A dor crônica é um grande problema de saúde, afetando negativamente milhões de pessoas e custando bilhões de dólares anualmente. Os tratamentos farmacêuticos atuais podem ser limitantes e, em alguns casos, ineficazes, enquanto carregam responsabilidades substanciais. A cannabis medicinal é uma alternativa cada vez mais popular, embora controversa. O objetivo deste artigo australiano é revisar brevemente as evidências científicas relacionadas à cannabis medicinal para o tratamento da dor crônica e atualizar os médicos sobre questões relevantes e práticas ideais de prescrição.
A transcrição retira vários trechos pertinentes à realidade australiana. O artigo original pode ser acessado aqui.
Nota do blog:
O artigo se inspira na realidade australiana em 2018/2021. Aconselho ao caro leitor não ignorá-la por ser de um país distante. Parece-me que o Brasil atingir o mesmo estágio refletido pelo artigo aqui resumido não deve demorar mais de 2 ou 3 anos, se tudo isso. Continue lendo na base de “eu sou você, amanhã”.
Estima-se que 600.000 australianos atualmente se automedicam com cannabis,7 sendo a dor crônica uma das principais indicações para tal uso. A maior parte dessa automedicação envolve cannabis ilícita,8 embora um número crescente de pacientes esteja fazendo a transição para produtos de cannabis medicinal prescritos. Desde o final de 2016, os produtos medicinais de cannabis podem ser legalmente prescritos por médicos australianos sob o Esquema de Acesso Especial Categoria B (SAS-B) e o Esquema de Prescritor Autorizado da Administração de Bens Terapêuticos (TGA).
A maioria das prescrições atuais ocorre sob o esquema SAS-B e envolve médicos que se candidatam em nome de pacientes individuais para acessar um produto medicinal de cannabis.91011 Em julho de 2021, mais de 130.000 dessas aprovações foram emitidas sob o SAS-B, com aproximadamente 65% delas para tratar a dor crônica. Após um início muito lento em 2017–2019, as aprovações atingiram aproximadamente 10.000 por mês no início de 2021. Tais ‘aprovações’ não são necessariamente endossos clínicos da cannabis medicinal; eles simplesmente indicam que os requisitos regulatórios da TGA foram atendidos.
Figura 2
A taxa de aprovação de produtos para tratar várias condições de dor crônica está aumentando drasticamente. Esse aumento destaca a crescente incidência de dor crônica experimentada pelos australianos,12 aumento na demanda de pacientes por cannabis medicinal e a possível falta de opções alternativas de tratamento eficazes para dor crônica. Há uma necessidade urgente de ensaios clínicos para avaliar a eficácia da cannabis medicinal no alívio da dor crônica.
Atualmente, mais de 190 produtos medicinais diferentes de cannabis podem ser acessados através de esquemas TGA,13 sendo os mais comumente prescritos líquidos administrados por via oral (‘óleos’ de cannabis) com material vegetal de cannabis de grau farmacêutico (‘flor’, ‘flos’ ou ‘bud’) a segunda categoria mais comum. Outros produtos disponíveis incluem cápsulas, sprays e wafers.
As ações terapêuticas destes produtos medicinais de cannabis surgem principalmente dos canabinoides Δ14 -tetrahidrocanabinol (THC; o principal componente intoxicante da cannabis) e/ou canabidiol (CBD; um componente não intoxicante). Os produtos disponíveis podem ser classificados como dominantes de THC ou dominantes de CBD ou podem conter uma mistura de THC e CBD (proporções de ~1:1 e ~1:10 são comuns). Os produtos orais dominantes em CBD contendo <150 mg de CBD e <1% de THC podem em breve estar disponíveis sem receita nas farmácias australianas.
O sistema endocanabinoide e a dor
Os efeitos analgésicos dos canabinoides estão bem estabelecidos em modelos pré-clínicos de dor15 e surgem principalmente por meio de interações com o sistema endocanabinoide (SEC). O ECS é um sistema onipresente com múltiplas funções e compreende moléculas de sinalização lipídica chamadas endocanabinoides (por exemplo, anandamida e 2-araquidonil glicerol [2-AG]) que se ligam a receptores canabinoides específicos (receptores CB1 e CB2) ou outros receptores sensíveis a endocanabinoides (por exemplo, GPR18, GPR55, GPR119, TRPA1, TRPV1). Enzimas especializadas regulam a síntese, transporte e degradação de endocanabinoides para manter o tônus endocanabinoide geral.
O papel crítico do ECS na dor e na inflamação pode ser visto a partir dos efeitos de drogas experimentais que inibem a amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH; uma enzima que decompõe a anandamida e outros endocanabinoides). A inibição da FAAH leva a concentrações sistêmicas elevadas de endocanabinoides e efeitos analgésicos em modelos animais de dor.16 Em humanos, um estudo de caso recente descreve uma mulher idosa com um polimorfismo genético que reduz a expressão de FAAH levando a concentrações elevadas de endocanabinoides e insensibilidade à dor.17 A redução da função da FAAH também está associada à redução da necessidade de analgesia pós-operatória em mulheres submetidas à cirurgia de câncer de mama.18
Fitocanabinoides
A planta de cannabis contém mais de 140 canabinoides (conhecidos como fitocanabinoides), sendo o THC e o CBD os mais abundantes e os mais bem caracterizados. Farmacologicamente, o THC atua como agonista parcial nos receptores CB1, sendo este o mecanismo primário por trás de seus efeitos psicoativos distintos, bem como analgesia e sedação. Uma variante estrutural sintética do THC chamada nabilona também atua como agonista do receptor CB1 e está disponível mediante prescrição em alguns países para o tratamento da dor crônica (para estudos de eficácia, consulte Turcotte et al,19 Bestard et al20 e Berlach et al21). O THC também atua como agonista parcial nos receptores CB2, que são amplamente expressos nas células imunes e têm papel fundamental nos processos inflamatórios e imunológicos. O papel dos receptores CB2 na mediação dos efeitos do THC e na analgesia não é totalmente claro. Os efeitos dos agonistas do receptor CB2 na dor induzida por inflamação são mais bem descritos do que seus efeitos na dor relacionada à lesão nervosa.22 Notavelmente, um agonista preferencial do receptor CB2, o lenabasum, está atualmente em estágio avançado de ensaios clínicos para o tratamento de várias condições autoimunes inflamatórias e fibrose.23
O CBD, ao contrário do THC, não ativa diretamente os receptores CB1, e isso explica sua ausência de efeitos intoxicantes.24 O CBD interage, no entanto, com uma variedade de receptores e enzimas relacionados ao ECS, para produzir uma série de efeitos anticonvulsivantes, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatórios e possíveis efeitos analgésicos.25 Embora o CBD pareça analgésico em modelos animais, particularmente aqueles que modelam a dor neuropática,26 há dados mínimos relacionados aos efeitos analgésicos em humanos.
Evidências para a eficácia dos canabinoides na dor crônica
Visão geral das evidências
A base de evidências para a eficácia da cannabis medicinal no tratamento da dor crônica é complexa e controversa. Inúmeras revisões sistemáticas e metanálises foram realizadas2728 chegando a conclusões positivas e negativas. Embora um pouco antiga, uma revisão concisa e útil dos resultados é fornecida pela orientação clínica da TGA para o uso de cannabis medicinal no tratamento da dor crônica não oncológica (dezembro de 2017).29 Esta análise concluiu que os produtos de cannabis medicinal foram superiores ao placebo na produção de uma redução de 30% nos escores de dor e uma redução de 50% nas classificações de intensidade da dor. No entanto, a qualidade geral da evidência relacionada à eficácia foi baixa. Uma revisão relacionada, publicada por pesquisadores australianos em 2018, concluiu que “as evidências da eficácia dos canabinoides na dor crônica não relacionada ao câncer são limitadas”.30 Uma ‘revisão de comentários’ mais recente31 concluiu que as 57 revisões sistemáticas da literatura nos últimos 20 anos foram ‘faltas de qualidade e não podem fornecer uma base para a tomada de decisões (clínicas). A variedade de estudos revisados nessas revisões sistemáticas envolveu uma mistura heterogênea de canabinoides, vias de administração, doses, condições de dor tratadas e medidas de resultados, com estudos também diferindo sobre se os canabinoides foram usados isoladamente ou em conjunto com outros medicamentos. É impressionante que muito poucos ensaios clínicos de alta qualidade, se houver, avaliaram os efeitos dos produtos SAS-B mais comumente prescritos (ou seja, óleos de cannabis administrados por via oral) na dor crônica. Alguns estudos e resultados importantes estão resumidos neste artigo.
Cannabis inalada
A via mais tradicional de consumo de cannabis é a inalação de material vegetal queimado, normalmente através de bongs ou articulações. Esses modos ainda são amplamente utilizados na comunidade australiana para automedicação com cannabis ilícita,32 e a cannabis herbácea é agora um produto popular de prescrição que é inalado por vaporização (em vez de fumar). O material vegetal atualmente responde por quase 30% das aprovações atuais do SAS-B,33 e uma série de vaporizadores foram aprovados pelo TGA como dispositivos médicos para esse fim.34 As evidências relacionadas à cannabis inalada para dor crônica são variadas. Uma revisão inicial de cinco ensaios clínicos relatou uma redução >30% da dor em condições como neuropatias relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana e diabética.35 Outros resultados positivos foram relatados em ensaios de dor neuropática.363738 Um grande estudo observacional envolvendo milhares de pacientes israelenses documentou a redução da dor relacionada ao câncer e a melhora da qualidade de vida em pacientes que usavam cannabis fumada por períodos de vários meses.39
Nabiximols (spray oromucoso de THC/CBD)
Nabiximols é um spray bucal contendo uma proporção de 1:1 de THC/CBD que está atualmente listado no Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG). A principal indicação dos nabiximols é a espasticidade na esclerose múltipla (EM), onde tem eficácia bem demonstrada.40 Os resultados relacionados à dor foram mais variados,41 incluindo um resultado marginal em um grande estudo de nabiximols na dor do câncer.42 Ensaios de nabiximols para dor associada a lesão medular,43 diabetes44 e quimioterapia45 alcançaram resultados negativos; entretanto, efeitos positivos foram obtidos em pacientes com avulsão do plexo braquial46 e dor neuropática periférica mista.47 A análise de um grande registro alemão (n = 800 pacientes) indicou que 70% dos pacientes relataram uma melhora >50% na dor após 12 semanas, com melhorias adicionais no estresse, depressão, ansiedade e bem-estar geral.48 Escores gerais de alívio/melhora dos sintomas favoreceram a dor neuropática em relação à dor nociceptiva.
Dronabinol (THC oral)
Dronabinol é THC sintético em forma de cápsula que está disponível mediante receita médica em alguns países, embora não na Austrália. Dronabinol mostrou efeitos positivos em pacientes com neuropatia relacionada à esclerose múltipla4950, mas falhou em um estudo de dor neuropática relacionada à lesão medular.51
Canabidiol
Houve muito poucos ensaios clínicos explorando os efeitos analgésicos do CBD em humanos. Embora o CBD seja um componente dos nabiximols, as doses de CBD consumidas neste produto são muito baixas (10 a 30 mg/dia) e provavelmente inconsequentes.52 Em voluntários saudáveis, o CBD não teve efeito analgésico claro em testes laboratoriais de limiares de dor e sensibilidade,53 enquanto um recente ensaio clínico australiano descobriu que uma dose única de CBD adjuvante (400 mg) não trouxe benefício em pacientes que se reportaram a um departamento de emergência com exacerbação aguda da dor nas costas.54 No entanto, um estudo com 20 pacientes com dor neuropática crônica relatou superioridade de 120 mg/dia de CBD em relação ao placebo.55 Um estudo observacional recente avaliou retrospectivamente as mudanças na qualidade de vida em um subconjunto dos primeiros 400 pacientes da Nova Zelândia que receberam prescrição de CBD (principalmente 100 mg de CBD/mL de óleo administrado por conta-gotas).56 Neste estudo, pacientes com dor não oncológica (n = 53) relataram melhorias significativas na qualidade de vida relacionada à dor, melhora da mobilidade e redução da ansiedade e depressão. Pesquisas com usuários em países onde os produtos de cannabis estão disponíveis mais livremente (por exemplo, América do Norte) sugerem que os produtos dominantes em CBD tendem a ser consumidos com mais frequência para ansiedade e depressão, enquanto os produtos dominantes em THC são usados preferencialmente para dor e sono.57 Os dados atuais do SAS-B indicam que quase um quarto das aprovações atuais para dor crônica envolvem produtos dominantes em CBD, apesar das evidências mínimas disponíveis em relação à eficácia.
Características das aprovações para dor crônica (mês de abril de 2021)
- Houve mais aprovações para homens do que para mulheres (0,2% não especificou o gênero);
- Aproximadamente um quarto das aprovações foram para produtos com dominância de canabidiol, enquanto a maioria das aprovações foi para produtos contendo quantidades substanciais de Δ58 -tetrahidrocanabinol;
- Discriminação por idade das aprovações mostrando poucas aprovações para pacientes com idade inferior a 25 anos.
Dosagem e efeitos adversos
Um grande desafio com o uso de canabinoides é pesar os danos potenciais para os pacientes versus os benefícios clínicos. Para um exame detalhado dos efeitos adversos relacionados à cannabis e das questões relacionadas à direção, esses autores recomendam os artigos de Arnold59 e Arkell et al,60 respectivamente.
THC
O THC tem efeitos colaterais bem documentados, incluindo tontura, estimulação do apetite, sonolência, humor alterado, ansiedade e cognição e atenção prejudicadas. Esses efeitos variam de acordo com a dose e via de administração, e pode ocorrer tolerância rápida a tais efeitos. Em ensaios clínicos, os efeitos colaterais emergentes do tratamento de doses orais típicas de THC (aproximadamente 5-20 mg) tendem a ser leves ou moderados em gravidade e mais proeminentes no primeiro dia de dosagem.6162 Pacientes em uso de nabiximols geralmente relatam poucas reações adversas, além de aumentos leves do apetite e algumas tonturas, náuseas, fadiga e disgeusia. A cannabis inalada produzirá sensações de intoxicação mais imediatas e pronunciadas do que os produtos orais de THC.63 Na prática clínica, as doses de THC devem ser lentamente tituladas de 2,5 a 5 mg/dia para 10 a 20 mg/dia para evitar sensações de intoxicação aguda e outros efeitos colaterais (por exemplo, ansiedade). Recomenda-se a monitorização regular dos doentes para efeitos adversos.64
Há pouca evidência de tolerância aos efeitos analgésicos dos medicamentos à base de cannabis durante o uso prolongado.65 Ao contrário dos opioides, a hiperalgesia a estímulos dolorosos não parece ocorrer com o uso crônico de cannabis,66 e os efeitos analgésicos podem ser mantidos, mesmo quando a tolerância aos efeitos psicotrópicos se desenvolve.67 O uso pesado de cannabis em indivíduos vulneráveis pode aumentar o risco de psicose e esquizofrenia,6869 e o THC é contraindicado em indivíduos com histórico familiar de problemas de saúde mental.70 Também é aconselhável cautela ao prescrever THC para pacientes com idade inferior a 25 anos, e os dados de prescrição do SAS-B mostram que muito poucas aprovações para dor crônica envolvem pacientes nessa faixa etária. A possibilidade de comportamento de busca de drogas deve ser considerada em pacientes saudáveis que solicitam uma prescrição de cannabis. A estratificação de risco adequada para transtorno por uso de substâncias é sugerida antes de iniciar a terapia. Cuidados adicionais com produtos de THC incluem humor ativo ou transtorno de ansiedade, uso pesado de álcool ou opiáceos e gravidez e amamentação.7172
As proibições legais em relação ao THC e à direção são uma barreira significativa ao uso do paciente: pacientes com uma prescrição legítima de cannabis medicinal não estão isentos das leis atuais relativas ao uso de drogas.73 A dosagem de THC à noite reduz a carga de efeitos colaterais e minimiza as complicações causadas pela intoxicação diurna, uma vez que o comprometimento tem uma duração máxima de aproximadamente 8 a 10 horas.74 Os produtos orais são geralmente preferidos aos produtos de cannabis medicinal inalados devido a questões relacionadas à saúde respiratória, embora a cannabis vaporizada possa permitir um alívio mais rápido da dor irruptiva, como no tratamento da dor do câncer.
CDB
O CBD é bem tolerado mesmo em doses muito altas de até 6.000 mg e tem efeitos colaterais relativamente benignos, sendo o mais comum a diarreia.75 Outros efeitos colaterais como sonolência, diminuição do apetite e fadiga são principalmente evidentes quando outros medicamentos são coadministrados.76 Os benefícios clínicos do CBD são mais bem observados em doses de 300 a 1.500 mg em epilepsia, ansiedade, psicose e vícios.7778 No entanto, doses tão altas são caras, então muitos pacientes e prescritores dosam o CBD em aproximadamente 60-200 mg/dia.7980 Os prescritores devem ter em mente a falta de evidências da eficácia do CBD em doses tão baixas, embora ensaios clínicos usando essas faixas de dose estejam em andamento.
O CBD não parece prejudicar a condução e não está sujeito às restrições legais atuais.81 As interações entre o CBD e outros medicamentos prescritos são possíveis devido à inibição do CBD das enzimas CYP450.82 As interações com o anticonvulsivante clobazam estão bem documentadas em pacientes com epilepsia,83 e há interações com os antidepressivos comumente prescritos citalopram e escitalopram que podem aumentar suas concentrações plasmáticas.84 A titulação ascendente das doses de CBD é, portanto, recomendada como princípio de precaução, particularmente em pacientes que tomam outros medicamentos.
Outras considerações sobre o uso clínico
Canabinoides e opiáceos
Além dos efeitos na própria dor crônica, os canabinoides podem reduzir a necessidade de os pacientes usarem analgésicos convencionais, incluindo opiáceos.85 Os receptores CB1 e os receptores mu-opioides estão colocalizados em regiões cerebrais de processamento da dor, interagem funcionalmente86 e estão envolvidos na analgesia placebo.87 Um estudo recente de 97 pacientes com uso estável de opioides por dois anos para dor crônica descobriu que um gel rico em CBD permitiu que 50% dos pacientes reduzissem seus medicamentos opioides, com dois eliminando completamente a necessidade de opioides.88
Abordagens e benefícios integrados
Os benefícios da cannabis medicinal, além da potencial redução da dor e economia de opioides, podem incluir melhora do sono, melhor qualidade de vida e humor positivo, os quais podem contribuir para melhorias na dor crônica.89 Isso ressalta a necessidade de avaliar a dor a partir de uma perspectiva biopsicossocial, incluindo influências psicológicas, familiares, laborais e sociais. Os planos de manejo da dor crônica devem incluir educação, estratégias de autocuidado, manejo comportamental, cuidados multidisciplinares, atenção plena, exercícios e estilo de vida positivo. O uso de terapia cognitivo-comportamental e técnicas de gerenciamento de estresse é fortemente recomendado em adição ou mesmo em vez de abordagens farmacêuticas ou do uso de cannabis medicinal.9091
Retirada de produtos
Embora a cannabis medicinal seja relativamente segura quando prescrita com cautela, os pacientes com dor crônica que recebem cannabis medicinal tendem a ser mais propensos a desistir de ensaios clínicos devido a efeitos adversos do que os pacientes que recebem placebo.92 Entre as pessoas que usam cannabis de forma recreativa, a interrupção abrupta pode produzir uma síndrome de abstinência leve caracterizada por distúrbios do sono, depressão e irritabilidade, que normalmente atinge o pico aproximadamente dois dias após a última dose.93 Os pacientes que usaram produtos com THC por vários meses ou anos são, portanto, aconselhados a diminuir lentamente o uso ao retirar. A cannabis inalada pode ser substituída por produtos orais para facilitar a titulação da dose durante a retirada.94 O CBD não tem responsabilidade por vício ou dependência, e a abstinência repentina não leva à retirada.95 De fato, o CBD é atualmente de interesse significativo como uma potencial opção terapêutica no tratamento de vícios, incluindo a abstinência de drogas.96
Conclusão
A cannabis medicinal é digna de consideração no manejo da dor crônica, e é importante que os médicos estejam cientes dos pontos positivos e negativos relacionados ao seu uso. Os produtos orais mais comumente prescritos (óleos, sprays e cápsulas) são atraentes, pois podem ser administrados de maneira mais controlada e socialmente aceitável do que os produtos inalados, embora tenham um início de ação mais lento. Embora os produtos de CBD sejam atraentes devido à maior segurança ao dirigir ou realizar outras tarefas sensíveis à segurança, as evidências atuais de suporte para sua eficácia são limitadas. A minimização de danos deve estar sempre em mente nas decisões de prescrição, principalmente com pacientes que dirigem regularmente ou usam máquinas pesadas. Deve-se reconhecer que os efeitos a longo prazo da cannabis medicinal, potenciais interações medicamentosas e eficácia em diferentes tipos de dor permanecem apenas parcialmente compreendidas. O princípio orientador de começar baixo, ir devagar é crucial, com o objetivo de obter benefícios clínicos na menor dose possível e minimizar riscos e efeitos colaterais.
Uma revisão sistemática recente e autorizada, encomendada pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, concluiu que as evidências atuais “não apoiam nem refutam as alegações de eficácia e segurança para canabinoides, cannabis ou medicamentos à base de cannabis no manejo da dor” e que há ‘a necessidade premente de estudos para preencher a lacuna de pesquisa’,97 uma conclusão apoiada por outra revisão sistemática recente.98 A Faculdade de Medicina da Dor do Colégio de Anestesistas da Austrália e Nova Zelândia concluiu que, até que evidências de maior qualidade estejam disponíveis, os produtos canabinoides atualmente disponíveis só devem ser prescritos como parte de um ensaio clínico registrado.99
Apesar do fato de que as evidências de suporte atuais são de baixa qualidade geral, existem dezenas de milhares de pacientes com dor crônica recebendo prescrição de produtos medicinais de cannabis na Austrália e centenas de milhares usando produtos ilícitos de cannabis para automedicar a dor crônica.100101 Muitos têm experiência de vida legítima de redução duradoura da dor com cannabis que não é facilmente desconsiderada.102103104 Há claramente uma desconexão entre os pronunciamentos das faculdades de medicina especializadas e a prescrição atual e o uso comunitário de canabinoides na Austrália. Espera-se que os resultados da próxima geração de ensaios clínicos de produtos canabinoides e dor ajudem a resolver essa tensão.
Apesar dos dados de suporte robustos de modelos animais, as evidências atuais de ensaios clínicos para a eficácia do THC e CBD na dor crônica estão incompletas. Em suas decisões de prescrição, os médicos devem equilibrar a demanda e a curiosidade do paciente com cautela em relação aos riscos potenciais e eficácia limitada.
