O artigo “Medical Marijuana: Clearing Away the Smoke”, de autoria de 4 neurocientistas comportamentais ligados a Universidade da Califórnia, revisa as evidências científicas que apoiam a tese da utilidade da cannabis como medicamento. Fora isso, dá orientações sobre seu uso, incluindo um algoritmo para orientar os médicos que cogitam tratar de pacientes com cannabis medicinal.
Por razões de espaço, o artigo foi dividido em três partes. Esta é a primeira, resumindo resultados de estudos recentes sobre canabinoides. A segunda parte, a ser publicada na próxima semana, trata dos riscos e gestão do uso de medicamentos canabinoides. O tema da terceira parte é a seleção de pacientes para terapia com canabinoides.
Há uma década, uma revisão da literatura mundial sobre o status da eficácia e segurança dos canabinoides para dor e espasticidade revelou que apenas nove estudos randomizados de qualidade aceitável haviam sido conduzidos1. Todos estes foram estudos de dose única comparando THC sintético oral (ou análogos ou congêneres de canabinoides) com codeína ou placebo. Dois eram ensaios randomizados “N de 1” e dois eram de amostras muito pequenas de dor pós-operatória aguda. Os ensaios restantes abordaram principalmente a dor crônica relacionada ao câncer. Tomados como um grupo, parecia que os canabinoides orais (por exemplo, THC 10mg) superaram o placebo e foram analgesicamente equivalentes à codeína 60mg; doses mais altas (THC 20mg) foram comparáveis à codeína 120mg, mas tiveram uma incidência muito maior de efeitos adversos, particularmente sedação2. Revisões oficiais julgaram que os canabinoides provavelmente não teriam um papel no tratamento da dor aguda, mas sugeriram que havia evidências suficientes de eficácia na dor neuropática crônica e espasticidade muscular para justificar mais pesquisas.3
Atualmente razões não faltam para se cogitar a Cannabis como medicamento. Elas incluem relatórios crescentes de estudos clínicos e anedóticos de benefício potencial para a saúde humana e animal, avanços na compreensão do sistema de sinalização endocanabinoide sobre o qual a Cannabis atua, e o crescente entendimento, pela população, de que produtos não psicoativos da Cannabis são seguros e deveriam estar disponíveis se um médico os recomendar.
ESTUDOS RECENTES SOBRE CANNABIS MEDICINAL
Na última década, o escopo e o rigor da pesquisa aumentaram dramaticamente. Esta pesquisa empregou Cannabis, extratos à base de Cannabis e canabinoides sintéticos entregues por vias de fumo, vaporização, oral e sublingual ou mucosa.
Estudos sobre maconha fumada
Fumar Cannabis fornece entrega rápida e eficiente de THC ao cérebro. O THC pode ser detectado imediatamente no plasma após a primeira tragada de um cigarro; as concentrações de pico ocorrem em 10 minutos, depois diminuem para aproximadamente 60% do pico em 15 minutos e 20% do pico em 30 minutos, mas pode haver ampla variação interpessoal nas concentrações alcançadas4. O início rápido e o declínio previsível significam que a autotitulação da dosagem é alcançável.
Dor crônica
Uma série de ensaios clínicos randomizados no Centro de Pesquisa de Cannabis Medicinal da Universidade da Califórnia (CMCR) investigou a eficácia a curto prazo da maconha fumada para dor neuropática. Patrocinada pela Lei de Pesquisa de Maconha Medicinal do Estado da Califórnia de 1999 e conduzida sob os auspícios do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, do Instituto Nacional de Abuso de Drogas e da Food and Drug Administration, esta pesquisa alocou participantes para fumar cigarros de Cannabis contendo de 1% a 8% de THC em peso (4 a 32 mg de THC) ou a cigarros de Cannabis placebo dos quais o THC foi extraído. A dose diária total de THC variou de 4 mg a 128 mg. Dois ensaios envolveram pacientes com neuropatia periférica dolorosa por HIV56; um consistia em dor neuropática mista devido à disfunção periférica ou central do sistema nervoso (ou seja, síndrome da dor regional complexa, neuropatia periférica e lesão traumática do nervo focal ou da medula espinhal)7. Os pacientes foram autorizados a continuar seu regime usual de analgésicos. Os resultados indicaram consistentemente que a Cannabis reduziu significativamente a intensidade da dor, com os pacientes relatando uma diminuição de 34% a 40% na Cannabis em comparação com 17 a 20% no placebo. Além disso, uma proporção significativamente maior de indivíduos relatou pelo menos 30% de redução na dor com Cannabis (46%-52%) em comparação com placebo (18%-24%)8910, o que é relevante, pois 30% de diminuição na intensidade da dor geralmente está associado a relatos de melhora na qualidade de vida11. O número necessário para tratar para atingir uma redução de 30% na intensidade da dor foi de 3,5-4,5, uma faixa alcançada por analgésicos não opioides padrão (ou seja, antidepressivos noradrenérgicos e anticonvulsivantes). Curiosamente, cigarros de Cannabis de dose “média” (3,5% THC) foram tão eficazes quanto doses mais altas (7% THC)12. Nesta mesma linha, um quarto estudo empregando um modelo experimental de dor neuropática (injeção intradérmica de capsaicina) em voluntários saudáveis sugeriu que pode haver uma “janela terapêutica” ou dose ideal para Cannabis fumada: cigarros de baixa dose (2% de THC) nenhum efeito analgésico, a dose alta (8%) foi associada a relatos de aumento significativo da dor e os cigarros de Cannabis de dose média (4% THC) forneceram analgesia significativa13. Separadamente, outro recente estudo cruzado, controlado por placebo, de dor neuropática devido a cirurgia ou lesão examinou o efeito de doses de 25 mg de Cannabis fumada em várias potências (2,5%, 6% e 9,4% de THC em peso), administrado três vezes ao dia durante 14 dias14. Os resultados sugeriram que, embora a dosagem de potência mais baixa tenha sido ineficaz, o THC a 9,4% produziu efeitos analgésicos modestos, mas significativos, em comparação com o placebo, em uma amostra selecionada por falha em responder à terapia convencional.
Estudos de Preparações Orais
As preparações orais estão disponíveis como THC sintético (dronabinol, MarinolR) e um análogo sintético do THC (nabilone, CesametR). A absorção pelo intestino é mais lenta e exibe um pico de concentração plasmática atrasado em comparação com o tabagismo, com biodisponibilidade variando de cerca de 5-20% da dose; as concentrações máximas ocorrem 1-6 horas após a ingestão, com uma magnitude de aproximadamente 10% daquela alcançada com o tabagismo.15
Dor crônica
A maioria das pesquisas usando preparações orais tem como alvo a dor neuropática e a espasticidade associada à esclerose múltipla (EM). Esses estudos randomizados sugerem que o dronabinol (até 25 mg por dia) reduz significativamente a dor em comparação com o placebo (50% “melhorou” no dronabinol comparado a 30% no placebo, p < 0,05)16, com um número necessário para tratar de 50% de redução da dor de 3,5, que está na faixa de eficácia observada para não opioides padrão17. Os efeitos sobre a espasticidade são mistos: pode não haver mudança observável no tônus muscular avaliado pelo examinador, mas os pacientes relatam alívio significativo.18
Há menos pesquisas com nabilona, embora um estudo cruzado randomizado de três semanas tenha relatado que nabilona 2mg forneceu analgesia modesta, comparável à diidrocodeína 240mg diariamente na dor neuropática.19
Estimulação de Náusea-Êmese e Apetite
Embora os antagonistas do receptor de serotonina (5HT3) (por exemplo, ondansetron, ZofranR) e antagonistas do receptor da Substância P/neurocinina-1 (NK-1) (por exemplo, aprepitant, EmendR) sejam os pilares para o tratamento, o dronabinol e a nabilona também são aprovados pela FDA para o controle de náuseas e vômitos agudos e tardios devido à quimioterapia do câncer. Meta-análises indicam que esses canabinoides são equivalentes ou mais eficazes que a metoclopraminda e os neurolépticos, mas seu perfil de efeitos colaterais é menos favorável em termos de sedação, tontura, disforia, hipotensão e ansiedade2021. Não há comparações diretas de canabinoides com o receptor de serotonina 5-HT3 ou antagonistas do receptor da substância P/NK-1.
Anorexia, saciedade precoce, perda de peso e caquexia são prevalentes no câncer em estágio avançado e na doença avançada por HIV, mas existem poucos tratamentos eficazes. Ensaios em pacientes com AIDS com perda de peso clinicamente significativa indicaram que dronabinol 5mg diariamente superou significativamente o placebo em termos de aumento do apetite a curto prazo (38% vs. 8% em 6 semanas), e que esses efeitos persistiram por até 12 meses2223, mas não foram acompanhados por diferenças significativas no ganho de peso, talvez por causa do desperdício de energia associado à doença. As principais limitações práticas são os efeitos colaterais psicoativos associados e os problemas da administração oral (por exemplo, início de ação lento, absorção variável, duração prolongada dos efeitos).
Estudos sobre extratos à base de Cannabis
Fora dos EUA, os extratos da planta inteira são licenciados e disponíveis em cápsulas (CannadorR), sendo os principais constituintes o THC e o canabinoide da planta não psicoativa, o canabidiol, na proporção de 2:1. Supositórios retais também são usados para administrar hemisuccinato de THC. Vários ensaios clínicos randomizados e controlados de pequeno a médio porte em EM sugerem melhorias na dor e espasticidade percebida em doses diárias de THC variando de 7,5mg a 27,5mg242526. Em alguns ensaios27 mas não em outros2829 a espasticidade avaliada pelo observador também melhorou.
Estudos com Sistemas Alternativos de Entrega
Os perigos do tabagismo e as limitações farmacocinéticas da ingestão de canabinoides levaram à busca de sistemas alternativos de administração. Uma alternativa são os dispositivos que vaporizam as folhas de Cannabis aquecendo o produto vegetal abaixo da temperatura de combustão (175-225 graus Celsius), permitindo a inalação de gases volatilizados menos os perigosos pirróis produzidos pela queima. Trabalhos preliminares usando material vegetal com uma faixa de teor de THC (por exemplo, 1-7% de THC) sugerem que há um início rápido, com concentrações de pico e área de seis horas sob as curvas de concentração plasmática comparáveis às alcançadas pelo tabagismo30. A vaporização não é uma solução perfeita, pois o monóxido de carbono é formado, mas os níveis são significativamente mais baixos do que com o fumo31. Ensaios clínicos estão atualmente em andamento no CMCR avaliando a eficácia da Cannabis vaporizada como analgésico na dor neuropática crônica.
Os sistemas de entrega sublingual de extrato de planta inteira de Cannabis, que empregam dispositivos de pulverização medidos para fornecer doses medidas de THC (2,7 mg) e canabidiol (2,5 mg), estão passando por testes de Fase IIb/III nos EUA e são licenciados em outros lugares para dor do câncer e dor neuropática e espasticidade associadas à esclerose múltipla (nabiximols, SativexR). As vantagens aparentes de tais sistemas são concentrações conhecidas de canabinoides, alíquotas de dosagem predeterminadas e sistemas de tempo limite que podem ajudar a evitar o uso excessivo. Alguns ensaios controlados por placebo sugerem analgesia significativa na dor neuropática devido à esclerose múltipla32 e neuropatia mista (por exemplo, neuropatias pós-herpéticas, traumáticas, vasculares,33 mas outros não34. Outros ensaios controlados sugerem eficácia para dor relacionada ao câncer que responde inadequadamente à analgesia opioide35. Os respondedores que participam das fases de extensão de rótulo aberto de estudos controlados parecem manter a analgesia em um ano de acompanhamento.36
Em relação à espasticidade na esclerose múltipla, uma meta-análise recente combinando três ensaios com nabiximols em mais de 600 pacientes observou que a intensidade média da espasticidade avaliada pelo paciente foi significativamente reduzida em comparação com o placebo373839, e que a proporção de “ respondedores” (redução de 30%) também foi significativamente maior, com cerca de 37% no canabinoide em comparação com 26% no placebo experimentando alívio. Aqueles que relataram alívio da espasticidade pareciam manter seus ganhos ao longo de um ano de acompanhamento40. Tal como acontece com outros estudos mencionados acima, a espasticidade avaliada pelo observador muitas vezes não é reduzida414243; no entanto, um estudo recente da CMCR encontrou uma redução significativa na espasticidade observada entre aqueles administrados com maconha defumada ativa versus maconha placebo.44
