A Parte 1 do artigo “Medical Marijuana: Clearing Away the Smoke” (dividido em 3 partes no blog), foi publicada dias atrás e resumiu resultados de estudos recentes sobre canabinoides. Esta segunda parte, trata dos riscos e gestão do uso de medicamentos canabinoides. O tema da terceira parte, a ser publicada na próxima semana, é a seleção de pacientes para terapia com canabinoides.
RISCOS E GESTÃO DO USO MEDICAMENTO DE CANABINOIDES
De forma aguda e a longo prazo, a Cannabis pode ter efeitos adversos sistêmicos e psicoativos indesejados que devem ser levados em consideração em populações com dor crônica, que têm altas taxas de doenças médicas concomitantes (por exemplo, doenças cardiovasculares) e comorbidades psiquiátricas e transtornos por uso de substâncias. Em geral, estes efeitos estão relacionados com a dose, são de gravidade ligeira a moderada, parecem diminuir ao longo do tempo e são notificados com menos frequência em utilizadores experientes do que em utilizadores sem experiência prévia. As revisões sugerem que os efeitos colaterais mais frequentes são tonturas ou vertigens (30%-60%), boca seca (10%-25%), fadiga (5%-40%), fraqueza muscular (10%-25%), mialgia ( 25%) e palpitações (20%).1 Tosse e irritação na garganta são relatadas em ensaios com Cannabis fumada.2 Taquicardia e hipotensão postural são infrequentes, mas recomenda-se cautela em pacientes com doença cardiovascular e possivelmente em adultos mais jovens que pretendam iniciar atividades físicas muito vigorosas. Em doses mais altas, sedação e ataxia com perda de equilíbrio são frequentes. Participantes relatam euforia em alguns estudos: a relativa ausência de efeito psicoativo foi atribuída à observação de que as concentrações plasmáticas obtidas em ensaios clínicos são frequentemente <25% daquelas alcançadas por usuários “recreativos” (por exemplo, 25ng/ml vs > 100 ng/ml).3 Após doses repetidas de maconha fumada ou oral, a tolerância é rapidamente adquirida (em dois a 12 dias) a muitos de seus efeitos adversos, por exemplo, cardiovasculares, autonômicos e muitos efeitos subjetivos e cognitivos.4 Depois que a exposição é interrompida, a tolerância é perdida com a mesma rapidez.
Há poucos dados sistemáticos sobre o cronograma de tolerância de efeitos adversos ou terapêuticos, como analgesia. Preocupações têm sido expressas há muito tempo que a rápida tolerância aos efeitos adversos pode pressagiar a tolerância aos efeitos benéficos.5 Dados de estudos usando sprays orais de canabinoides ou dronabinol na esclerose múltipla relatam que os indivíduos podem reduzir a incidência e a gravidade dos efeitos adversos por autotitulação descendente sem perda de analgesia.6 Outros estudos nessa população observam que, em geral, a incidência e a gravidade dos efeitos adversos diminuem ao longo do tempo, sem evidência de tolerância aos efeitos analgésicos.78 No entanto, é raro que os ensaios clínicos de canabinoides estendam o acompanhamento além de 12 semanas, deixando questões sobre a manutenção dos ganhos ou a necessidade de aumento da dose sem resposta.910 Um estudo com 12 meses de acompanhamento concluiu que pode haver analgesia sustentada para dor associada à esclerose múltipla, onde cerca de 30% dos participantes tratados com canabinoides relatam “melhoria” contínua em 12 meses em comparação com cerca de 15% no placebo11 em doses conservadoramente limitadas a um máximo de 25mg de THC diariamente. Isso sugere que o alívio da dor pode ser sustentado sem aumentos de dose. Mas o desenho do estudo não se destinava a determinar a proporção de pacientes que experimentaram diminuição do efeito, ou se o aumento da dose, mesmo dentro do limite estabelecido, era necessário para a manutenção da eficácia.
Existem riscos a serem considerados na avaliação do potencial da terapêutica com canabinoides. A Cannabis, como outros analgésicos, pode estar associada à dependência e à síndrome de abstinência, ocorrendo de forma dose-dependente.12 Sob condições controladas em usuários saudáveis e experientes de maconha, a retirada de uma dose diária “baixa” (ou seja, THC oral 10 mg a cada 3-4 horas por 5-21 dias) começa dentro de 12 horas, é diminuída em 24 horas e é completa em 48 a 72 horas.13 Outros experimentos de curto prazo com THC oral (20 a 30mg quatro vezes ao dia) e Cannabis fumada (cigarros 1% e 3% THC quatro vezes ao dia) revelam uma síndrome de abstinência caracterizada por ansiedade, irritabilidade-inquietação, insônia, dor de estômago e diminuição do apetite1415, com efeitos de humor mais proeminentes nas dosagens mais altas. Em pesquisas projetadas especificamente para estabelecer a linha do tempo de abstinência entre usuários regulares pesados (4 cigarros por dia), os sintomas atingem o pico em 2 a 3 dias e persistem por até 2 semanas, embora o distúrbio do sono possa continuar por até 6 semanas.16 À luz dos efeitos da abstinência, a prática padrão em ensaios clínicos que administram um máximo de 25 mg de THC diariamente, é usar um esquema de redução gradual para concluir a terapia, com uma redução de dose de 20% por dia.17 Os pacientes que descontinuam os canabinoides em doses mais altas para analgesia podem justificar um regime de redução gradual mais longo, mas isso não foi estudado.
Superdosagem fatal com Cannabis isoladamente não foi relatada. Em termos de interações medicamentosas agudas, efeitos aditivos da Cannabis, anticolinérgicos e depressores do SNC devem ser esperados (por exemplo, aumento da sedação, tontura, boca seca, confusão). Os canabinoides são metabolizados por vários sistemas enzimáticos, incluindo o citocromo P450 (CYP 2C9, CYP 3A4) e podem induzir ou inibir o CYP 3A4, mas há pouca evidência de interações medicamentosas importantes com base nos sistemas CYP 450. Fumar em si (por exemplo, Cannabis ou tabaco) induz o CYP 1A2 e pode aumentar a depuração de alguns antipsicóticos (por exemplo, olanzapina, clozapina) e antidepressivos (por exemplo, alguns tricíclicos, mirtazepina).1819 No geral, os riscos médicos agudos do THC, conforme usado em ensaios clínicos, são bastante baixos.
Pode haver efeitos colaterais psiquiátricos adversos. A intoxicação por THC e a euforia podem ser perturbadoras, principalmente para pacientes idosos. Ansiedade e ataques de pânico ocorrem, assim como reações psicóticas francas (principalmente paranoia), bem como os chamados efeitos “paradoxais” de disforia, desânimo e humor deprimido.2021 Embora seja improvável que seja um fator na aplicação de canabinoides para dor, existe a preocupação de que o uso precoce de Cannabis na adolescência possa aumentar o risco posterior de psicose2223 e evidências de que a variação genética (polimorfismos de nucleotídeo único) aumenta a vulnerabilidade.24
A intoxicação aguda por canabinoides afeta negativamente a velocidade de processamento, atenção, aprendizado e recordação, percepção de tempo e velocidade, tempo de reação e habilidades psicomotoras de maneira dose-dependente.25 Testes neuropsicológicos formais em ensaios clínicos revelam comprometimento leve em doses analgésicas usuais.2627 Embora a Cannabis possa prejudicar agudamente as habilidades necessárias para dirigir veículos motorizados, em relação dose-dependente, os dados epidemiológicos são inconclusivos no que diz respeito à associação de acidentes de trânsito e uso de Cannabis.28 Há especulações de que o uso de Cannabis esteja associado ao aumento da consciência de deficiência (por exemplo, percepção alterada de tempo e velocidade), o que resulta em estratégias comportamentais compensatórias. O que fica mais claro a partir de dados experimentais e epidemiológicos é que dirigir sob a influência combinada de álcool e Cannabis, confere maior risco de acidentes do que o risco de qualquer uma das drogas isoladamente.29
Os riscos de saúde a longo prazo da Cannabis não são claros, e as evidências são baseadas no uso não médico.30 O uso prolongado de Cannabis inalada pode estar associado à dependência e aumento dos sintomas respiratórios; mas alguns estudos epidemiológicos não encontraram mais doenças pulmonares em usuários de longa data, uma vez que os efeitos do tabaco são contabilizados.31 O uso prolongado de Cannabis inalada não foi associado ao aumento do risco de câncer de pulmão ou gastrointestinal32, embora uma meta-análise tenha encontrado evidências de alterações pré-malignas no trato respiratório.33 Há alguma evidência de que entre os indivíduos com doença cardíaca pré-existente, os usuários de Cannabis têm um risco aumentado de infarto do miocárdio na hora após fumar Cannabis em comparação com os não usuários.34 Uma meta-análise recente não mostrou grandes efeitos residuais no funcionamento neurocognitivo em usuários diários de Cannabis a longo prazo.35 O THC atravessa rapidamente a placenta e se acumula no leite materno de nutrizes36, mas não há evidência sistemática de teratogenicidade direta ou comportamental.
Ao revisar os possíveis efeitos adversos agudos e de longo prazo dos canabinoides como agentes terapêuticos, é preciso também estar ciente de que outros agentes usados para tratamento da dor ou espasticidade também têm efeitos adversos. Os opioides produzem sedação, náusea, constipação e dependência, cuja retirada resulta em síndrome de abstinência grave com efeitos muito mais graves – por exemplo, autonômicos graves, gastrointestinais e psiquiátricos – do que os fenômenos de abstinência de Cannabis que são mais leves.
Antidepressivos tricíclicos e antiepilépticos comumente prescritos para dor crônica têm efeitos psicotrópicos (por exemplo, sedação), anticolinérgicos (por exemplo, constipação, tontura, palpitações, distúrbios visuais, retenção urinária) e neuromusculares. Medicamentos para espasticidade produzem sedação (por exemplo, baclofeno), hipotensão (por exemplo, tizanidina) e interações graves com antibióticos (por exemplo, tizanidina e ciprofloxacina).
Os benzodiazepínicos que às vezes são prescritos para espasticidade podem produzir sedação, incoordenação psicomotora, lapsos de memória e reações paradoxais, bem como síndromes de dependência e abstinência. Os opioides e sedativos-hipnóticos também são drogas de abuso, e sua capacidade de induzir dependência fisiológica e estados graves de abstinência excede a da Cannabis.
Portanto, os julgamentos sobre os benefícios e riscos relativos dos canabinoides como medicamentos também precisam ser vistos dentro do contexto mais amplo do risco-benefício de outros agentes, bem como síndromes de dependência e abstinência. Os opioides e sedativos-hipnóticos também são drogas de abuso, e sua capacidade de induzir dependência fisiológica e estados graves de abstinência excede a da Cannabis.37
