Artigos - by dorcronica.blog.br

Cetamina: uma solução para a enxaqueca?

Enxaqueca

A cetamina é uma droga antagonista dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), o que a torna capaz de ser usada para fins sedativos e analgésicos, a depender da dose. Trata-se de uma droga que já vem sendo utilizada para o tratamento da dor crônica há muito tempo. Desde 2018, a cetamina vem sendo usada também no tratamento de dores agudas, seja de forma isolada ou combinada com algum opioide. Esse artigo examina a possibilidade, cada vez mais concreta, de a cetamina servir como um analgésico eficaz para a enxaqueca.

Autores: Rueda Carrillo L. e outros

Estudos no campo da anestesia levaram a cetamina a ser reconhecida como uma opção segura e eficaz para tratar a dor pós-operatória, síndrome da dor complexa e outras condições neuropáticas. Ela é usada com segurança como anestésico no ambiente hospitalar há anos – nos Estados Unidos ela está aprovada pelo FDA para uso em Ponto Socorro ou hospital. Com o treinamento adequado, também pode ser administrada por um profissional médico em um ambiente clínico para proporcionar alívio da dor.

Além disso, devido aos seus efeitos de neuromodulação, tem havido um interesse crescente em seu uso no tratamento de muitos transtornos psiquiátricos, incluindo depressão e transtorno de estresse pós-traumático; os pesquisadores também usaram a cetamina como modelo para estudar a esquizofrenia.12

Nas últimas duas décadas, surgiram evidências sobre a eficácia da cetamina no tratamento de várias condições neurológicas, incluindo hemorragias subaracnóideas (HAS), lesão cerebral traumática (TCE), enxaquecas e estado de mal epiléptico refratário (RSE).

A cetamina causa o aumento do metabolismo, do fluxo sanguíneo do cérebro e da pressão intracraniana.

Como anestésico dissociativo, a cetamina funciona principalmente distorcendo as percepções sensoriais do paciente. Isso contrasta com a forma como outras classes de analgésicos funcionam – como anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou opioides – visando a inflamação ou inibindo as mensagens de dor enviadas ao cérebro. A cetamina beneficia especialmente aqueles pacientes para os quais outros tratamentos se mostraram ineficazes.

Farmacocinética

A cetamina pode ser administrada com segurança através de múltiplas vias com biodisponibilidade variável. Na sua forma intravenosa, a cetamina tem biodisponibilidade de 100% com início de ação de 30 segundos, e quando administrada por via intramuscular, a cetamina tem biodisponibilidade de aproximadamente 90%,3 que é significativamente reduzida em sua forma oral (17%) ou forma retal (25%).

Pode ser administrada por via venosa, oral, retal, nasal, bem como muscular, sendo, na prática clínica, a venosa e a muscular as vias mais comumente utilizadas em razão da concentração plasmática terapêutica ser alcançada de forma mais célere.

Remédios, EUA, Mundo

A cetamina está comercialmente disponível como mistura racêmica nos EUA, enquanto a formulação S(+) cetamina está disponível na Europa.4 Embora classificado principalmente como um antagonista do receptor NMDA, sua capacidade de se ligar a múltiplos receptores foi identificada.

Por via intranasal, a cetamina tem uma biodisponibilidade de cerca de 50% e é a forma preferida entre os usuários recreativos. Por ser um fármaco lipossolúvel com baixa ligação às proteínas plasmáticas, a cetamina possui amplo volume de distribuição e é rapidamente absorvida pelo cérebro com meia-vida de distribuição de 10 a 15 minutos e volume de distribuição em torno de 2,3 l/kg.56 Uma vez no corpo, a cetamina é metabolizada principalmente pelo sistema citocromo do fígado em vários metabólitos, sendo o mais proeminente a norketamina. O P450 3A4 é o principal citocromo envolvido em seu metabolismo.

Condições que afetam o metabolismo hepático podem reduzir a depuração da cetamina. A norcetamina é um metabólito ativo e possui um terço da potência anestésica da cetamina, e sua atividade pode levar à diminuição da necessidade de dose de cetamina durante o uso a longo prazo.789 A norketamina será ainda hidroxilada antes de ser excretada na bile e na urina. Cerca de 90% do fármaco será excretado na urina e o restante nas fezes, com meia-vida de duas a três horas.10

Mecanismo de ação

A cetamina tem um complexo mecanismo de ação envolvendo múltiplos neurotransmissores. É um inibidor não competitivo do receptor NMDA.

Essa ligação não competitiva (Figura 1) é responsável por suas várias propriedades, incluindo amnésia, propriedade psicossensorial, analgesia e neuroproteção. Estudos também identificaram locais de ligação adicionais aos receptores opioides, monoaminérgicos, nicotínicos e muscarínicos.1112

NMDA Ativado

O receptor NMDA é o receptor excitatório mais abundante no sistema nervoso central (SNC). O glutamato é seu principal ligante e requer a atividade da glicina como co-agonista e é parcialmente inibido pelo magnésio.13 A cetamina liga-se a dois locais diferentes do receptor NMDA.

Ao se ligar ao local da fenciclidina, a cetamina previne o influxo regular de íons durante a transmissão sináptica glutaminérgica, levando a uma diminuição na duração da abertura do canal. Quando se liga ao domínio hidrofóbico, diminui a frequência da abertura do canal.1415

À medida que o glutamato se dissocia e ocorre o fechamento do canal, a cetamina permanece presa dentro do canal e continua o bloqueio do canal. Em suma, a cetamina impede as ações do glutamato sobre os NMDA.

Figura 1

Mecanismo de ação da cetamina

Como antagonista do NMDA, a cetamina pode ter um papel neuroprotetor contra a neurotoxicidade induzida pelo glutamato, causada pela ativação prolongada dos receptores NMDA.16 Este efeito tem sido associado a uma redução no dano neuronal após o estado de mal epiléptico e melhora na sobrevida neuronal no acidente vascular cerebral e neurotrauma, em modelos animais.17

Além do receptor NMDA, a cetamina se liga a todos os receptores opioides com afinidade variável,18 tendo a maior afinidade para os receptores um.19 A cetamina demonstrou levar à regulação dos mecanismos antinociceptivos centrais em modelos animais.20 A cetamina se liga aos receptores GABA-A na medula espinhal, onde demonstrou potencializar o efeito inibitório do GABA.21 A cetamina também se liga aos receptores muscarínicos e causa bloqueio dependente da dose de suas propriedades. Este efeito anticolinérgico periférico pode explicar sua broncodilatação e também pode explicar parcialmente suas propriedades simpaticomiméticas.22 As propriedades simpaticomiméticas centrais da cetamina estão relacionadas ao seu bloqueio NMDA causando o bloqueio de transportadores monoaminérgicos.23 A recaptação falhada resultante de monoaminas causa níveis circulantes mais altos de norepinefrina, dopamina e níveis de serotonina.

Recentemente, foi demonstrado que a cetamina bloqueia os canais de nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização (HCN), alterando as propriedades eletrorreativas dos neurônios corticais, que contribuem para um estado hipnótico-dissociativo induzido pela cetamina.24

Efeitos Colaterais

Devido a sua farmacologia complexa, a cetamina tem efeitos colaterais variáveis. A maioria desses efeitos é dose-dependente e autolimitada após a descontinuação. Entre eles: hipersalivação, hiperreflexia, clônus transitório, sintomas vestibulares, incluindo tontura, náusea, vômito, taquicardia, hipertensão, cistite ulcerativa e hiperatividade do músculo detrusor. Durante o despertar da anestesia, os efeitos colaterais incluem reações como alucinação, confusão, combatividade e impulsividade e geralmente são tratados com benzodiazepínicos.25

A cetamina carrega o estigma na comunidade médica de que é uma droga perigosa e viciante. Embora ela possua algumas qualidades psicológicas viciantes, não é fisicamente viciante. De fato, ela é muito menos viciante do que muitos opioides comumente prescritos e talvez ainda menos do que o álcool ou a nicotina. Quando usada sob a orientação de um profissional médico qualificado, o potencial de abuso é extremamente baixo. Contudo, o estigma existe e impede que os pacientes recebam cuidados que podem aliviar a dor de maneira significativa.

Cetamina e Enxaqueca

Um pequeno RCT (Randomized Control Trial) aberto de 17 pacientes por Nicolodi e Sicuteri26 demonstrou alívio acentuado da dor em ataques de enxaqueca após a administração de cetamina em comparação com placebo. No entanto, um ECR duplo-cego subsequente por Etchison et al.27 não conseguiu demonstrar qualquer diferença no alívio da dor entre os grupos placebo e cetamina. Assim, as evidências para o uso de cetamina como tratamento abortivo para enxaqueca são conflitantes e fracas na melhor das hipóteses.

Por outro lado, tem havido um interesse crescente na cetamina como uma opção de tratamento útil para enxaqueca refratária a medicamentos, bem como enxaqueca com aura. Um estudo retrospectivo de 77 pacientes por Pomeroy et al.28 concluiu que 71% dos pacientes com enxaqueca refratária experimentaram alívio de curto prazo após infusão subanestésica de cetamina de vários dias. A cetamina foi iniciada a 0,1 mg/kg/h e foi titulada até uma dose máxima de 1 mg/kg/h para obter alívio da dor.

A cetamina reduz a resposta a estímulos dolorosos repetitivos, o efeito “wind-up”, em modelos animais, que se acredita ser uma causa importante de sensibilização central e dor crônica em distúrbios como a enxaqueca. Além disso, a infusão prolongada de cetamina está associada ao acúmulo de norcetamina, um metabólito chave da cetamina, que parece ter uma ação analgésica mais forte. Alguns estudos pré-clínicos29 mostraram que a cetamina pode inibir a liberação mediada por cálcio do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) no complexo trigeminocervical, que demonstrou desempenhar um papel importante no mecanismo nociceptivo central. No entanto, faltam dados humanos sobre esse mecanismo da cetamina.

Vários achados clínicos e de neuroimagem apoiam o conceito de depressão cortical alastrante (DCA) como o correlato fisiopatológico dos sintomas neurológicos na aura da enxaqueca. A cetamina, por sua ação antiglutamato, parece bloquear a DCA em modelos animais.30 A DCA, por sinal, é uma onda de despolarização neuronal e glial de propagação lenta, com duração de alguns minutos, que pode se desenvolver no córtex cerebral ou em outras áreas do cérebro após estímulos despolarizantes elétricos, mecânicos ou químicos. Por isso, a DCA é considerada o correlato neurofisiológico da aura da enxaqueca.

Por fim, um RCT duplo-cego em 2013 comparou a cetamina intranasal ao midazolam no tratamento da enxaqueca com aura, e o grupo da cetamina mostrou uma redução significativa na gravidade da aura.31 A cetamina parece ser uma promessa para o manejo da enxaqueca refratária e da enxaqueca com aura, que precisa ser completamente replicada em estudos maiores.

Conclusões

A cetamina é um agente anestésico fascinante que ganhou imensa popularidade entre muitas especialidades médicas. Ele funciona em vários sistemas de receptores do Sistema Nervoso Central e exerce interações neurológicas complexas. Tem potencial para ampla aplicação no campo da neurologia, inclusive no tratamento do estado de mal epiléptico, enxaqueca, e encefalite autoimune.

Esta postagem reúne trechos selecionados de “Ketamine and Its Emergence in the Field of Neurology”, de Rueda Carrillo L. e outros. Cureus 2022.

Cadastre-se E receba nosso newsletter

Veja outros posts relacionados…

nenhum

Deixe um comentário

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *

CONHEÇA FIBRODOR, UM SITE EXCLUSIVO SOBRE FIBROMIALGIA
CLIQUE AQUI
Preencha e acesse!
Coloque seu nome e e-mail para acessar.
Preencha e acesse!
Você pode baixar as imagens no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
ATENÇÃO!
Toda semana este blog publica dois artigos de cientistas e dois posts inéditos da nossa autoria sobre a dor e seu gerenciamento.
Quer se manter atualizado nesse tema? Não duvide.

Deixe aqui seu e-mail:
Preencha e acesse!
Você pode ver os vídeos no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o mini-ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas
Preencha e acesse!
Você pode ler o ebook no blog gratuitamente preenchendo os dados abaixo:
Dor Crônica - O Blog das Dores Crônicas