Cannabis medicinal: muito mercado para pouca informação

Por força da pressão de pacientes desesperados, a cannabis medicinal está deixando de ser uma “droga clandestina” para se transformar num “remédio incerto”. Um progresso, certamente. Mas que é dificultado pela ignorância da população a respeito de suas atuais propriedades medicinais. Essa carência impede os consumidores potenciais no Brasil de fazer escolhas inteligentes sobre os produtos de cannabis que já existem no mercado, interno e externo. Eu decidi que este blog precisava dar uma contribuição, mesmo que minúscula, para amenizar o problema – um problema, aliás, de saúde pública. Eu não sou defensor da cannabis assim ou assado, esclareço, mas tampouco sou cego. O que a cannabis medicinal (CBD) hoje representa, terapeuticamente falando, é inegável. Por isso, me interessei em compartilhar com os visitantes do blog este artigo publicado na Nature em 2019, sobre o quanto a bioquímica complexa do CBD – o composto da planta cannabis mais útil à medicina – e a burocracia oficial conspira para diminuir a compreensão detalhada de seu metabolismo. Ou seja, de como o CBD age no organismo humano para eventualmente aliviar uma dor nas costas, por exemplo.

“A ilegalidade da cannabis é ultrajante, um impedimento à plena utilização de uma droga que ajuda a produzir a serenidade e a percepção, a sensibilidade e o companheirismo tão desesperadamente necessários neste mundo cada vez mais louco e perigoso.”

“Existem diferentes variedades [de cannabis], e não sabemos qual é melhor para quê. Não sabemos a quantidade necessária de THC e CBD para condições específicas, portanto, não há pesquisas suficientes, evidências fortes e fortes o suficiente, que é o que os médicos precisam. Precisamos de provas fortes. Precisamos saber que quando prescrevemos um medicamento específico, ele tem uma concentração padronizada porque queremos receber um determinado efeito, com efeitos colaterais esperados e assim por diante.”

À MEDIDA QUE O CBD DISPARA EM POPULARIDADE, OS CIENTISTAS LUTAM PARA ENTENDER COMO É METABOLIZADO

Em novembro de 2017, cientistas de uma subsidiária da Artelo Biosciences em Manchester, Reino Unido, encarregaram uma estagiária de compilar qualquer estudo científico publicado sobre a absorção e distribuição do corpo e metabolismo do canabidiol. A empresa esperava tratar o derrame com o composto, que é derivado da planta de cannabis e comumente conhecido como CBD, e essa pesquisa de fundo foi crucial.

Quando a estagiária voltou com toda a literatura que conseguiu encontrar, era uma pilha pequena: apenas duas dúzias de papéis. Os cientistas ficaram surpresos. Eles esperavam mais de uma molécula que recebe tanta atenção do mundo biomédico e dos consumidores. Ao examinar a escassa literatura, eles se perguntaram: isso é tudo o que existe?

O desejo por mais informações sobre como o CBD atua no corpo está crescendo à medida que várias empresas o buscam no desenvolvimento de medicamentos. Foi apenas na última década que os primeiros medicamentos CBD foram aprovados: Sativex para sintomas de esclerose múltipla, em vários países; e Epidiolex para certos tipos de epilepsia em crianças, nos EUA. A GW Pharmaceuticals, fabricante de ambos os medicamentos, espera a aprovação da União Europeia para o Epidiolex em breve. Além disso, existem dezenas de ensaios clínicos em andamento para condições que vão da esquizofrenia à doença de Crohn e à doença do enxerto contra o hospedeiro – sem mencionar o aparecimento do CBD em produtos de consumo que variam de óleos a café e tampões.

“O CBD está explodindo em popularidade”, diz Nick Jikomes, neurocientista e principal pesquisador do site de informações sobre cannabis Leafly, em Seattle. “Parece que cada loja de esquina em que você entra está vendendo algum CBD.” Somente nos EUA, uma pesquisa recente da Gallup descobriu que 14% dos americanos usam produtos de CBD, e o mercado de CBD deve chegar a US $ 20 bilhões por ano até 2024, de acordo com uma análise.

O CBD poderia, potencialmente, tratar uma variedade tão ampla de condições porque se liga a vários receptores no corpo, particularmente no sistema endocanabinoide, que está envolvido na dor, humor, metabolismo, reprodução e muito mais. Esses receptores são encontrados no sistema nervoso, bem como em muitos outros tecidos, incluindo coração, fígado e células imunes. O CBD pode causar efeitos colaterais como náusea, fadiga e irritabilidade, mas não faz as pessoas se sentirem chapadas.

Considerando que as pessoas usam cannabis há milênios, os cientistas ainda sabem surpreendentemente pouco sobre como o CBD, muitas vezes o segundo composto ativo mais prevalente na planta, é absorvido e metabolizado pelo corpo. “Infelizmente”, acrescenta Jikomes, “não temos as informações que gostaríamos de ter sobre a dosagem.”

O fato de a cannabis e o CBD estarem prontamente disponíveis em muitas partes do mundo, às vezes legalmente e às vezes não, com ou sem receita médica, criou um enigma médico, comercial e legal, diz Arno Hazekamp, ​​pesquisador e consultor de cannabis em Leiden, Holanda. Ele é testado em experimentos caseiros não controlados, mesmo quando os cientistas se esforçam para combinar doses definidas com condições médicas em testes oficiais. De fato, a pesquisa inicial de CBD da GW Pharmaceuticals ajudou a dar às famílias de crianças com epilepsia a ideia de experimentá-lo, com sucesso, bem antes de ser um medicamento aprovado. Justin Gover, CEO da empresa em Carlsbad, Califórnia, diz sobre essas famílias: “Elas nos inspiraram e motivaram”.

Escassez de dados

No início de 2018, Artelo decidiu não buscar o CBD para derrame, mas os pesquisadores queriam compartilhar o que conseguiram desenterrar sobre o composto. Em uma revisão da literatura sobre processamento de CBD, colaboradores da Artelo e da Universidade de Nottingham, no Reino Unido, discutiram 24 artigos, principalmente estudos de adultos saudáveis.

De acordo com a pesquisa da literatura, a meia-vida do CBD variou de uma hora a cinco dias, dependendo da via de administração: entregar o composto por um spray bucal significava que durava apenas algumas horas, por exemplo. Em contraste, o CBD injetado e fumado persistiu por cerca de um dia. Um estudo relatou que 31% do CBD fumado atingiu a corrente sanguínea. Acredita-se que a fração que chega à corrente sanguínea a partir de pílulas ou sprays bucais seja muito menor, diz Sophie Millar, a estagiária encarregada da pesquisa bibliográfica na Artelo há dois anos e que agora está concluindo um doutorado no sistema endocanabinoide da Universidade de Nottingham.

A equipe foi mais longe em um segundo artigo, analisando as doses utilizadas em 35 estudos clínicos. Os papéis eram um “saco misto”, observa o coautor do estudo Andrew Yates, consultor da Artelo Biosciences. As condições em estudo incluíam ansiedade, diabetes, dor crônica e muito mais. As doses variaram de menos de 1 a 50 miligramas por quilograma de peso corporal por dia, mas nenhum estudo relatou concentrações plasmáticas de CBD. Cerca de dois terços dos estudos relataram que o CBD está associado a melhores resultados. “Os ensaios mais bem-sucedidos tendiam a usar uma dose mais alta”, diz Yates. Doses mais baixas pareciam funcionar para a ansiedade, no entanto. “Mais pesquisas precisam ser feitas e precisam ser feitas de maneira controlada, semelhante à farmacêutica”, diz Yates.

É isso que empresas como Artelo e GW estão fazendo. Desde que Millar e seus colegas concluíram suas pesquisas de literatura em agosto de 2018, a GW publicou mais sobre o metabolismo do CBD em indivíduos saudáveis, sob vários regimes de dosagem com até 6.000 miligramas por vez. O CBD atingiu o sangue rapidamente após uma única dose oral, atingindo sua concentração plasmática máxima em quatro ou cinco horas. Com a dosagem duas vezes ao dia, o composto atingiu níveis sanguíneos bastante estáveis ​​após dois dias, embora o CBD da corrente sanguínea tenha continuado a aumentar ao longo de uma semana. A empresa concluiu que o tratamento duas vezes ao dia forneceu um suprimento constante de CBD, com efeitos colaterais mínimos, incluindo náusea, dor de cabeça e sonolência.

Mas isso não significa que outros óleos CBD funcionariam da mesma forma. “Esses dados são específicos do Epidiolex e da formulação”, diz Gover. “Não se pode simplesmente ler os dados do Epidiolex em outras formulações de CBD.”

A falta de dados confiáveis ​​sobre a dosagem significa que alguns ensaios clínicos podem falhar não porque o CBD não ajuda, mas porque eles não usaram a quantidade certa. Outros testes podem chegar a uma dose aceitável, mas não maximiza o benefício e minimiza os efeitos colaterais.

Muitos pacientes não estão esperando por mais informações sobre a dosagem. Eles estão ansiosos para experimentar produtos de CBD para muitas doenças diferentes e procurar seus médicos para obter orientação. Mas em uma revisão recente, os médicos observaram que muitos médicos não sabem quanto CBD prescrever, especialmente se eles se aventuram além de indicações bem compreendidas, como epilepsia e psicose.

Ajudaria se os médicos tivessem fórmulas para prever uma dose inicial para um determinado indivíduo com uma condição específica, diz Jennifer Martin, farmacologista e médica da Universidade de Newcastle, na Austrália. Para muitos outros medicamentos, como antibióticos, médicos e farmacêuticos podem inserir as características de um paciente – como idade, sexo ou função renal – nessas equações para receber uma dosagem sugerida. Isso pode ser particularmente útil se os ensaios não oferecerem dados de dosagem para todos os grupos de pacientes possíveis, como pessoas de certas raças, diz Martin. Ela está trabalhando em tais fórmulas para CBD e THC, outro composto de cannabis proeminente que é responsável pela alta da maconha, mas também tem benefícios médicos.

Quando Martin pesquisou na literatura por equações de orientação de dose de CBD para uma revisão recente, ela, como Millar, não encontrou sequer um artigo que atendesse aos seus critérios: dosagem intravenosa e relatório de concentrações individuais na corrente sanguínea de pacientes. Em contraste, 12 estudos estavam disponíveis para o THC, que tem uma história clínica mais longa e potencial psicoativo.

Martin e seus colegas estão agora coletando os dados necessários do CBD: eles precisam de correlações entre a concentração plasmática e os efeitos, começando com voluntários saudáveis, bem como aqueles com problemas hepáticos ou renais que podem alterar o processamento do medicamento. Dados de pessoas que usam CBD para tratar condições específicas também seriam úteis.

“É um pouco assustador, realmente, não?” diz Martin. “Não há realmente muita evidência para nos dizer o quanto o CBD é melhor do que outras terapias que temos atualmente, o quanto é melhor do que o placebo e também qual dose devemos usar”.

Dificuldades na dosagem

O comportamento do CBD dificulta a compreensão. Ele pode se ligar a diferentes receptores celulares no sistema endocanabinoide e além, incluindo receptores nos sistemas serotoninérgicos, opioides e dopaminérgicos. E onde ele se liga depende da dose, diz Jikomes. Em diferentes concentrações, “pode essencialmente se comportar como uma droga diferente”, diz ele. Então, mais não é necessariamente melhor. De fato, em um estudo, os efeitos ansiolíticos atingiram o pico após uma dose de 300 miligramas; 900 miligramas se mostraram menos eficazes.

Outra complicação: o CBD é solúvel em óleo. A quantidade de droga absorvida na corrente sanguínea aumenta se for ingerida com alimentos ou infundida em óleos. A GW relatou em seu estudo de 2018 que as concentrações plasmáticas mais do que quadruplicaram quando o medicamento líquido foi tomado com uma refeição rica em gordura, incluindo ovos fritos e bacon, em comparação com o medicamento sozinho. O CBD também pode ser absorvido pelas reservas de gordura do corpo e liberado mais tarde.

Tudo isso significa que a prescrição ideal varia de acordo com muitos fatores, incluindo, mas não se limitando a sexo, peso e condições médicas. No caso do spray bucal Sativex, os novos usuários começam com uma borrifada à noite e trabalham lentamente até uma dose eficaz, com um máximo de 12 borrifadas por dia. Sativex também contém THC, para que os pacientes possam sentir quando ingeriram demais. Com Epidiolex, as crianças começam com 5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia, mas podem chegar a 20 miligramas, se necessário, para reduzir as convulsões.

Seja qual for a indicação, a melhor abordagem é começar com uma dose baixa e aumentá-la lentamente por até duas semanas, diz Ethan Russo de Vashon, Washington, diretor de pesquisa e desenvolvimento do Instituto Internacional de Cannabis e Cannabinoides em Praga.

Outra questão é que o CBD é um botânico, de uma planta que produz mais de 100 compostos provenientes apenas da cannabis, chamados canabinoides, além de outras moléculas potencialmente bioativas, como terpenoides. Os extratos de cannabis disponíveis no balcão contêm quantidades variadas de CBD, juntamente com outros compostos. De fato, alguns produtos vendidos sem receita, após testes, acabam não tendo CBD. Mesmo que algum CBD esteja presente, provavelmente não é suficiente para ter efeito, diz Hazekamp. “As pessoas estão se submedicando maciçamente.”

Mesmo produtos mais padronizados, de empresas farmacêuticas ou do governo, podem variar em forma e pureza. “Não estamos lidando com uma única molécula, em quantidades conhecidas, como seria com agentes farmacêuticos padrão”, diz Russo. Isso significa que, além dos dois medicamentos aprovados pelo governo, os médicos não podem necessariamente recorrer a ensaios clínicos para encontrar a dose certa para prescrever um paciente, que pode obter o produto de uma fonte diferente.

Há alguns na comunidade científica que acreditam que a miríade de produtos químicos nos extratos de cannabis pode ser uma coisa boa. Os compostos adicionais podem criar uma espécie de sinergia conhecida como “efeito entourage”. De fato, uma revisão descobriu que os extratos ricos em CBD, em comparação com o CBD purificado, funcionaram contra a epilepsia em doses mais baixas e com menos efeitos colaterais. O uso desses extratos pode resultar em medicamentos mais eficazes e menos caros, sugere Russo. Além de tudo isso, os experimentadores do CBD também devem considerar as interações medicamentosas. Como o suco de toranja, o CBD pode bloquear as enzimas hepáticas que decompõem outras drogas.

Apesar desses inúmeros desafios, os pesquisadores estão avançando. Alguns estão monitorando pessoas que já estão usando CBD sem receita, de diversas fontes e para uma variedade de doenças, para ter uma noção melhor de quanto do composto pode funcionar para diferentes condições. “Se você tem esses dados, isso não significa que você tem provas, mas você pode restringir as combinações de produtos e doenças que realmente parecem importar”, diz Hazekamp. Martin observa que depois de publicar sua revisão sobre a escassez de dados sobre o CBD, ela recebeu muitas ligações de cientistas ansiosos para coletar e compartilhar as informações corretas. “Não acreditei no quanto essa comunidade se uniu para tentar acelerar essa pesquisa”, diz Martin.