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Ansiedade: como controlá-la – Parte 4

Ansiedade

Teoricamente, as pessoas desenvolvem um transtorno de ansiedade quando possuem “vulnerabilidades” biológicas e psicológicas, juntamente com um ambiente social que desencadeia essas vulnerabilidades. O aspecto biológico do modelo biopsicossocial refere-se às respostas fisiológicas e adaptativas do corpo ao medo. Também se refere a características genéticas e ao funcionamento do cérebro que “herdamos”. Mais especificamente, o que é transmitido é uma vulnerabilidade genética expressa como um “tipo de personalidade”. Esse tipo de personalidade descreve uma pessoa que é mais reativa, mais sensível e/ou mais facilmente excitável na presença de estresse. Em suma, controlar a ansiedade requer entender da interação entre fatores biológicos e psicológicos e de estresse. Eis o tema da 4ª.Parte dessa série de mini-artigos sobre o que atualmente há de científico no controle da ansiedade.

Parte 4

INTERAÇÃO ENTRE FATORES BIOLÓGICOS E PSICOLÓGICOS

Para tratar efetivamente um distúrbio de ansiedade, os médicos devem entender como essas condições emergem e quais fatores estão envolvidos na manutenção. Nos últimos anos, adquirimos uma melhor compreensão da interação entre fatores genéticos, biológicos e de estresse que moldam a apresentação do distúrbio, embora não esteja claro quais fatores são herdados.

Uma possibilidade é que a cognição anormal possa ser o fator herdado. A teoria cognitiva atribui uma importância primária à cognição anormal ou “catastrófica” como mecanismo subjacente a todos os transtornos de ansiedade. A maioria das estratégias cognitivas para tratamento e pesquisa foram desenvolvidas nos anos anteriores.

O modelo ABC concentra-se na interação do processamento de informações e processos emocionais e cognitivos que são controlados por circuitos sobrepostos e competem pelos mesmos recursos cerebrais.1

Na maioria dos transtornos de ansiedade, os pacientes geralmente processam informações indutoras de medo em detalhes excessivos, que sobrecarregam sua capacidade de avaliá-las adequadamente. Eles lidam separando as informações em “bom” e “ruim”, sem nenhuma área cinza no meio. Como resultado, eles consideram o pior cenário (ou seja, com catastrofismo sobre a situação) e agem para se proteger contra o perigo percebido.

Estresse

O estresse também desempenha um papel importante na patologia dos transtornos de ansiedade. Por exemplo, o TEPT é uma condição em que o estresse é considerado o principal fator etiológico, embora exista um alto grau de estresse recorrente relatado por esses pacientes. Em outros transtornos de ansiedade, como TAG e TOC, o papel do estresse é menos aparente. No entanto, pacientes com qualquer transtorno de ansiedade geralmente identificam o início do distúrbio em relação a um evento estressante marcante ou a um estressor persistente e contínuo. Seja uma causa ou uma consequência, o aumento da reatividade ao estresse às vezes é responsável por recaídas em condições crônicas de ansiedade como o TAG. Segundo alguns estudos, um evento estressante ou um distúrbio persistente e crônico pode até causar alterações biológicas secundárias em estruturas cerebrais específicas.23

O atual sistema DSM-IV-TR não aborda adequadamente o papel dos estressores. Embora os estressores sejam identificados separadamente ao longo do Eixo IV do sistema multiaxial, o contexto para o paciente não é claro. Talvez uma maneira melhor de lidar com a ansiedade do paciente seja indicar a fonte e avaliar a persistência (imediata, intermitente ou constante) e o grau de estresse (leve, moderado, grave ou catastrófico). Com essa abordagem, poderemos capturar melhor a paisagem e a dinâmica do estresse. Por exemplo, o transtorno do pânico resultante da exposição ao combate catastrófico pode diferir clinicamente do transtorno do pânico resultante de um estresse persistente relacionado ao trabalho ou de uma separação da família. É claramente necessário explorar como o estresse afeta a biologia e o curso dos transtornos de ansiedade.

Fatores biológicos que incidem na ansiedade

Fatores biológicos são de importância primordial nos transtornos de ansiedade. Os transtornos de ansiedade podem ocorrer no contexto de doenças médicas,4 e o clínico deve considerar uma relação intricada entre doenças médicas e transtornos de ansiedade. Esse relacionamento pode ser múltiplo.

Primeiro, anormalidades metabólicas ou autonômicas causadas pela doença podem produzir a síndrome da ansiedade (isto é, o hipertireoidismo às vezes resulta em ataques de pânico). O sintoma da doença médica pode ser um gatilho para a ansiedade (ou seja, sensações de arritmia podem servir como um gatilho para um ataque de pânico). Às vezes, as doenças médicas podem imitar o transtorno de ansiedade (ou seja, quando perseverações no retardo mental são confundidas com TOC).

Finalmente, doenças médicas e um distúrbio de ansiedade podem simplesmente coexistir no mesmo paciente. Uma das interações mais interessantes entre doenças médicas e transtornos de ansiedade é o distúrbio neuropsiquiátrico autoimune pediátrico associado a infecções estreptocócicas (PANDAS), relatado em um subconjunto de pacientes com TOC.5

Nas duas décadas anteriores, o principal impulso da pesquisa biológica em transtornos de ansiedade mudou das medidas periféricas dos parâmetros autonômicos e neuroquímicos para identificar a reatividade e a neuroquímica do cérebro vivo diretamente através dos avanços na tecnologia de neuroimagem. Os transtornos de ansiedade são um alvo apropriado para a pesquisa em neuroimagem porque é fácil provocar sintomas específicos em muitos casos. Grande parte da pesquisa sobre circuitos neurais se concentrou em modelos de ansiedade e medo propostos anteriormente por cientistas básicos,67 e uma síntese dos dados atuais foi tentada para o transtorno do pânico8 e o TOC.9

Houve excelentes análises de experimentos de neuroimagem na ansiedade,1011 mas o quadro permanece incompleto, em parte devido à falta de ensaios clínicos que abordem a integração a longo prazo das respostas às ameaças. Como no modelo dinâmico, todo transtorno de ansiedade pode ser visto como uma interação de sentimentos de ansiedade, processamento anormal de informações e estratégias inadequadas de enfrentamento. De acordo com esse modelo de ansiedade, os circuitos neuronais sobrepostos são responsáveis ​​por reações de alarme, processamento de ameaças percebidas e enfrentamento comportamental (veja a Figura 1 ). Esse modelo tenta simplificar os circuitos cerebrais complexos que precisam ser estudados nas próximas décadas antes de podermos entender realmente como o cérebro processa ameaças ao longo do tempo.

Por simplicidade, identificamos os circuitos de alarme (A), nos quais a amígdala é a estrutura de importância primária. Esses circuitos também incluem massa cinzenta periaquedutal e múltiplos núcleos no tronco cerebral.12 A perturbação dos circuitos de ansiedade resulta em um limiar mais baixo para reações de alarme que levam a ataques de pânico espontâneos. Esses circuitos são possivelmente responsáveis ​​pela resposta rápida a uma ameaça.

Os circuitos associados às crenças (B), responsáveis ​​pelo processamento de informações relacionadas a “ameaças”, provavelmente estão intimamente associados aos gânglios da base, cíngulo e conexões corticostriatais, que normalmente são afetados no TOC.

Anormalidades no enfrentamento (C) devem ser governadas por redes corticais distribuídas e são difíceis de separar. Assim, uma mnemônica conveniente que explica esses circuitos pode ser A (Alarme, amígdala), B (Crenças, gânglios da base) e C (Enfrentamento, córtex).

Como a ansiedade afeta os neurotransmissores

Os circuitos neuronais são governados por múltiplos sistemas de neurotransmissores; os mais extensos são o ácido gama-aminobutírico (GABA) e o glutamato. Os sistemas neurais dos três principais sistemas de neurotransmissores – serotonina, dopamina e norepinefrina – foram extensivamente estudados em estados de ansiedade normal e patológica.1314 O significado desses sistemas na ansiedade é aparente pelo fato de que as terapias mais eficazes para esses distúrbios afetam um ou vários deles. No entanto, os transtornos de ansiedade não são simplesmente uma deficiência de um neurotransmissor ou de outro. As redes governadas por esses transmissores têm inter-relações extensas, múltiplos mecanismos de feedback e estruturas complexas de receptores.15 Essa complexidade ajuda a explicar as respostas imprevisíveis e às vezes paradoxais à medicação.

Pesquisas envolvendo outros sistemas de neurotransmissores têm sido proveitosas para elucidar sua função na ansiedade, mas até agora não conseguiram produzir novos tratamentos. Os principais sistemas neurotransmissores e receptores envolvidos na patogênese dos transtornos de ansiedade são discutidos a seguir.

Serotonina, Dopamina e Norepinefrina,

 

Serotonina

As principais vias serotoninérgicas se originam nos núcleos da rafe e se projetam amplamente para numerosos alvos em todo o cérebro anterior.16 Esses circuitos desempenham um papel fundamental na regulação dos estados cerebrais, incluindo a ansiedade, e modulam também as vias dopaminérgica e noradrenérgica.17 O aumento do tônus ​​serotoninérgico parece estar correlacionado com uma redução na ansiedade; no entanto, o mecanismo subjacente a essa correlação não é conhecido.

Existem também numerosos subtipos de receptores de serotonina cujos papéis podem variar, dependendo da localização. Por exemplo, o receptor da serotonina-1a serve como mediador e inibidor da neurotransmissão serotoninérgica, dependendo de estar localizado no neurônio pré-sináptico ou pós-sináptico.18 Além disso, nem todos os subtipos de receptores de serotonina mediam efeitos ansiolíticos; isso é demonstrado pelo fato de que o agonismo do receptor da serotonina-2a está subjacente às propriedades psicodélicas de drogas como o ácido lisérgico (LSD) e a mescalina.19

Apesar dessa complexidade, é reconhecido que medicamentos que inibem a recaptação da serotonina, presumivelmente aumentando a neurotransmissão serotoninérgica, resultam em uma redução dos sintomas de ansiedade para muitos pacientes.20

Ácido gama-aminobutírico

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central (SNC). Aumentos na neurotransmissão GABA mediam o efeito ansiolítico de barbitúricos e benzodiazepínicos.21 Os medicamentos dessas classes não se ligam diretamente ao receptor GABA; em vez disso, eles promovem a configuração aberta de um canal de cloreto associado. Os barbituratos fazem isso aumentando a duração do estado aberto dos canais, enquanto os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura.

Embora a modulação das vias GABA-ergicas possa reduzir a ansiedade quase imediatamente, mecanismos compensatórios associados a esses circuitos e o uso de barbitúricos e benzodiazepínicos podem resultar em tolerância e retirada potencialmente fatal.22 Além disso, esses medicamentos prejudicam a codificação da memória e, portanto, podem prejudicar a eficácia da psicoterapia administrada concomitantemente.

Os agentes anticonvulsivantes também alteram a transmissão de GABA e são usados ​​para tratar a ansiedade.23 Essa classe de medicamentos afeta a transmissão de GABA indiretamente, bloqueando os canais de cálcio, resultando em um potencial menor de abstinência e dependência.24

Dopamina

As principais vias dopaminérgicas se originam do mesencéfalo na área tegmental ventral e na substância negra, com projeções no córtex, estriado, núcleos límbicos e infundíbulo. O papel da dopamina nos estados de ansiedade normal e patológica é complexo e as vias dopaminérgicas podem afetar os estados de ansiedade de várias maneiras.25 É sabido que o bloqueio da dopamina D2, o mecanismo característico dos medicamentos antipsicóticos, também é ansiolítico.26

Esta classe de medicamentos tem sido amplamente utilizada no tratamento da ansiedade. No entanto, como catecolamina, a dopamina é regulada em excesso com noradrenalina nos estados de ansiedade, enquanto os aumentos na sinalização dopaminérgica também parecem mediar sentimentos de autoeficácia e confiança – que podem atuar para reduzir a ansiedade.2728 O resultado dessa complexidade é uma variação nas respostas a medicamentos que aumentam a dopamina. Alguns pacientes com transtorno de ansiedade respondem bem a medicamentos pró-dopaminérgicos, como a bupropiona (Wellbutrin, GlaxoSmithKline); outros pacientes acham que esses agentes exacerbam seus sintomas.

Norepinefrina

Os neurônios noradrenérgicos se originam principalmente no locus coeruleus na ponte e se projetam amplamente em todo o SNC.29 Como a dopamina, a noradrenalina é uma catecolamina que é regulada em excesso nos estados de ansiedade, mas tem um papel complexo e potencialmente bidirecional na mediação da ansiedade normal e patológica. Muitos dos sintomas fisiológicos da ansiedade são mediados pela norepinefrina, e antagonistas de vários subtipos de receptores da norepinefrina são usados ​​para combater aspectos particulares da ansiedade.

Por exemplo, o propranolol, um antagonista do receptor beta2-noradrenalina, é usado para reduzir a frequência cardíaca rápida, o tremor das mãos e a voz trêmula que podem acompanhar as palestras ou outras atividades associadas à ansiedade de desempenho.30 Embora o propranolol tenha sido útil no direcionamento desses sintomas fisiológicos da ansiedade normal, ele não tem sido particularmente eficaz na redução dos aspectos emocionais ou cognitivos da ansiedade e geralmente não é usado como terapia para transtornos de ansiedade.

Da mesma forma, prazosin (Minipress, Pfizer), um antagonista do receptor alfa1-noradrenalina, é usado para reduzir a intensidade e a frequência dos pesadelos associados ao TEPT, mas não tem sido eficaz no alívio de outros sintomas de transtornos de ansiedade.3132 Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRIs), como venlafaxina (Effexor, Wyeth / Pfizer) e duloxetina (Cymbalta, Eli Lilly), têm sido eficazes no tratamento de transtornos de ansiedade.33 Esses medicamentos também ajudam a reduzir a dor neuropática e podem ter como alvo o componente agonal da ansiedade.

Glutamato

O glutamato é o neurotransmissor excitatório primário no SNC e está envolvido em praticamente todas as vias neuronais, incluindo aquelas subjacentes aos estados de ansiedade normal e patológica.3435 O subtipo de receptor de N- metil- d-aspartato (NMDA) pode ser particularmente importante nos transtornos de ansiedade, pois acredita-se mediar o aprendizado e a memória. A ativação do receptor NMDA desencadeia a síntese proteica, que parece fortalecer a conexão entre os neurônios quando eles disparam simultaneamente. Portanto, as vias glutamatérgicas provavelmente estão envolvidas no condicionamento e na extinção, os processos associados ao desenvolvimento e tratamento dos transtornos de ansiedade, respectivamente.36

Evidências preliminares sugerem que tanto o aumento quanto o antagonismo das vias mediadas por NMDA são eficazes no tratamento de transtornos de ansiedade, embora nenhum medicamento glutamatérgico tenha recebido uma indicação do FDA para esse uso. a d-cicloserina aumenta a neurotransmissão glutamatérgica e tem sido eficaz em aumentar os efeitos da terapia de exposição para transtornos de ansiedade.37 No entanto, os antagonistas dos receptores NMDA memantina (Namenda, Forest) e riluzol (Rilutek, Sanofi) têm evidências que comprovam sua eficácia no tratamento do TOC.38 Curiosamente, a memantina parece ser muito menos eficaz no tratamento da TAG, sugerindo que diferentes caminhos podem estar subjacentes a diferentes transtornos de ansiedade.39

Outros neurotransmissores

Muitos outros sistemas de neurotransmissores participam dos mecanismos biológicos do medo e da ansiedade. Neuropeptídeos, incluindo substâncias P, N e Y; fator de liberação de corticotropina (CRF); canabinoides; e outros, modulam o medo em modelos animais.404142 No entanto, nenhum dos agentes experimentais que utilizam esses sistemas foi traduzido em tratamentos aprovados pelo FDA.43 Critérios rigorosos de aprovação, juntamente com altas respostas ao placebo típicas de ensaios de ansiedade, poderiam ser responsáveis.44

Veja a Parte 1, Parte 2 e Parte 3 deste artigo publicadas recentemente e não perca as próximas partes a serem publicadas toda semana.

Tradução livre de “Current Diagnosis and Treatment of Anxiety Disorders”, publicado em Janeiro 2013.

Ler a Parte 5

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