, Stahl GL, Woolf CJ. Complement induction in spinal cord microglia results in anaphylatoxin C5a-mediated pain hypersensitivity. J Neurosci. 2007;27(32):8699–8708. [PubMed]166Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Neuropathic pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. Annu Rev Neurosci. 2009;32:1–32. [PMC free article] [PubMed]167Vardeh D, Wang D, Costigan M, Lazarus M, Saper CB, Woolf CJ, Fitzgerald GA, Samad TA. COX2 in CNS neural cells mediates mechanical inflammatory pain hypersensitivity in mice. J Clin Invest. 2009;119(2):287–294. [PMC free article] [PubMed]. A experiência limitada com a lesão experimental humana mais grave indica que a sensitização central também contribui para a hiperalgesia tardia presente neste modelo168Dahl JB, Brennum J, Arendt-Nielsen L, Jensen TS, Kehlet H. The effect of pre- versus postinjury infiltration with lidocaine on thermal and mechanical hyperalgesia after heat injury to the skin. Pain. 1993;53(1):43–51. [PubMed]169Pedersen JL, Crawford ME, Dahl JB, Brennum J, Kehlet H. Effect of preemptive nerve block on inflammation and hyperalgesia after human thermal injury. Anesthesiology. 1996;84(5):1020–1026.[PubMed].
4. Sensitização central e o fenótipo de dor clínica
Quais características do fenótipo clínico podem ter contribuído ou terem sido geradas exclusivamente pela sensitização central? Os estudos experimentais em humanos revisados acima indicam que se um paciente tem alodinia tátil dinâmica, hiperalgesia pontuada/pressão secundária, soma temporal e efeitos sensoriais, a sensitização central pode estar envolvida. Qualquer experiência sensorial maior em amplitude, duração e extensão espacial do que seria esperado de um input periférico definido sob circunstâncias normais, qualifica-se como potencialmente refletindo uma amplificação central devido a excitação aumentada ou inibição reduzida. Essas mudanças poderiam incluir uma redução no limiar, resposta exagerada a um estímulo nocivo, dor após o término de um estímulo e uma disseminação da sensibilidade ao tecido normal. Contudo, porque não podemos medir diretamente o influxo sensorial, e como as alterações periféricas podem contribuir para a amplificação sensorial, assim como a sensitização periférica, a hipersensibilidade à dor por si só não é suficiente para fazer um diagnóstico irrefutável da sensitização central. Uma complicação adicional é que, como o input periférico geralmente é o gatilho da sensitização central, uma redução na sensibilidade à dor produzida pelo direcionamento de um gatilho periférico com um anestésico local não exclui a amplificação central, mas pode indicar um papel do input periférico na sua manutenção170Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain. 1994;117 ( Pt 3):579–591. [PubMed]. No entanto, existem algumas características dos sintomas do paciente que têm maior probabilidade de indicar uma contribuição central em vez de periférica para a hipersensibilidade à dor. Estes incluem dor mediada por fibras Aβ de baixo limiar (determinadas por bloqueio de nervos ou estimulação elétrica), uma disseminação da sensibilidade à dor para áreas sem patologia demonstrável, aftersensations, aumento da soma temporal e a manutenção da dor por estímulos de baixa frequência que normalmente não evocam qualquer dor em curso. Para avaliar como a sensitização central pode se apresentar em pacientes, precisamos de uma fenotipagem detalhada de diferentes coortes de pacientes para capturar exatamente quais mudanças ocorrem em sensibilidade, onde e quando171Gottrup H, Kristensen AD, Bach FW, Jensen TS. Aftersensations in experimental and clinical hypersensitivity. Pain. 2003;103(1–2):57–64. [PubMed]172Rolke R, Baron R, Maier C, Tolle TR, Treede RD, Beyer A, Binder A, Birbaumer N, Birklein F, Botefur IC, Braune S, Flor H, Huge V, Klug R, Landwehrmeyer GB, Magerl W, Maihofner C, Rolko C, Schaub C, Scherens A, Sprenger T, Valet M, Wasserka B. Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain. 2006;123(3):231–243. [PubMed]173Freynhagen R, Rolke R, Baron R, Tolle TR, Rutjes AK, Schu S, Treede RD. Pseudoradicular and radicular low-back pain–a disease continuum rather than different entities? Answers from quantitative sensory testing. Pain. 2008;135(1–2):65–74. [PubMed]174Arning K, Baron R. Evaluation of symptom heterogeneity in neuropathic pain using assessments of sensory functions. Neurotherapeutics. 2009;6(4):738–748. [PMC free article] [PubMed]175Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Vaillant JN, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Thermal hyperalgesia as a marker of oxaliplatin neurotoxicity: a prospective quantified sensory assessment study. Pain. 2009;144(3):245–252. [PubMed]176Scholz J, Mannion RJ, Hord DE, Griffin RS, Rawal B, Zheng H, Scoffings D, Phillips A, Guo J, Laing RJ, Abdi S, Decosterd I, Woolf CJ. A novel tool for the assessment of pain: validation in low back pain. PLoS Med. 2009;6(4):e1000047. [PMC free article] [PubMed]177Cruccu G, Sommer C, Anand P, Attal N, Baron R, Garcia-Larrea L, Haanpaa M, Jensen TS, Serra J, Treede RD. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009. Eur J Neurol. 2010;17(8):1010–1018. [PubMed]. Idealmente, isso deve ser combinado com medidas objetivas de atividade central, como fMRI, para que possam ser estabelecidos critérios diagnósticos claros para determinar a presença de sensitização central em pacientes. A utilidade dos critérios diagnósticos para a presença de sensitização central não seria apenas uma visão dos mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela produção de dor, mas ela seria ainda mais marcante na definição de possíveis estratégias de tratamento. Se a dor de um paciente em particular é principalmente o resultado de atividade anormal em nociceptores, como em pacientes com eritromelalgia primária178Estacion M, Harty TP, Choi JS, Tyrrell L, Dib-Hajj SD, Waxman SG. A sodium channel gene SCN9A polymorphism that increases nociceptor excitability. Ann Neurol. 2009;66(6):862–866. [PubMed], a terapia ótima requerida provavelmente é diferente de um paciente cuja alodinia tátil e hiperalgesia secundária são inteiramente mantidas pela sensitização central devido a mudanças na eficácia sináptica na medula espinhal. Esta é a razão para uma abordagem baseada em mecanismos para o diagnóstico e tratamento da dor179Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology. 2001;95(1):241–249. [PubMed]180Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med. 2004;140(6):441–451. [PubMed]. De fato, a resposta a um tratamento experimental, tal como o antagonista do receptor de NMDA, cetamina, pode ele próprio ser um diagnóstico potencial para a presença de sensitização central.
5. A quais síndromes clínicas a sensitização central contribui?
Dadas as ressalvas sobre a falta de critérios diagnósticos absolutos para identificar a presença de sensitização central em pacientes, um número bastante grande de estudos, no entanto, supostamente identificou esse fenômeno como contribuinte para o fenótipo da dor do paciente. Vou rever brevemente estes, com base na doença.
5.1. Artrite reumatoide (AR)
Pacientes com AR, a doença articular inflamatória prototípica, têm sensibilidade extra-articular que está correlacionada com a extensão da doença articular181Konttinen YT, Honkanen VE, Gronblad M, Keinonen M, Santavirta N, Santavirta S. The relation of extraarticular tenderness to inflammatory joint disease and personality in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1992;19(6):851–855. [PubMed], mas se isso é o resultado de sensitização periférica ou central, não foi estudado. Um estudo sobre artrite crônica juvenil relatou maior sensibilidade a estímulos nocivos tanto em articulações como em áreas remotas em pacientes com e sem doença ativa, sugerindo a possibilidade de que a doença, quando ativa, estabeleça um estado de sensitização central autônoma.182Hogeweg JA, Kuis W, Huygen AC, de Jong-de vos van Steenwijk C, Bernards AT, Oostendorp RA, Helders PJ. The pain threshold in juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. 1995;34(1):61–67. [PubMed]
5.2. Osteoartrite (OA)
Esta doença articular degenerativa com destruição característica de cartilagem e alteração óssea é uma causa muito comum de dor crônica, particularmente em idosos. O grau de dor nem sempre se correlaciona com a extensão do dano articular ou com a presença de inflamação ativa, aumentando a possibilidade de que possa haver um componente central na dor183Bradley LA, Kersh BC, DeBerry JJ, Deutsch G, Alarcon GA, McLain DA. Lessons from fibromyalgia: abnormal pain sensitivity in knee osteoarthritis. Novartis Found Symp. 2004;260:258–270. discussion 270–259. [PubMed]. Apoia isso o aumento do grau e duração da dor e de hiperalgesia secundária evocada pela injeção intramuscular de solução salina hipertônica em pacientes com OA em comparação com controles184Bajaj P, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Osteoarthritis and its association with muscle hyperalgesia: an experimental controlled study. Pain. 2001;93(2):107–114. [PubMed]. Pacientes com dor pré-operatória elevada e baixo limiar de dor apresentam maior risco de dor persistente após a artroplastia total do joelho para OA, o que foi interpretado como reflexo da sensitização central185Lundblad H, Kreicbergs A, Jansson KA. Prediction of persistent pain after total knee replacement for osteoarthritis. J Bone Joint Surg Br. 2008;90(2):166–171. [PubMed]. Outro estudo com 62 pacientes mostrou que a dor de origem neural central (limiares de dor com pressão reduzida difundida) impactaram negativamente na capacidade funcional do joelho186Imamura M, Imamura ST, Kaziyama HH, Targino RA, Hsing WT, de Souza LP, Cutait MM, Fregni F, Camanho GL. Impact of nervous system hyperalgesia on pain, disability, and quality of life in patients with knee osteoarthritis: a controlled analysis. Arthritis Rheum. 2008;59(10):1424–1431. [PubMed]. Pacientes com OA têm um limiar de dor mais baixo e têm hiperalgesia pontuada em áreas de dor referida, o que está associado a uma maior ativação no tronco encefálico, como detectado por fMRI, representando um possível biomarcador para alterações centrais187Gwilym SE, Keltner JR, Warnaby CE, Carr AJ, Chizh B, Chessell I, Tracey I. Psychophysical and functional imaging evidence supporting the presence of central sensitization in a cohort of osteoarthritis patients. Arthritis Rheum. 2009;61(9):1226–1234. [PubMed]. A duloxetina, inibidor da absorção de amina de ação central, que reduz a sensitização central em modelos pré-clínicos188Jones CK, Peters SC, Shannon HE. Efficacy of duloxetine, a potent and balanced serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitor, in inflammatory and acute pain models in rodents. J Pharmacol Exp Ther. 2005;312(2):726–732. [PubMed]189Bardin L, Gregoire S, Aliaga M, Malfetes N, Vitton O, Ladure P, Newman-Tancredi A, Depoortere R. Comparison of milnacipran, duloxetine and pregabalin in the formalin pain test and in a model of stress-induced ultrasonic vocalizations in rats. Neurosci Res. 2010;66(2):135–140. [PubMed], reduziu significativamente a dor mais do que o placebo em um ECR em 231 pacientes com dor na OA do joelho190Chappell AS, Ossanna MJ, Liu-Seifert H, Iyengar S, Skljarevski V, Li LC, Bennett RM, Collins H. Duloxetine, a centrally acting analgesic, in the treatment of patients with osteoarthritis knee pain: a 13-week, randomized, placebo-controlled trial. Pain. 2009;146(3):253–260. [PubMed], indicando que drogas que miram a sensitização central são eficazes nesta população de pacientes. Em um recente estudo de fenotipagem em 48 pacientes com OA dolorosa do joelho e 24 controles pareados por idade, os pacientes tiveram redução dos limiares de dor à pressão tanto nas áreas articulares quanto nas remotas, e aumentaram a soma temporal. Enquanto o grau de sensibilização se correlacionou com a dor, não se correlacionou com os achados radiológicos, levando à conclusão de que a sensitização central é um importante contribuinte para a dor na OA do joelho191Arendt-Nielsen L, Nie H, Laursen MB, Laursen BS, Madeleine P, Simonsen OH, Graven-Nielsen T. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain. 2010;149(3):573–581. [PubMed]. Coletivamente, esses dados intrigantemente sugerem que a dor da OA, uma patologia periférica, tem um importante componente central, e isso claramente merece mais estudos para entender sua extensão, mecanismo e implicações terapêuticas.
5.3. Disfunção temporomandibular (DTM)
Ao contrário da OA, a fisiopatologia dessa síndrome é muito menos compreendida. No entanto, descobriu-se que a DTM está associada a um aumento na sensibilidade à dor generalizada após a contração isométrica dos músculos orofaciais192Mohn C, Vassend O, Knardahl S. Experimental pain sensitivity in women with temporomandibular disorders and pain-free controls: the relationship to orofacial muscular contraction and cardiovascular responses. Clin J Pain. 2008;24(4):343–352. [PubMed], e a sensibilidade bilateral generalizada193Fernandez-de-las-Penas C, Galan-del-Rio F, Fernandez-Carnero J, Pesquera J, Arendt-Nielsen L, Svensson P. Bilateral widespread mechanical pain sensitivity in women with myofascial temporomandibular disorder: evidence of impairment in central nociceptive processing. J Pain. 2009;10(11):1170–1178. [PubMed] e térmica194Park JW, Clark GT, Kim YK, Chung JW. Analysis of thermal pain sensitivity and psychological profiles in different subgroups of TMD patients. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 [PubMed] à dor é relatada em mulheres com DTM miofascial comparando com controles pareados por idade, o que foi interpretado como sugestivo de sensitização central generalizada. Além disso, uma maior dor referida é provocada pelos pontos-gatilho mais frequentes encontrados nesses pacientes, do que nos controles195Fernandez-de-Las-Penas C, Galan-Del-Rio F, Alonso-Blanco C, Jimenez-Garcia R, Arendt-Nielsen L, Svensson P. Referred Pain from Muscle Trigger Points in the Masticatory and Neck-Shoulder Musculature in Women with Temporomandibular Disoders. J Pain. 2010 [PubMed].
Quanto a outros tipos de dor facial, a alodinia mecânica é uma característica importante da inflamação perirradicular (periodontite perirradicular) com limiar reduzido também em dentes contalaterais não inflamados, refletindo a sensitização central196Khan AA, Owatz CB, Schindler WG, Schwartz SA, Keiser K, Hargreaves KM. Measurement of mechanical allodynia and local anesthetic efficacy in patients with irreversible pulpitis and acute periradicular periodontitis. J Endod. 2007;33(7):796–799. [PubMed]. Após a extração de um terceiro molar, evidências de sensitização central poderiam ser detectadas por pelo menos uma semana (resposta aumentada à picada intraoral repetitiva e estimulação elétrica, aftersensations e hiperalgesia extra-oral)197Juhl GI, Jensen TS, Norholt SE, Svensson P. Central sensitization phenomena after third molar surgery: a quantitative sensory testing study. Eur J Pain. 2008;12(1):116–127. [PubMed].
5.4. Fibromialgia (FM)
Uma das primeiras sugestões de que pacientes fibromiálgicos possam ter generalizado a sensitização central veio de um estudo psicofísico que identificou ampla redução nos limiares de dor térmica e mecânica, bem como maiores potenciais evocados por laser cerebral198Gibson SJ, Littlejohn GO, Gorman MM, Helme RD, Granges G. Altered heat pain thresholds and cerebral event-related potentials following painful CO2 laser stimulation in subjects with fibromyalgia syndrome. Pain. 1994;58(2):185–193. [PubMed], um achado replicado logo depois199Lorenz J, Grasedyck K, Bromm B. Middle and long latency somatosensory evoked potentials after painful laser stimulation in patients with fibromyalgia syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996;100(2):165–168. [PubMed]. Outro pequeno estudo inicial usando cetamina, mostrou um componente dependente de NMDA para a fibromialgia e sugeriu que os pontos sensíveis podem representar hiperalgesia secundária devido à sensitização central200Sorensen J, Bengtsson A, Backman E, Henriksson KG, Bengtsson M. Pain analysis in patients with fibromyalgia. Effects of intravenous morphine, lidocaine, and ketamine. Scand J Rheumatol. 1995;24(6):360–365. [PubMed]. Apoiando isso, Arendt-Nielson e seus colegas descobriram em um pequeno estudo que os pacientes com fibromialgia tinham limiares de pressão mais baixos e soma temporal aumentada à estimulação muscular, e que injeções salinas hipertônicas intramusculares provocavam uma dor mais duradoura e mais generalizada. Em um estudo relacionado, eles descobriram que a dor referida, soma temporal, hiperalgesia muscular e dor muscular em pacientes com fibromialgia foram todos atenuados pela ketamina201Graven-Nielsen T, Aspegren Kendall S, Henriksson KG, Bengtsson M, Sorensen J, Johnson A, Gerdle B, Arendt-Nielsen L. Ketamine reduces muscle pain, temporal summation, and referred pain in fibromyalgia patients. Pain. 2000;85(3):483–491. [PubMed]. Em 2001, Staud e Price iniciaram uma série de estudos sobre fibromialgia, mostrando primeiramente a soma temporal e depois sensações da dor provocada por estímulos térmicos cutâneos repetitivos e estímulos mecânicos repetitivos aos músculos202Staud R, Vierck CJ, Cannon RL, Mauderli AP, Price DD. Abnormal sensitization and temporal summation of second pain (wind-up) in patients with fibromyalgia syndrome. Pain. 2001;91(1–2):165–175.[PubMed]. Em um segundo estudo, eles descobriram que a soma temporal ocorreu em forças substancialmente mais baixas e com menor frequência de estimulação em pacientes com fibromialgia do que em controles, e que as sensações dolorosas após as sensações foram maiores em amplitude e mais prolongadas203Staud R, Cannon RC, Mauderli AP, Robinson ME, Price DD, Vierck CJ., Jr Temporal summation of pain from mechanical stimulation of muscle tissue in normal controls and subjects with fibromyalgia syndrome. Pain. 2003;102(1–2):87–95. [PubMed]. O aumento da dor experimental em pacientes com fibromialgia mostrou contribuir para a variância da dor clínica204Staud R, Robinson ME, Vierck CJ, Jr, Cannon RC, Mauderli AP, Price DD. Ratings of experimental pain and pain-related negative affect predict clinical pain in patients with fibromyalgia syndrome. Pain. 2003;105(1–2):215–222. [PubMed]. Esses pesquisadores mostraram que a manutenção da dor experimentalmente induzida em pacientes com fibromialgia requer estimulação significativamente menos freqüente do que em controles normais, e concluiu que essa sensibilidade aumentada diante de inputs de frequência muito baixa contribui para a dor persistente nesses pacientes205Staud R, Price DD, Robinson ME, Mauderli AP, Vierck CJ. Maintenance of windup of second pain requires less frequent stimulation in fibromyalgia patients compared to normal controls. Pain. 2004;110(3):689–696. [PubMed]. Um estudo posterior mostrou que a soma temporal da dor e sua manutenção eram difundidas e poderiam ser igualmente provocadas pelas mãos ou pelos pés, levando à conclusão de que a sensitização central nesses pacientes era generalizada através do neuroeixo206Staud R, Robinson ME, Price DD. Temporal summation of second pain and its maintenance are useful for characterizing widespread central sensitization of fibromyalgia patients. J Pain. 2007;8(11):893–901.[PMC free article] [PubMed]. Em um estudo de fMRI eles encontraram uma ativação dependente de estímulo e frequência em várias regiões do cérebro em pacientes com fibromialgia e controles, incluindo tálamo ipsilateral e contralateral, tálamo medial, S1, bilateral S2, ínsula média e posterior, córtex cingulado rostral e médio-anterior. As temperaturas de estímulo necessárias para evocar níveis equivalentes de atividade cerebral foram, no entanto, significativamente menores em pacientes com fibromialgia, sugerindo que os mecanismos neurais aumentados na fibromialgia não são o resultado de um aumento seletivo nos níveis corticais207Staud R, Craggs JG, Perlstein WM, Robinson ME, Price DD. Brain activity associated with slow temporal summation of C-fiber evoked pain in fibromyalgia patients and healthy controls. Eur J Pain. 2008;12(8):1078–1089. [PMC free article] [PubMed]. O grupo Staud e Price então desenhou experimentos para ver se a sensitização periférica contribuiria para o aumento da soma temporal da dor térmica em pacientes com fibromialgia e concluiu que isso não acontece, com base nos limiares térmicos208Staud R, Bovee CE, Robinson ME, Price DD. Cutaneous C-fiber pain abnormalities of fibromyalgia patients are specifically related to temporal summation. Pain. 2008;139(2):315–323. [PMC free article][PubMed]. Recentemente, usando injeções de anestésico local eles descobriram no entanto que um input periférico do músculo parece ser importante na manutenção da sensitização central em pacientes com FM209Staud R, Nagel S, Robinson ME, Price DD. Enhanced central pain processing of fibromyalgia patients is maintained by muscle afferent input: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain. 2009;145(1–2):96–104. [PMC free article] [PubMed]. Isso significaria que a fibromialgia pode ter contribuições tanto periféricas quanto centrais, cuja extensão pode variar de paciente para paciente. Certamente aferentes musculares parecem ter uma capacidade potente em estudos pré-clínicos210Wall PD, Woolf CJ. Muscle but not cutaneous C-afferent input produces prolonged increases in the excitability of the flexion reflex in the rat. J Physiol. 1984;356:443–458. [PMC free article] [PubMed] e humanos experimentais211Xu YM, Ge HY, Arendt-Nielsen L. Sustained Nociceptive Mechanical Stimulation of Latent Myofascial Trigger Point Induces Central Sensitization in Healthy Subjects. J Pain. 2010 [PubMed] para induzir sensitização central.
Um estudo quantitativo de testes sensoriais em 85 pacientes com fibromialgia e 40 controles pareados descobriu que os pacientes tinham alterado os limiares de calor e frio e uma tolerância reduzida à dor, bem como um limiar de reflexo nociceptivo reduzido, uma medida de excitabilidade central212Desmeules JA, Cedraschi C, Rapiti E, Baumgartner E, Finckh A, Cohen P, Dayer P, Vischer TL. Neurophysiologic evidence for a central sensitization in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2003;48(5):1420–1429. [PubMed]. O último achado foi tão suficientemente diferente dos controles, que os autores sugerem que ele poderia ser usado como uma medida diagnóstica de sensitização central, identificando pacientes para os quais drogas de ação central podem ser particularmente benéficas. Outros estudos confirmaram a sensibilidade generalizada aumentada em pacientes com FM por pressão e estímulos térmicos213Petzke F, Clauw DJ, Ambrose K, Khine A, Gracely RH. Increased pain sensitivity in fibromyalgia: effects of stimulus type and mode of presentation. Pain. 2003;105(3):403–413. [PubMed]214Granot M, Buskila D, Granovsky Y, Sprecher E, Neumann L, Yarnitsky D. Simultaneous recording of late and ultra-late pain evoked potentials in fibromyalgia. Clin Neurophysiol. 2001;112(10):1881–1887.[PubMed]215O’Neill S, Manniche C, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Generalized deep-tissue hyperalgesia in patients with chronic low-back pain. Eur J Pain. 2007;11(4):415–420. [PubMed] e por estimulação elétrica da pele e do músculo, com potencial evocado cortical aumentado216Diers M, Koeppe C, Yilmaz P, Thieme K, Markela-Lerenc J, Schiltenwolf M, van Ackern K, Flor H. Pain ratings and somatosensory evoked responses to repetitive intramuscular and intracutaneous stimulation in fibromyalgia syndrome. J Clin Neurophysiol. 2008;25(3):153–160. [PubMed]. Os dados gerais parecem apoiar um papel importante para a sensitização central na geração dos sintomas da FM, e o sucesso dos tratamentos de ação central, como pregabalina ou duloxetina no tratamento dessas condições, pode refletir uma redução na sensitização central nesses pacientes.
5.5. Distúrbios Musculoesqueléticos Diversos
A dor cervical crônica resultante do efeito chicote (whiplash) está associada a limiares de dor reduzidos no tecido não lesionado217Curatolo M, Petersen-Felix S, Arendt-Nielsen L, Giani C, Zbinden AM, Radanov BP. Central hypersensitivity in chronic pain after whiplash injury. Clin J Pain. 2001;17(4):306–315. [PubMed]218Sterling M, Jull G, Vicenzino B, Kenardy J. Characterization of acute whiplash-associated disorders. Spine (Phila Pa 1976) 2004;29(2):182–188. [PubMed]. A injeção de anestésico local em pontos-gatilho miofasciais nesses pacientes resulta em um aumento imediato da amplitude de movimento e elevação dos limiares de dor à pressão, o que foi sentido como reflexo da manutenção dinâmica da sensitização central por gatilhos aferentes219Freeman MD, Nystrom A, Centeno C. Chronic whiplash and central sensitization; an evaluation of the role of a myofascial trigger points in pain modulation. J Brachial Plex Peripher Nerve Inj. 2009;4:2.[PMC free article] [PubMed]. Pacientes com síndrome do impacto do ombro também mostram sensibilidade muscular disseminada e um aumento no número de pontos-gatilho220Hidalgo-Lozano A, Fernandez-de-las-Penas C, Alonso-Blanco C, Ge HY, Arendt-Nielsen L, Arroyo-Morales M. Muscle trigger points and pressure pain hyperalgesia in the shoulder muscles in patients with unilateral shoulder impingement: a blinded, controlled study. Exp Brain Res. 2010;202(4):915–925.[PubMed]. Uma hipersensibilidade à dor mecânica generalizada (bilateral) é observada em pacientes com epicondilalgia unilateral (cotovelo de tenista) interpretada como indicadora de sensitização central, possivelmente induzida por um gatilho periférico 221Fernandez-Carnero J, Fernandez-de-Las-Penas C, de la Llave-Rincon AI, Ge HY, Arendt-Nielsen L. Widespread mechanical pain hypersensitivity as sign of central sensitization in unilateral epicondylalgia: a blinded, controlled study. Clin J Pain. 2009;25(7):555–561. [PubMed]. Hiperalgesia tecidual profunda generalizada semelhante também pode ser demonstrada em pacientes com lombalgia irradiante crônica com hérnia de disco intervertebral222O’Neill S, Manniche C, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Generalized deep-tissue hyperalgesia in patients with chronic low-back pain. Eur J Pain. 2007;11(4):415–420. [PubMed]. Coletivamente, esses dados indicam que diversos distúrbios musculoesqueléticos são caracterizados pela disseminação da sensibilidade dolorosa ao tecido não lesionado profundo e que os insumos periféricos de baixo nível podem mantê-lo.
5.6. Dor de cabeça
A primeira sugestão de que as cefaleias têm um componente importante mediado pela sensitização central veio de um estudo de cefaleias espontâneas do tipo tensional que descobriu que, mesmo na ausência de dor de cabeça, a sensibilidade do músculo pericraniano aumentava nos pacientes em comparação aos controles. Durante a cefaleia, a sensibilidade muscular aumentou e o limiar térmico da dor diminuiu na região temporal, mas permaneceu normal na mão, o que foi interpretado como indicação de que a sensitização central segmentar contribuiu para a dor em pacientes frequentes de cefaléia do tipo tensional223Jensen R. Mechanisms of spontaneous tension-type headaches: an analysis of tenderness, pain thresholds and EMG. Pain. 1996;64(2):251–256. [PubMed]. Isso foi seguido pela observação de Bernstein e colegas de que a alodinia cutânea se desenvolveu em 79% dos pacientes durante crises de enxaqueca e, às vezes, além da área de dor referida224Burstein R, Cutrer MF, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain. 2000;123 (Pt 8):1703–1709. [PubMed]225Burstein R, Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Ransil BJ, Bajwa ZH. An association between migraine and cutaneous allodynia. Ann Neurol. 2000;47(5):614–624. [PubMed]. Esse achado tem se repetido em vários estudos desde então226Mathew NT, Kailasam J, Seifert T. Clinical recognition of allodynia in migraine. Neurology. 2004;63(5):848–852. [PubMed]227Kitaj MB, Klink M. Pain thresholds in daily transformed migraine versus episodic migraine headache patients. Headache. 2005;45(8):992–998. [PubMed]228Shibata K, Yamane K, Iwata M. Change of excitability in brainstem and cortical visual processing in migraine exhibiting allodynia. Headache. 2006;46(10):1535–1544. [PubMed]229Cooke L, Eliasziw M, Becker WJ. Cutaneous allodynia in transformed migraine patients. Headache. 2007;47(4):531–539. [PubMed]. Embora a alodinia cefálica e extracéfala esteja bem descrita, dor corporal espontânea e alodinia também foram relatadas precedendo ataques de enxaqueca230Cuadrado ML, Young WB, Fernandez-de-las-Penas C, Arias JA, Pareja JA. Migrainous corpalgia: body pain and allodynia associated with migraine attacks. Cephalalgia. 2008;28(1):87–91. [PubMed]. Os limiares de dor cutânea evocada por laser são reduzidos durante os ataques de enxaqueca e os potenciais evocados corticais aumentam231de Tommaso M, Guido M, Libro G, Losito L, Sciruicchio V, Monetti C, Puca F. Abnormal brain processing of cutaneous pain in migraine patients during the attack. Neurosci Lett. 2002;333(1):29–32.[PubMed]. Nenhuma mudança nos limiares de dor térmica é encontrada na cefaléia do tipo tensional crônica, mas há sensibilidade pericraniana232de Tommaso M, Libro G, Guido M, Sciruicchio V, Losito L, Puca F. Heat pain thresholds and cerebral event-related potentials following painful CO2 laser stimulation in chronic tension-type headache. Pain. 2003;104(1–2):111–119. [PubMed]233Fernandez-de-las-Penas C, Ge HY, Cuadrado ML, Madeleine P, Pareja JA, Arendt-Nielsen L. Bilateral pressure pain sensitivity mapping of the temporalis muscle in chronic tension-type headache. Headache. 2008;48(7):1067–1075. [PubMed] e hiperalgesia dos músculos do ombro do pescoço234Fernandez-de-Las-Penas C, Madeleine P, Caminero A, Cuadrado M, Arendt-Nielsen L, Pareja J. Generalized neck-shoulder hyperalgesia in chronic tension-type headache and unilateral migraine assessed by pressure pain sensitivity topographical maps of the trapezius muscle. Cephalalgia. 2009 [PubMed]. Sugeriu-se que o estímulo nociceptivo dos músculos contribui para a indução da sensitização central na cefaléia do tipo tensional235Fernandez-de-Las-Penas C, Ge HY, Arendt-Nielsen L, Cuadrado ML, Pareja JA. The local and referred pain from myofascial trigger points in the temporalis muscle contributes to pain profile in chronic tension-type headache. Clin J Pain. 2007;23(9):786–792. [PubMed], tanto quanto foi sugerido para a FM. Em pacientes com cefaléia em salvas, o limiar do reflexo de flexão nociceptiva é reduzido no lado sintomático236Sandrini G, Antonaci F, Lanfranchi S, Milanov I, Danilov A, Nappi G. Asymmetrical reduction of the nociceptive flexion reflex threshold in cluster headache. Cephalalgia. 2000;20(7):647–652. [PubMed]. Em um estudo populacional sobre cefaléias primárias em 523 pacientes, evidências de hipersensibilidade à dor foram encontradas em pessoas com dor do tipo tensão, com maior distúrbio em indivíduos com cefaléias crônicas ou mais frequentes, sugerindo que a sensitização central pode contribuir para a cronificação da cefaléia237Buchgreitz L, Lyngberg AC, Bendtsen L, Jensen R. Frequency of headache is related to sensitization: a population study. Pain. 2006;123(1–2):19–27. [PubMed], algo que é apoiado por dados epidemiológicos238Buchgreitz L, Lyngberg AC, Bendtsen L, Jensen R. Increased prevalence of tension-type headache over a 12-year period is related to increased pain sensitivity. A population study. Cephalalgia. 2007;27(2):145–152. [PubMed]. Em um estudo prospectivo longitudinal sobre se o aumento da sensibilidade à dor é uma causa ou um efeito, um estudo em 100 indivíduos descobriu que os indivíduos tinham limiares normais antes do desenvolvimento de cefaleia, mas que isso diminuiu naqueles que desenvolveram cefaléia do tipo tensional crônica, sugerindo que a hipersensibilidade à dor é uma conseqüência de cefaléia do tipo tensional freqüente, e não um preditor ou fator de risco239Buchgreitz L, Lyngberg AC, Bendtsen L, Jensen R. Increased pain sensitivity is not a risk factor but a consequence of frequent headache: a population-based follow-up study. Pain. 2008;137(3):623–630.[PubMed], uma descoberta interpretada como mostrando que a sensitização central desempenha um papel na cronificação das cefaléias do tipo tensional. Curiosamente, um estudo em pacientes com enxaqueca crônica e cefaléia do tipo tensional crônica, encontrado em ambas as coortes, reduziu o limiar para pressão, picada de agulha (pinprick), piscar e o reflexo de flexão nociceptiva, bem como taxas (rates) de windup mais altas240Filatova E, Latysheva N, Kurenkov A. Evidence of persistent central sensitization in chronic headaches: a multi-method study. J Headache Pain. 2008;9(5):295–300. [PMC free article] [PubMed], possivelmente refletindo um papel comum para a sensitização central na cronificação de diferentes tipos de dor de cabeça.
5.7. Dor neuropática
A primeira demonstração de uma provável contribuição da sensitização central para a dor neuropática veio de um estudo realizado por Campbell e colegas, que mostraram que um bloqueio de condução isquêmica de grandes fibras mielinizadas reduziu especificamente a alodinia tátil dinâmica241Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, Mackinnon SE. Myelinated afferents signal the hyperalgesia associated with nerve injury. Pain. 1988;32(1):89–94. [PubMed], um achado que foi logo replicado242Koltzenburg M, Torebjork HE, Wahren LK. Nociceptor modulated central sensitization causes mechanical hyperalgesia in acute chemogenic and chronic neuropathic pain. Brain. 1994;117 ( Pt 3):579–591. [PubMed]. Desde então, estudos cuidadosos de fenotipagem de condições como a síndrome do túnel do carpo revelaram uma sensibilidade bilateral aumentada e uma disseminação extraterritorial dos sintomas em pacientes com compressão de nervo unilateral ou único, apoiando uma contribuição da sensitização central243de la Llave-Rincon AI, Fernandez-de-las-Penas C, Fernandez-Carnero J, Padua L, Arendt-Nielsen L, Pareja JA. Bilateral hand/wrist heat and cold hyperalgesia, but not hypoesthesia, in unilateral carpal tunnel syndrome. Exp Brain Res. 2009;198(4):455–463. [PubMed]244Fernandez-de-las-Penas C, de la Llave-Rincon AI, Fernandez-Carnero J, Cuadrado ML, Arendt-Nielsen L, Pareja JA. Bilateral widespread mechanical pain sensitivity in carpal tunnel syndrome: evidence of central processing in unilateral neuropathy. Brain. 2009;132(Pt 6):1472–1479. [PubMed]245Fernandez-de-Las-Penas C, Madeleine P, Martinez-Perez A, Arendt-Nielsen L, Jimenez-Garcia R, Pareja JA. Pressure pain sensitivity topograhical maps reveal bilateral hyperalgesia of the hands in patients with unilateral carpal tunnel syndrome. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010 [PubMed]246Zanette G, Cacciatori C, Tamburin S. Central sensitization in carpal tunnel syndrome with extraterritorial spread of sensory symptoms. Pain. 2010;148(2):227–236. [PubMed]. Além disso, a cetamina reduz a dor neuropática periférica estabelecida247Jorum E, Warncke T, Stubhaug A. Cold allodynia and hyperalgesia in neuropathic pain: the effect of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine–a double-blind, cross-over comparison with alfentanil and placebo. Pain. 2003;101(3):229–235. [PubMed] e a dor crônica do membro fantasma248Eichenberger U, Neff F, Sveticic G, Bjorgo S, Petersen-Felix S, Arendt-Nielsen L, Curatolo M. Chronic phantom limb pain: the effects of calcitonin, ketamine, and their combination on pain and sensory thresholds. Anesth Analg. 2008;106(4):1265–1273. table of contents. [PubMed], indicando que a atividade contínua e a plasticidade sináptica dependente do receptor de NMDA podem contribuir para a manutenção da dor neuropática. O fato de que os antidepressivos tricíclicos, os inibidores duplos de captação e os ligantes alfa (2)-delta do canal de cálcio, todos medicamentos que atuam centralmente e que normalizam a atividade neural aumentada, sejam atualmente os tratamentos de primeira linha para dor neuropática249Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J, Baron R, Gourlay GK, Haanpaa ML, Kent JL, Krane EJ, Lebel AA, Levy RM, Mackey SC, Mayer J, Miaskowski C, Raja SN, Rice AS, Schmader KE, Stacey B, Stanos S, Treede RD, Turk DC, Walco GA, Wells CD. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010;85(3 Suppl):S3–14.[PMC free article] [PubMed], reforça a importância do componente central da dor neuropática e sua adequação como alvo para o tratamento.
5.8. Síndrome dolorosa regional complexa (SDRC)
Uma característica proeminente da SDRC1 crônica é a hiperestesia táctil e hiperalgesia de pressão250Vaneker M, Wilder-Smith OH, Schrombges P, de Man-Hermsen I, Oerlemans HM. Patients initially diagnosed as ‘warm’ or ‘cold’ CRPS 1 show differences in central sensory processing some eight years after diagnosis: a quantitative sensory testing study. Pain. 2005;115(1–2):204–211. [PubMed], que pode ser registrada como ativação aumentada de S1 por um neuromagnetômetro251Vartiainen NV, Kirveskari E, Forss N. Central processing of tactile and nociceptive stimuli in complex regional pain syndrome. Clin Neurophysiol. 2008;119(10):2380–2388. [PubMed]. Há também hiperalgesia térmica em pacientes com SDCR1 aguda, que do lado ipsilateral no membro doente, pode ter um componente periférico devido à inflamação asséptica em curso, mas a presença de hipersensibilidade contralateral na ausência de qualquer alteração inflamatória indica um envolvimento do Sistema Nervoso Central252Huge V, Lauchart M, Forderreuther S, Kaufhold W, Valet M, Azad SC, Beyer A, Magerl W. Interaction of hyperalgesia and sensory loss in complex regional pain syndrome type I (CRPS I) PLoS One. 2008;3(7):e2742. [PMC free article] [PubMed]. Em um pequeno estudo randomizado controlado por placebo, a cetamina intravenosa reduziu a dor por SDRC253Schwartzman RJ, Alexander GM, Grothusen JR, Paylor T, Reichenberger E, Perreault M. Outpatient intravenous ketamine for the treatment of complex regional pain syndrome: a double-blind placebo controlled study. Pain. 2009;147(1–3):107–115. [PubMed].
5.9. Dor pós-cirúrgica
Este é um grupo muito heterogêneo compreendendo dor aguda pós-operatória e dor persistente de múltiplas causas, incluindo dor neuropática induzida por cirurgia254Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet. 2006;367(9522):1618–1625. [PubMed]255Aasvang EK, Brandsborg B, Jensen TS, Kehlet H. Heterogeneous sensory processing in persistent postherniotomy pain. Pain. 2010;150(2):237–242. [PubMed]. Na fase aguda, a dor incisional está associada a uma hiperalgesia pontuada secundária que é sensível à cetamina256Stubhaug A, Breivik H, Eide PK, Kreunen M, Foss A. Mapping of punctuate hyperalgesia around a surgical incision demonstrates that ketamine is a powerful suppressor of central sensitization to pain following surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 1997;41(9):1124–1132. [PubMed], sem disseminação na sensibilidade térmica257Kupers R, Schneider FC, Christensen R, Naert A, Husted H, Paulson OB, Kehlet H. No evidence for generalized increased postoperative responsiveness to pain: a combined behavioral and serial functional magnetic resonance imaging study. Anesth Analg. 2009;109(2):600–606. [PubMed] indicando indução de sensitização central. Existe uma considerável controvérsia sobre se o tratamento preventivo visando a sensitização central é superior ao tratamento pós-operatório no que diz respeito ao tratamento da dor aguda pós-operatória ou de sua transição para a dor crônica258Woolf CJ, Chong MS. Preemptive analgesia–treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg. 1993;77(2):362–379. [PubMed]259Dirks J, Moiniche S, Hilsted KL, Dahl JB. Mechanisms of postoperative pain: clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization. Anesthesiology. 2002;97(6):1591–1596. [PubMed]260Katz J, Cohen L, Schmid R, Chan VW, Wowk A. Postoperative morphine use and hyperalgesia are reduced by preoperative but not intraoperative epidural analgesia: implications for preemptive analgesia and the prevention of central sensitization. Anesthesiology. 2003;98(6):1449–1460. [PubMed]261Dahl JB, Moiniche S. Pre-emptive analgesia. Br Med Bull. 2004;71:13–27. [PubMed]262Lavand’homme P, De Kock M. The use of intraoperative epidural or spinal analgesia modulates postoperative hyperalgesia and reduces residual pain after major abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Belg. 2006;57(4):373–379. [PubMed]263Duale C, Sibaud F, Guastella V, Vallet L, Gimbert YA, Taheri H, Filaire M, Schoeffler P, Dubray C. Perioperative ketamine does not prevent chronic pain after thoracotomy. Eur J Pain. 2009;13(5):497–505.[PubMed]264Dullenkopf A, Muller R, Dillmann F, Wiedemeier P, Hegi TR, Gautschi S. An intraoperative pre-incision single dose of intravenous ketamine does not have an effect on postoperative analgesic requirements under clinical conditions. Anaesth Intensive Care. 2009;37(5):753–757. [PubMed]265Hariharan S, Moseley H, Kumar A, Raju S. The effect of preemptive analgesia in postoperative pain relief–a prospective double-blind randomized study. Pain Med. 2009;10(1):49–53. [PubMed]266Amr YM, Yousef AA. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of Venlafaxine or gabapentin on acute and chronic postmastectomy pain. Clin J Pain. 2010;26(5):381–385. [PubMed]267Amr YM, Yousef AA, Alzeftawy AE, Messbah WI, Saber AM. Effect of preincisional epidural fentanyl and bupivacaine on postthoracotomy pain and pulmonary function. Ann Thorac Surg. 2010;89(2):381–385.[PubMed]268Coughlin SM, Karanicolas PJ, Emmerton-Coughlin HM, Kanbur B, Kanbur S, Colquhoun PH. Better late than never? Impact of local analgesia timing on postoperative pain in laparoscopic surgery: a systematic review and metaanalysis. Surg Endosc. 2010 [PubMed]269Trabulsi EJ, Patel J, Viscusi ER, Gomella LG, Lallas CD. Preemptive Multimodal Pain Regimen Reduces Opioid Analgesia for Patients Undergoing Robotic-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy. Urology. 2010 [PubMed]. Surpreendentemente, devido a numerosos problemas técnicos relacionados com o desenho, condução e interpretação de tais estudos, isto acaba por ser uma questão difícil de resolver270Moiniche S, Kehlet H, Dahl JB. A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia. Anesthesiology. 2002;96(3):725–741. [PubMed]271Kissin I. Preemptive analgesia: problems with assessment of clinical significance. Methods Mol Biol. 2010;617:475–482. [PubMed]. Este não é o lugar para revisar a literatura completa sobre analgesia preventiva, no entanto minha opinião pessoal sobre os dados disponíveis é que parece haver um pequeno sinal para o tratamento analgésico pré versus pós-operatório em alguns contextos, mas é provável que geralmente não seja clinicamente relevante. Parece claramente importante, entretanto, que os pacientes tenham analgesia completa estabelecida na recuperação de um anestésico geral ou anestesia regional adequada durante a cirurgia, e que isso seja mantido até que a cicatrização cirúrgica esteja bem avançada272Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD004603. [PubMed]273Zakine J, Samarcq D, Lorne E, Moubarak M, Montravers P, Beloucif S, Dupont H. Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery: a prospective, randomized, double-blind, controlled study. Anesth Analg. 2008;106(6):1856–1861. [PubMed]274Bamigboye AA, Hofmeyr GJ. Local anaesthetic wound infiltration and abdominal nerves block during caesarean section for postoperative pain relief. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD006954.[PubMed]. O plano de tratamento para o controle da dor pós-operatória pode potencialmente incluir drogas com ação na sensitização central, como cetamina275Remerand F, Le Tendre C, Baud A, Couvret C, Pourrat X, Favard L, Laffon M, Fusciardi J. The early and delayed analgesic effects of ketamine after total hip arthroplasty: a prospective, randomized, controlled, double-blind study. Anesth Analg. 2009;109(6):1963–1971. [PubMed], pregabalina276Mathiesen O, Rasmussen ML, Dierking G, Lech K, Hilsted KL, Fomsgaard JS, Lose G, Dahl JB. Pregabalin and dexamethasone in combination with paracetamol for postoperative pain control after abdominal hysterectomy. A randomized clinical trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53(2):227–235.[PubMed]277Burke SM, Shorten GD. Perioperative pregabalin improves pain and functional outcomes 3 months after lumbar discectomy. Anesth Analg. 2010;110(4):1180–1185. [PubMed], gabapentina278Sen H, Sizlan A, Yanarates O, Emirkadi H, Ozkan S, Dagli G, Turan A. A comparison of gabapentin and ketamine in acute and chronic pain after hysterectomy. Anesth Analg. 2009;109(5):1645–1650.[PubMed] e duloxetina279Ho KY, Tay W, Yeo MC, Liu H, Yeo SJ, Chia SL, Lo NN. Duloxetine reduces morphine requirements after knee replacement surgery. Br J Anaesth. 2010 [PubMed], que num número limitado de ensaios atualmente disponíveis mostram alguma eficácia, porém mais ECR´s são necessários para avaliar sua utilidade no tratamento da dor aguda pós-operatória ou na redução do risco de desenvolver dor crônica280Dahl JB, Mathiesen O, Kehlet H. An expert opinion on postoperative pain management, with special reference to new developments. Expert Opin Pharmacother. 2010 [PubMed].
5.10. Síndromes de Hipersensibilidade à Dor Visceral
A hipersensibilidade à dor é uma característica de vários distúrbios comuns do trato gastrointestinal, incluindo síndrome do intestino irritável (SII), dor torácica não cardíaca e pancreatite crônica, que parecem ter um componente central de sensitização. A maioria dos doentes com SII tem hipersensibilidade rectal e somática281Wilder-Smith CH, Robert-Yap J. Abnormal endogenous pain modulation and somatic and visceral hypersensitivity in female patients with irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2007;13(27):3699–3704. [PMC free article] [PubMed]. Estimulação sigmoide repetitiva em pacientes com SII induz hiperalgesia retal e referência viscerossomática282Munakata J, Naliboff B, Harraf F, Kodner A, Lembo T, Chang L, Silverman DH, Mayer EA. Repetitive sigmoid stimulation induces rectal hyperalgesia in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 1997;112(1):55–63. [PubMed]. A anestesia retal local reduz a dor retal e somática em pacientes com SII, apoiando a possibilidade de que a hiperalgesia visceral e a hiperalgesia cutânea secundária na SII seja o resultado da sensitização central mantida dinamicamente pelo input do TGI. Os pacientes com dor torácica não cardíaca têm hipersensibilidade esofágica283Sarkar S, Thompson DG, Woolf CJ, Hobson AR, Millane T, Aziz Q. Patients with chest pain and occult gastroesophageal reflux demonstrate visceral pain hypersensitivity which may be partially responsive to acid suppression. Am J Gastroenterol. 2004;99(10):1998–2006. [PubMed], com tolerância reduzida a distensão repetida, aumento do tamanho da dor referida e maior propensão a mostrar hiperalgesia secundária após infusão de ácido no esôfago inferior284Drewes AM, Pedersen J, Reddy H, Rasmussen K, Funch-Jensen P, Arendt-Nielsen L, Gregersen H. Central sensitization in patients with non-cardiac chest pain: a clinical experimental study. Scand J Gastroenterol. 2006;41(6):640–649. [PubMed], todos sintomas interpretados como refletindo a conseqüência de sensitização central. A pancreatite crônica está associada à hiperalgesia generalizada por pressão profunda285Buscher HC, Wilder-Smith OH, van Goor H. Chronic pancreatitis patients show hyperalgesia of central origin: a pilot study. Eur J Pain. 2006;10(4):363–370. [PubMed]286Olesen SS, Brock C, Krarup AL, Funch-Jensen P, Arendt-Nielsen L, Wilder-Smith OH, Drewes AM. Descending Inhibitory Pain Modulation Is Impaired in Patients With Chronic Pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(8):724–730. [PubMed] e os pacientes apresentam hiperalgesia secundária de maior grau e extensão espacial induzida por estimulação experimental repetitiva, sugerindo sensitização central aumentada287Dimcevski G, Staahl C, Andersen SD, Thorsgaard N, Funch-Jensen P, Arendt-Nielsen L, Drewes AM. Assessment of experimental pain from skin, muscle, and esophagus in patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2007;35(1):22–29. [PubMed], que é reduzida por uma denervação esplâncnica torascópica288Buscher HC, van Goor H, Wilder-Smith OH. Effect of thoracoscopic splanchnic denervation on pain processing in chronic pancreatitis patients. Eur J Pain. 2007;11(4):437–443. [PubMed], que pode refletir que a entrada visceral do pâncreas mantém a sensitização central .
No trato urológico, a hipersensibilidade à dor é uma característica da cistite intersticial, prostatite crônica, endometriose e vulvodínia, condições cuja patofisiologia e etiologia é, no entanto, pouco compreendida. Embora se suponha que a sensitização central contribua289Klumpp DJ, Rudick CN. Summation model of pelvic pain in interstitial cystitis. Nat Clin Pract Urol. 2008;5(9):494–500. [PubMed], não há muitos dados disponíveis e poucos estudos foram realizados. Homens com prostatite crônica têm maior sensibilidade à dor no períneo290Yang CC, Lee JC, Kromm BG, Ciol MA, Berger RE. Pain sensitization in male chronic pelvic pain syndrome: why are symptoms so difficult to treat? J Urol. 2003;170(3):823–826. discussion 826–827.[PubMed]291Turini D, Beneforti P, Spinelli M, Malagutti S, Lazzeri M. Heat/burning sensation induced by topical application of capsaicin on perineal cutaneous area: new approach in diagnosis and treatment of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome? Urology. 2006;67(5):910–913. [PubMed], enquanto as mulheres com vulvodinia tiveram uma alodinia pós-capsaicina aumentada e hiperalgesia secundária em comparação com os controles292Foster DC, Dworkin RH, Wood RW. Effects of intradermal foot and forearm capsaicin injections in normal and vulvodynia-afflicted women. Pain. 2005;117(1–2):128–136. [PubMed].
5.11. Co-morbilidade das condições de dor caracterizadas por hipersensibilidade à dor
A dor pode ser definida como nociceptiva quando é gerada por estímulos nocivos, inflamatória quando produzida por lesão tecidual e/ou ativação de células imunológicas e neuropática, quando é devido a uma lesão do sistema nervoso. E quanto às condições de dor, onde não há estímulo nocivo, inflamação ou dano ao sistema nervoso? Existem várias síndromes comuns que apresentam hipersensibilidade à dor, mas nenhum fator etiológico claro, isto é, são consideradas “inexplicáveis” e que podem refletir não uma patologia periférica, mas uma disfunção primária do sistema nervoso. Estes incluem fibromialgia, cefaléia do tipo tensional, doença da articulação temporomandibular e síndrome do intestino irritável, os quais podem ter uma contribuição específica ao seu fenótipo por conta de sensitização central, como detalhado acima. Se uma sensibilidade aumentada do SNC ou uma maior propensão para desenvolver sensitização central é uma característica comum destas síndromes, seria de se esperar que houvesse coocorrência aumentada ou comorbidade das diferentes condições. Também é possível que uma capacidade aumentada de produzir ou manter a sensitização central seja o principal defeito em algumas dessas síndromes.
Em um estudo com quase 4.000 gêmeos sobre comorbidade de fadiga crônica, dor lombar, síndrome do intestino irritável, cefaléia do tipo tensão crônica, doença da articulação temporomandibular, depressão maior, ataques de pânico e transtorno de estresse pós-traumático, foram encontradas associações que em muito excediam o que se poderia esperar fosse produto do acaso, e a conclusão foi que essas condições compartilham uma etiologia comum293Schur EA, Afari N, Furberg H, Olarte M, Goldberg J, Sullivan PF, Buchwald D. Feeling bad in more ways than one: comorbidity patterns of medically unexplained and psychiatric conditions. J Gen Intern Med. 2007;22(6):818–821. [PMC free article] [PubMed]. Outro grande estudo epidemiológico com 44.000 indivíduos, incluindo gêmeos para comorbidade com dor crônica generalizada, encontrou coocorrência com fadiga crônica, dor nas articulações, sintomas depressivos e síndrome do intestino irritável, levando à conclusão de que associações entre dor crônica generalizada e suas comorbidades podem incluir fatores genéticos294Kato K, Sullivan PF, Evengard B, Pedersen NL. Chronic widespread pain and its comorbidities: a population-based study. Arch Intern Med. 2006;166(15):1649–1654. [PubMed]. Ainda outro estudo em 2.299 sujeitos para quatro síndromes inexplicadas: dor crônica generalizada, dor orofacial crônica, intestino irritável e fadiga crônica, novamente descobriram que a ocorrência de síndromes múltiplas era maior do que o esperado pelo acaso295Aggarwal VR, McBeth J, Zakrzewska JM, Lunt M, Macfarlane GJ. The epidemiology of chronic syndromes that are frequently unexplained: do they have common associated factors? Int J Epidemiol. 2006;35(2):468–476. [PubMed]. Esses achados epidemiológicos sugerem fortemente que pode haver uma base mecanicista comum para essas diversas condições, e que pode ter um componente hereditário.
Estudos menores encontraram comorbidade entre fibromialgia e as seguintes condições: enxaqueca em mulheres mas não em homens296Ifergane G, Buskila D, Simiseshvely N, Zeev K, Cohen H. Prevalence of fibromyalgia syndrome in migraine patients. Cephalalgia. 2006;26(4):451–456. [PubMed], cefaléia primária297de Tommaso M, Sardaro M, Serpino C, Costantini F, Vecchio E, Prudenzano MP, Lamberti P, Livrea P. Fibromyalgia comorbidity in primary headaches. Cephalalgia. 2009;29(4):453–464. [PubMed], sintomas de fadiga crônica298Geisser ME, Strader Donnell C, Petzke F, Gracely RH, Clauw DJ, Williams DA. Comorbid somatic symptoms and functional status in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome: sensory amplification as a common mechanism. Psychosomatics. 2008;49(3):235–242. [PubMed], lúpus eritematoso sistêmico299Staud R. Are patients with systemic lupus erythematosus at increased risk for fibromyalgia? Curr Rheumatol Rep. 2006;8(6):430–435. [PubMed], síndrome do intestino irritável300Kurland JE, Coyle WJ, Winkler A, Zable E. Prevalence of irritable bowel syndrome and depression in fibromyalgia. Dig Dis Sci. 2006;51(3):454–460. [PubMed], reumatóide artrite301Ranzolin A, Brenol JC, Bredemeier M, Guarienti J, Rizzatti M, Feldman D, Xavier RM. Association of concomitant fibromyalgia with worse disease activity score in 28 joints, health assessment questionnaire, and short form 36 scores in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;61(6):794–800. [PubMed], síndrome pré-menstrual302Amital D, Herskovitz C, Fostick L, Silberman A, Doron Y, Zohar J, Itsekson A, Zolti M, Rubinow A, Amital H. The premenstrual syndrome and fibromyalgia–similarities and common features. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38(2–3):107–115. [PubMed], urticária crônica303Torresani C, Bellafiore S, De Panfilis G. Chronic urticaria is usually associated with fibromyalgia syndrome. Acta Derm Venereol. 2009;89(4):389–392. [PubMed] e síndrome de dor miofascial cervical304Cakit BD, Taskin S, Nacir B, Unlu I, Genc H, Erdem HR. Comorbidity of fibromyalgia and cervical myofascial pain syndrome. Clin Rheumatol. 2010;29(4):405–411. [PubMed]. A comorbidade também foi demonstrada para dores nas costas e desordens temporomandibulares305Wiesinger B, Malker H, Englund E, Wanman A. Back pain in relation to musculoskeletal disorders in the jaw-face: a matched case-control study. Pain. 2007;131(3):311–319. [PubMed], enxaqueca e desordens temporomandibulares306Goncalves DA, Bigal ME, Jales LC, Camparis CM, Speciali JG. Headache and symptoms of temporomandibular disorder: an epidemiological study. Headache. 2010;50(2):231–241. [PubMed], síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional, fibromialgia e dor pélvica crônica307Riedl A, Schmidtmann M, Stengel A, Goebel M, Wisser AS, Klapp BF, Monnikes H. Somatic comorbidities of irritable bowel syndrome: a systematic analysis. J Psychosom Res. 2008;64(6):573–582.[PubMed] e, finalmente, entre enxaqueca e síndrome do intestino irritável, fadiga crônica e fibromialgia308Tietjen GE, Brandes JL, Peterlin BL, Eloff A, Dafer RM, Stein MR, Drexler E, Martin VT, Hutchinson S, Aurora SK, Recober A, Herial NA, Utley C, White L, Khuder SA. Allodynia in migraine: association with comorbid pain conditions. Headache. 2009;49(9):1333–1344. [PubMed]. Também há uma sobreposição entre desordens urológicas tais como dor crônica pélvica, cistite intersticial, síndrome da bexiga dolorosa, a prostatite crônica e vulvodinia com fibromialgia, fadiga crônica, desordens temporomandibular e síndrome do intestino irritável309Rodriguez MA, Afari N, Buchwald DS. Evidence for overlap between urological and nonurological unexplained clinical conditions. J Urol. 2009;182(5):2123–2131. [PMC free article] [PubMed], e mais especificamente entre vulvodinia, fibromialgia e do síndrome do intestino irritável310Arnold LD, Bachmann GA, Rosen R, Kelly S, Rhoads GG. Vulvodynia: characteristics and associations with comorbidities and quality of life. Obstet Gynecol. 2006;107(3):617–624.[PMC free article] [PubMed].
A esmagadora conclusão desses diversos estudos epidemiológicos é que a hipersensibilidade à dor crônica na ausência de inflamação ou lesão nervosa resulta em síndromes aparentemente fenotipicamente diferentes, dependendo do tecido/órgãos afetados. No entanto, a similaridade geral das alterações de sensibilidade pode refletir uma contribuição comum da sensitização central, e isso pode explicar a taxa inesperadamente alta de comorbidades das diferentes síndromes aparentemente diferentes. Para testar se há de fato síndromes centrais de sensitização, precisaremos de um conjunto claro de critérios diagnósticos e biomarcadores para o fenômeno. Se esta hipótese estiver correta, as implicações podem ser que as estratégias de tratamento direcionadas para normalizar a hiperexcitabilidade no SNC possam ter uma eficácia compartilhada para as diferentes manifestações da síndrome da sensitização central.
Conclusões
A dor clínica não é simplesmente a consequência de uma “ativação” do “sistema de dor” na periferia por uma patologia específica, mas reflete, em grande parte, o estado de excitabilidade dos circuitos nociceptivos centrais. A indução de aumentos da função sináptica dependentes da atividade nesses circuitos, desencadeados e mantidos por inputs dinâmicos de nociceptores, desloca a sensibilidade do sistema de dor de modo que inputs normalmente inócuos possam ativá-lo e as respostas perceptivas a entradas nocivas sejam exageradas, prolongadas e disseminadas amplamente. Essas alterações sensoriais representam a manifestação da sensitização central, e a extensa medicina experimental e as investigações clínicas nos últimos vinte anos, revelaram esta ser um componente importante da hipersensibilidade à dor que muitos pacientes apresentam.311Latremoliere A, Woolf CJ. Synaptic plasticity and central sensitization: author reply. J Pain. 2010;11(8):801–803. [PubMed] Embora ainda há muito a ser aprendido, particularmente quais contribuintes genéticos e ambientais aumentam o risco de desenvolver a sensitização central em determinados sistemas, exatamente o que desencadeia e sustenta o fenômeno, e o que é responsável em alguns indivíduos por sua persistência. No entanto, a identificação da contribuição da sensitização central para muitas condições de dor clínica “inexplicável” tem fornecido uma explicação mecanicista e oferecido um alvo terapêutico.
Conflito de Interesses
Não há conflito de interesses.
Agradecimentos
Apoiado por fundos de pesquisa do NIH. Agradeço a todos os meus colegas, cujo trabalho nos últimos 25 anos contribuiu para o estudo da sensitização central, mas particularmente para Alban Latremoliere, por sua leitura cuidadosa do MS (manuscript) e de Christian von Hehn por fazer as duas figuras.
7 respostas
EXCELENTE conteúdo, procuro há dias informações sobre o tema pra enriquecer meu TCC….OTIMO obter esclarecimentos e reflexões ..
Conceição, o seu comentário tem um valor imenso para mim. Aliás, somos dois os leigos, então! Há muito tempo venho usando o blog no intuito de gerar um debate sobre o seu drama. Um drama compartilhado por milhões de mulheres que não têm chance de dizer a médicos, familiares e outros, o que sentem. Não tem sido fácil. Espero que você encontre um médico que mostre compreensão e empatia. Eles existem, porém nem todos suspeitam que isso faz parte (importante) da terapia.
Que bom que gostou. Talvez conhecendo o tema do seu TCC eu possa orientá-lo sobre o que precisa. O blog contém toneladas de informação sobre DOR (em geral) e DOR CRÔNICA.
prevalência de cinesiofobia em individuos com dor cervical cronica inespecifica
Com relação a Sensibilização Central exclusivamente, já postei várias matérias do blog. Quanto a cinesiofobia etc., há vários artigos em Google, buscando por “kinesiophobia cervical pain treatment non specific”. O link a seguir tb pode ajudar: https://www.researchgate.net/publication/243464643_Non-specific_neck_pain_and_evidence-based_practice. Boa sorte na sua pesquisa.
Sou médica e gostaria de obter o material didático. Como faço ?
Marcela, por gentileza, você poderia esclarecer melhor a sua pergunta? O material didático sobre sensitização central? Nesse caso, use a lupinha na home page e digite “sensibilização central” ou “sensitização central””. Eu já publiquei artigos e posts, além de uma série de vídeos (veja blogdorcronica no youtube), sobre o tema. Se for outro o seu interesse, eu estou por aqui. At, Julio