A Parte 1 do artigo “Medical Marijuana: Clearing Away the Smoke” (dividido em 3 partes no blog), foi publicada dias atrás e resumiu resultados de estudos recentes sobre canabinoides. Esta segunda parte, trata dos riscos e gestão do uso de medicamentos canabinoides. O tema da terceira parte, a ser publicada na próxima semana, é a seleção de pacientes para terapia com canabinoides.
RISCOS E GESTÃO DO USO MEDICAMENTO DE CANABINOIDES
De forma aguda e a longo prazo, a Cannabis pode ter efeitos adversos sistêmicos e psicoativos indesejados que devem ser levados em consideração em populações com dor crônica, que têm altas taxas de doenças médicas concomitantes (por exemplo, doenças cardiovasculares) e comorbidades psiquiátricas e transtornos por uso de substâncias. Em geral, estes efeitos estão relacionados com a dose, são de gravidade ligeira a moderada, parecem diminuir ao longo do tempo e são notificados com menos frequência em utilizadores experientes do que em utilizadores sem experiência prévia. As revisões sugerem que os efeitos colaterais mais frequentes são tonturas ou vertigens (30%-60%), boca seca (10%-25%), fadiga (5%-40%), fraqueza muscular (10%-25%), mialgia ( 25%) e palpitações (20%).1Pertwee RG. Cannabinoids and multiple sclerosis. Mol Neurobiol 2007; 36(1): 45-59. Tosse e irritação na garganta são relatadas em ensaios com Cannabis fumada.2Ware MA, Wang T, Shapiro S, et al. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ 2010;182(14): E694-701. Taquicardia e hipotensão postural são infrequentes, mas recomenda-se cautela em pacientes com doença cardiovascular e possivelmente em adultos mais jovens que pretendam iniciar atividades físicas muito vigorosas. Em doses mais altas, sedação e ataxia com perda de equilíbrio são frequentes. Participantes relatam euforia em alguns estudos: a relativa ausência de efeito psicoativo foi atribuída à observação de que as concentrações plasmáticas obtidas em ensaios clínicos são frequentemente <25% daquelas alcançadas por usuários “recreativos” (por exemplo, 25ng/ml vs > 100 ng/ml).3Ware MA, Wang T, Shapiro S, et al. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ 2010;182(14): E694-701. Após doses repetidas de maconha fumada ou oral, a tolerância é rapidamente adquirida (em dois a 12 dias) a muitos de seus efeitos adversos, por exemplo, cardiovasculares, autonômicos e muitos efeitos subjetivos e cognitivos.4Jones RT, Benowitz NL, Herning RI. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol 1981; 21(8-9 Suppl):143S-52S. Depois que a exposição é interrompida, a tolerância é perdida com a mesma rapidez.
Há poucos dados sistemáticos sobre o cronograma de tolerância de efeitos adversos ou terapêuticos, como analgesia. Preocupações têm sido expressas há muito tempo que a rápida tolerância aos efeitos adversos pode pressagiar a tolerância aos efeitos benéficos.5Jones RT, Benowitz NL, Herning RI. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol 1981; 21(8-9 Suppl):143S-52S. Dados de estudos usando sprays orais de canabinoides ou dronabinol na esclerose múltipla relatam que os indivíduos podem reduzir a incidência e a gravidade dos efeitos adversos por autotitulação descendente sem perda de analgesia.6Pertwee RG. Cannabinoids and multiple sclerosis. Mol Neurobiol 2007; 36(1): 45-59. Outros estudos nessa população observam que, em geral, a incidência e a gravidade dos efeitos adversos diminuem ao longo do tempo, sem evidência de tolerância aos efeitos analgésicos.7Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, Medical Marijuana: Clearing Away the Smoke The Open Neurology Journal, 2012, Volume 6 25 placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004; 10(4): 434-41.8Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65(6):812-9. No entanto, é raro que os ensaios clínicos de canabinoides estendam o acompanhamento além de 12 semanas, deixando questões sobre a manutenção dos ganhos ou a necessidade de aumento da dose sem resposta.9Zajicek J, Fox P, Sanders H, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362(9395): 1517-26.10Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16(6): 707-14. Um estudo com 12 meses de acompanhamento concluiu que pode haver analgesia sustentada para dor associada à esclerose múltipla, onde cerca de 30% dos participantes tratados com canabinoides relatam “melhoria” contínua em 12 meses em comparação com cerca de 15% no placebo11Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(12):1664-9. em doses conservadoramente limitadas a um máximo de 25mg de THC diariamente. Isso sugere que o alívio da dor pode ser sustentado sem aumentos de dose. Mas o desenho do estudo não se destinava a determinar a proporção de pacientes que experimentaram diminuição do efeito, ou se o aumento da dose, mesmo dentro do limite estabelecido, era necessário para a manutenção da eficácia.
Existem riscos a serem considerados na avaliação do potencial da terapêutica com canabinoides. A Cannabis, como outros analgésicos, pode estar associada à dependência e à síndrome de abstinência, ocorrendo de forma dose-dependente.12Jones RT, Benowitz NL, Herning RI. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol 1981; 21(8-9 Suppl):143S-52S. Sob condições controladas em usuários saudáveis e experientes de maconha, a retirada de uma dose diária “baixa” (ou seja, THC oral 10 mg a cada 3-4 horas por 5-21 dias) começa dentro de 12 horas, é diminuída em 24 horas e é completa em 48 a 72 horas.13Jones RT, Benowitz NL, Herning RI. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol 1981; 21(8-9 Suppl):143S-52S. Outros experimentos de curto prazo com THC oral (20 a 30mg quatro vezes ao dia) e Cannabis fumada (cigarros 1% e 3% THC quatro vezes ao dia) revelam uma síndrome de abstinência caracterizada por ansiedade, irritabilidade-inquietação, insônia, dor de estômago e diminuição do apetite14Haney M, Ward AS, Comer SD, Foltin RW, Fischman MW. Abstinence symptoms following oral THC administration to humans. Psychopharmacology (Berl) 1999;141(4): 385-94.15Haney M, Ward AS, Comer SD. Foltin RW, Fischman MW. Abstinence symptoms following smoked marijuana in humans. Psychopharmacology (Berl) 1999;141(4): 395-404., com efeitos de humor mais proeminentes nas dosagens mais altas. Em pesquisas projetadas especificamente para estabelecer a linha do tempo de abstinência entre usuários regulares pesados (4 cigarros por dia), os sintomas atingem o pico em 2 a 3 dias e persistem por até 2 semanas, embora o distúrbio do sono possa continuar por até 6 semanas.16Budney AJ, Hughes JR, Moore BA, Vandrey R. Review of the validity and significance of cannabis withdrawal syndrome. Am J Psychiatry 2004; 161(11): 1967-77. À luz dos efeitos da abstinência, a prática padrão em ensaios clínicos que administram um máximo de 25 mg de THC diariamente, é usar um esquema de redução gradual para concluir a terapia, com uma redução de dose de 20% por dia.17Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, et al. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(12):1664-9. Os pacientes que descontinuam os canabinoides em doses mais altas para analgesia podem justificar um regime de redução gradual mais longo, mas isso não foi estudado.
Superdosagem fatal com Cannabis isoladamente não foi relatada. Em termos de interações medicamentosas agudas, efeitos aditivos da Cannabis, anticolinérgicos e depressores do SNC devem ser esperados (por exemplo, aumento da sedação, tontura, boca seca, confusão). Os canabinoides são metabolizados por vários sistemas enzimáticos, incluindo o citocromo P450 (CYP 2C9, CYP 3A4) e podem induzir ou inibir o CYP 3A4, mas há pouca evidência de interações medicamentosas importantes com base nos sistemas CYP 450. Fumar em si (por exemplo, Cannabis ou tabaco) induz o CYP 1A2 e pode aumentar a depuração de alguns antipsicóticos (por exemplo, olanzapina, clozapina) e antidepressivos (por exemplo, alguns tricíclicos, mirtazepina).18Williamson EM. Drug interactions between herbal and prescription medicines. Drug Safety 2003; 26: 1075-92.19Wills S. Drugs of Abuse. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press 2005. No geral, os riscos médicos agudos do THC, conforme usado em ensaios clínicos, são bastante baixos.
Pode haver efeitos colaterais psiquiátricos adversos. A intoxicação por THC e a euforia podem ser perturbadoras, principalmente para pacientes idosos. Ansiedade e ataques de pânico ocorrem, assim como reações psicóticas francas (principalmente paranoia), bem como os chamados efeitos “paradoxais” de disforia, desânimo e humor deprimido.20Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007; 370(9584): 319-28.21D’Souza DC, Sewell RA, Ranganathan M. Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259(7): 413-31. Embora seja improvável que seja um fator na aplicação de canabinoides para dor, existe a preocupação de que o uso precoce de Cannabis na adolescência possa aumentar o risco posterior de psicose22Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007; 370(9584): 319-28.23McGrath J, Welham J, Scott J, et al. Association between cannabis use and psychosis-related outcomes using sibling pair analysis in a cohort of young adults. Arch Gen Psychiatry 2010; 67(5): 440-7. e evidências de que a variação genética (polimorfismos de nucleotídeo único) aumenta a vulnerabilidade.24van Winkel R. Family-based analysis of genetic variation underlying psychosis-inducing effects of cannabis: sibling analysis and proband follow-up. Arch Gen Psychiatry 2011; 68(2): 148-57.
A intoxicação aguda por canabinoides afeta negativamente a velocidade de processamento, atenção, aprendizado e recordação, percepção de tempo e velocidade, tempo de reação e habilidades psicomotoras de maneira dose-dependente.25Miller LL, McFarland D, Cornett TL, Brightwell D. Marijuana and memory impairment: effect on free recall and recognition memory. Pharmacol Biochem Behav 1977; 7(2): 99-103. Testes neuropsicológicos formais em ensaios clínicos revelam comprometimento leve em doses analgésicas usuais.26Wilsey B, Marcotte T, Tsodikov A, et al. A randomized, placebocontrolled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J Pain 2008; 9(6): 506-21.27Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebocontrolled clinical trial. Pain 2007 ;133(1-3): 210-20. Embora a Cannabis possa prejudicar agudamente as habilidades necessárias para dirigir veículos motorizados, em relação dose-dependente, os dados epidemiológicos são inconclusivos no que diz respeito à associação de acidentes de trânsito e uso de Cannabis.28Sewell RA, Poling J, Sofuoglu M. The effect of cannabis compared with alcohol on driving. Am J Addict 2009; 18(3):185-93. Há especulações de que o uso de Cannabis esteja associado ao aumento da consciência de deficiência (por exemplo, percepção alterada de tempo e velocidade), o que resulta em estratégias comportamentais compensatórias. O que fica mais claro a partir de dados experimentais e epidemiológicos é que dirigir sob a influência combinada de álcool e Cannabis, confere maior risco de acidentes do que o risco de qualquer uma das drogas isoladamente.29Sewell RA, Poling J, Sofuoglu M. The effect of cannabis compared with alcohol on driving. Am J Addict 2009; 18(3):185-93.
Os riscos de saúde a longo prazo da Cannabis não são claros, e as evidências são baseadas no uso não médico.30Hall W, Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet 2009;374(9698):1383-91. O uso prolongado de Cannabis inalada pode estar associado à dependência e aumento dos sintomas respiratórios; mas alguns estudos epidemiológicos não encontraram mais doenças pulmonares em usuários de longa data, uma vez que os efeitos do tabaco são contabilizados.31Tetrault JM, Crothers K, Moore BA, Mehra R, Concato J, Fiellin DA. Effects of marijuana smoking on pulmonary function and respiratory complications: a systematic review. Arch Intern Med 2007; 167(3): 221-8. O uso prolongado de Cannabis inalada não foi associado ao aumento do risco de câncer de pulmão ou gastrointestinal32Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2006;15(10):1829-34., embora uma meta-análise tenha encontrado evidências de alterações pré-malignas no trato respiratório.33Mehra R, Moore BA, Crothers K, Tetrault J, Fiellin DA. The association between marijuana smoking and lung cancer: a systematic review. Arch Intern Med 2006 ;166(13):1359-67. Há alguma evidência de que entre os indivíduos com doença cardíaca pré-existente, os usuários de Cannabis têm um risco aumentado de infarto do miocárdio na hora após fumar Cannabis em comparação com os não usuários.34Mittleman MA, Lewis RA, Maclure M, Sherwood JB, Muller JE. Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation 2001; 103(23): 2805-9. Uma meta-análise recente não mostrou grandes efeitos residuais no funcionamento neurocognitivo em usuários diários de Cannabis a longo prazo.35Grant I, Gonzalez R, Carey CL, Natarajan L, Wolfson T. Nonacute (residual) neurocognitive effects of cannabis use: a metaanalytic study. J Int Neuropsychol Soc 2003; 9(5):679-89. O THC atravessa rapidamente a placenta e se acumula no leite materno de nutrizes36Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol 2005; (168): 657-90., mas não há evidência sistemática de teratogenicidade direta ou comportamental.
Ao revisar os possíveis efeitos adversos agudos e de longo prazo dos canabinoides como agentes terapêuticos, é preciso também estar ciente de que outros agentes usados para tratamento da dor ou espasticidade também têm efeitos adversos. Os opioides produzem sedação, náusea, constipação e dependência, cuja retirada resulta em síndrome de abstinência grave com efeitos muito mais graves – por exemplo, autonômicos graves, gastrointestinais e psiquiátricos – do que os fenômenos de abstinência de Cannabis que são mais leves.
Antidepressivos tricíclicos e antiepilépticos comumente prescritos para dor crônica têm efeitos psicotrópicos (por exemplo, sedação), anticolinérgicos (por exemplo, constipação, tontura, palpitações, distúrbios visuais, retenção urinária) e neuromusculares. Medicamentos para espasticidade produzem sedação (por exemplo, baclofeno), hipotensão (por exemplo, tizanidina) e interações graves com antibióticos (por exemplo, tizanidina e ciprofloxacina).
Os benzodiazepínicos que às vezes são prescritos para espasticidade podem produzir sedação, incoordenação psicomotora, lapsos de memória e reações paradoxais, bem como síndromes de dependência e abstinência. Os opioides e sedativos-hipnóticos também são drogas de abuso, e sua capacidade de induzir dependência fisiológica e estados graves de abstinência excede a da Cannabis.
Portanto, os julgamentos sobre os benefícios e riscos relativos dos canabinoides como medicamentos também precisam ser vistos dentro do contexto mais amplo do risco-benefício de outros agentes, bem como síndromes de dependência e abstinência. Os opioides e sedativos-hipnóticos também são drogas de abuso, e sua capacidade de induzir dependência fisiológica e estados graves de abstinência excede a da Cannabis.37Brunton L, Chabner B, Knollman B, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York, NY: McGraw-Hill 2010.