Anestesia e Cannabis na Cirurgia: diretrizes sobre o manejo do paciente – Parte 1

Os padrões de consumo (recreativo/medicinal, frequente/esporádico), bem como nas formulações (canabidiol, tetrahidrocanabinol ou combinação) do cannabis medicinal, são muito variados. Assim como, suas implicações no ambiente de cuidados perioperatórios ainda são amplamente desconhecidas. As diretrizes da American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine recentemente divulgadas preenchem esse vazio. Elas respondem a 9 perguntas abrangendo a terminologia, farmacologia e implicações clínicas associadas à terapia com canabinoides no período perioperatório em diversas situações clínicas (ex.: gravidez). O seu conhecimento deve permitir aos médicos que praticam essa terapia melhorar o atendimento dos pacientes no período perioperatório.

Também, foi necessário dividir a postagem em vários capítulos contendo as respostas às perguntas. O primeiro artigo da série reúne uma introdução ao tema dos canabinoides, seguida das 9 questões.

INTRODUÇÃO

Esta diretriz de prática clínica sobre o uso perioperatório de cannabis foi projetada para ser uma ferramenta para ajudar os médicos a tomar decisões baseadas em evidências sobre o manejo perioperatório de pacientes que consomem cannabis, que estão se apresentando para cirurgia com frequência cada vez maior. Embora muitos dos riscos e desafios perioperatórios relacionados à cannabis perioperatória, como aconselhar os pacientes no pré-operatório, os efeitos da cannabis nos medicamentos anestésicos e a interação entre cannabis, opioides e dor, tenham sido descritos na literatura, não há um único documento que resume todas essas preocupações e fornece recomendações baseadas em evidências.

A flexibilidade nesta diretriz de prática clínica destina-se a permitir a tomada de decisão centrada na pessoa que leva em consideração os resultados de saúde e bem-estar esperados de um indivíduo dentro do contexto de vários ambientes regulatórios. Este documento abrange considerações de cuidados pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios agudos e várias questões enfocam especificamente questões relacionadas à anestesia regional e dor aguda, que são o foco dos leitores desta revista.

As diretrizes não pretendem limitar ou negar o atendimento, nem afetar os direitos dos pacientes ou provedores, nem definir o padrão de atendimento. Elas não se destinam a substituir o julgamento clínico. No cenário imperfeito de dados heterogêneos, dados limitados, tópicos controversos e vieses inerentes à opinião de especialistas, o cumprimento das recomendações pode não resultar em melhores resultados em comparação com a medicina personalizada.

Estas diretrizes também não se destinam a solicitar a redução rápida ou descontinuação de canabinoides ou opioides para pacientes, nem se destinam a servir como uma lei, regulamentação e/ou política que dita a prática clínica ou um substituto para a Food and Drug Administration dos EUA.1Centers for Disease Control and Prevention. Process for updating the opioid prescribing guideline. Disponível em: [Internet] Cdc.gov. [Accessed 23 Jun 2022]. Google Scholar. Acesse o link.

BACKGROUND

A maconha é a substância psicotrópica mais comumente usada depois do álcool e a droga recreativa mais comum usada nos EUA, com cerca de 10% da população (26 milhões de pessoas) relatando uso mensal em 2017, de acordo com a Administração de Serviços de Saúde Mental e Abuso de Substâncias dos EUA (SAMHSA).2National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine DivisionBoard on Population Health and Public Health PracticeCommittee on the Health Effects of Marijuana: An Evidence Review and Research Agenda. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. Washington (DC) National Academies Press (US); 2017.Google Scholar.3Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Key substance use and mental health indicators in the United States: results from the 2017 national survey on drug use and health (HHS publication No. SMA 18-5068, NSDUH series H-53). Rockville, MD Center for Behavioral Health Statistics and Quality, Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2018. Disponível em [Internet] Samhsa.gov. Google Scholar. Acesse o link. Para contextualizar o risco da cannabis, o SAMHSA estima que 1 em cada 10 pessoas que usam maconha se tornará viciada; quando começam antes dos 18 anos, a taxa de dependência sobe para 1 em 6.4Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Key substance use and mental health indicators in the United States: results from the 2017 national survey on drug use and health (HHS publication No. SMA 18-5068, NSDUH series H-53). Rockville, MD Center for Behavioral Health Statistics and Quality, Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2018. Disponível em [Internet] Samhsa.gov. Google Scholar. Acesse o link. A legalização e a descriminalização da cannabis na última década levaram a um aumento do interesse e da literatura sobre o assunto, e deu origem ao uso e comercialização abertamente legais.5State Medical Marijuana Laws. National conference of state legislatures (NCSL). Disponível em: [Internet] Ncsl.org. [Accessed 25 Apr 2020]. Google Scholar. Acesse o link.

Com a crescente prevalência do uso medicinal e recreativo de cannabis na população em geral, anestesiologistas, cirurgiões e médicos perioperatórios devem ter uma compreensão dos efeitos da cannabis na fisiologia para fornecer cuidados perioperatórios seguros. Há uma necessidade crítica de resumir a literatura existente sobre a cannabis, a fim de fornecer aos médicos perioperatórios e outros ferramentas para enfrentar os desafios que surgem do gerenciamento de pacientes que tomam cannabis e canabinoides.6Narouze S, Hakim SM, Kohan L, et al. Medical cannabis attitudes and beliefs among pain physicians. Reg Anesth Pain Med 2020;45:917–9.doi:10.1136/rapm-2020-101658 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. FREE Full Text Google Scholar. Acesse o link.

Este documento abrange considerações de cuidados pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios agudos.

DEFINIÇÕES E TERMINOLOGIA

A explicação da terminologia não apenas ajudará a esclarecer as discussões subsequentes neste documento, mas também auxiliará os médicos em suas interações com os pacientes, bem como na compreensão da literatura relacionada à cannabis. A discussão informada e acessível com os pacientes ajuda a melhorar a comunicação e a confiança do paciente e pode contribuir para melhores resultados.

Um glossário dos termos mais comuns e relevantes para cannabis medicinal e usos relacionados é apresentado na tabela 1 do artigo (original).

Farmacologia dos canabinoides

As plantas de cannabis incluem várias espécies, sendo as mais comuns Cannabis sativa, Cannabis indica e Cannabis ruderalis. Os canabinoides são produtos químicos derivados da cannabis (fitocanabinoides), como o canabidiol (CBD) e o Δ9-tetraidrocanabinol (THC); medicamentos sintéticos, como nabilona, ​​dronabinol, nabiximols; e canabinoides endógenos que estimulam os receptores canabinoides, como araquidonoil etanolamina (anandamida, AEA) ou 2-araquidonoilglicerol (2-AG).

Δ9-tetrahidrocanabinol

THC e CBD estão entre os canabinoides mais bem estudados. O CBD foi identificado em 1940, enquanto o THC foi identificado pela primeira vez em 1964.7Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. J Am Chem Soc 1964;86:1646–7.doi:10.1021/ja01062a046 Cross Ref Web of Science Google Scholar. O THC é o principal composto psicoativo da planta de cannabis. A concentração de THC varia em diferentes produtos à base de cannabis, variando de 5% na maconha a 80% no óleo de haxixe.8Vučković S, Srebro D, Vujović KS, et al. Cannabinoids and pain: new insights from old molecules. Front Pharmacol 2018;9:1259.doi:10.3389/fphar.2018.01259 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.9Mehmedic Z, Chandra S, Slade D, et al. Potency trends of Δ9-THC and other cannabinoids in confiscated cannabis preparations from 1993 to 2008. J Forensic Sci 2010;55:1209–17.doi:10.1111/j.1556-4029.2010.01441.x pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

Farmacodinâmica e mecanismo de ação do THC

O THC atua como um agonista parcial no receptor canabinoide 1 (CB1) e no receptor canabinoide 2 (CB2) e tem alta afinidade no CB1 em comparação com o CB2.10Howlett AC, Barth F, Bonner TI, et al. International Union of pharmacology. XXVII. classification of cannabinoid receptors. Pharmacol Rev 2002;54:161–202.doi:10.1124/pr.54.2.161 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Abstract/FREE Full Text Google Scholar. Acesse o link.11Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol 2008;153:199–215.doi:10.1038/sj.bjp.0707442 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. Os receptores CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteína G. A ativação dos receptores canabinoides inibe a atividade da adenilato ciclase com subsequente redução do nível intracelular de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) ou promove a atividade da proteína quinase ativada por mitógeno. A diminuição do nível de cAMP leva à ativação dos canais de potássio dependentes de voltagem e à inibição dos canais de cálcio, inibindo assim a liberação de neurotransmissores.12Pertwee RG. Pharmacological actions of cannabinoids. Handb Exp Pharmacol 2005;168:1–51.Cross Ref PubMed Google Scholar.

Dentro da medula espinhal, os receptores CB1 foram localizados em várias áreas envolvidas no processamento nociceptivo, incluindo o corno dorsal superficial, o funículo dorso-lateral e a lâmina X.13Rice ASC, Farquhar-Smith WP, Nagy I. Endocannabinoids and pain: spinal and peripheral analgesia in inflammation and neuropathy. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66:243–56.doi:10.1054/plef.2001.0362 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. A ativação dos receptores CB1 nas regiões de processamento nociceptivo central e aferentes primários inibe a liberação de neurotransmissores via diminuição da condutância de cálcio e aumento da condutância de potássio, que forma a possível base anatômica para a ação analgésica dos agonistas canabinoides.14Pacher P, Bátkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006;58:389–462.doi:10.1124/pr.58.3.2 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Abstract/FREE Full Text Google Scholar. Acesse o link.

A ativação do receptor CB1 medeia as propriedades psicoativas da cannabis, incluindo alterações de humor ou consciência, processamento de memória e controle motor.15Pertwee RG. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. Int J Obes 2006;30 Suppl 1:S13–18.doi:10.1038/sj.ijo.0803272 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link. Em estudos com animais, a ativação do THC dos receptores CB1 produz um efeito “tétrado”: ​​supressão da atividade locomotora, hipotermia, imobilidade no teste do anel e antinocicepção no movimento da cauda ou teste da placa quente.16Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol 2008;153:199–215.doi:10.1038/sj.bjp.0707442 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

O agonismo do receptor CB1 medeia um aumento na liberação de neurotransmissores de acetilcolina, glutamato e dopamina no córtex pré-frontal de ratos.17Pistis M, Ferraro L, Pira L, et al. Delta(9)-tetrahydrocannabinol decreases extracellular GABA and increases extracellular glutamate and dopamine levels in the rat prefrontal cortex: an in vivo microdialysis study. Brain Res 2002;948:155–8.doi:10.1016/S0006-8993(02)03055-X pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.18Gardner EL. Endocannabinoid signaling system and brain reward: emphasis on dopamine. Pharmacol Biochem Behav 2005;81:263–84.doi:10.1016/j.pbb.2005.01.032 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.19Pisanu A, Acquas E, Fenu S, et al. Modulation of Delta(9)-THC-induced increase of cortical and hippocampal acetylcholine release by micro opioid and D(1) dopamine receptors. Neuropharmacology 2006;50:661–70.doi:10.1016/j.neuropharm.2005.11.023 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. A liberação de dopamina induzida por THC no sistema endocanabinoide foi postulada como um mecanismo potencial de ação para recompensa cerebral.20Gardner EL. Endocannabinoid signaling system and brain reward: emphasis on dopamine. Pharmacol Biochem Behav 2005;81:263–84.doi:10.1016/j.pbb.2005.01.032 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.21Justinova Z, Goldberg SR, Heishman SJ, et al. Self-Administration of cannabinoids by experimental animals and human marijuana smokers. Pharmacol Biochem Behav 2005;81:285–99.doi:10.1016/j.pbb.2005.01.026 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.

O THC tem muitos outros efeitos não mediados por receptores CB1 e mediados por receptores CB2. Outros receptores que o THC modula incluem o receptor 55 da proteína G e os canais catiônicos potenciais do receptor transiente (por exemplo, membros da subfamília V do canal catiônico potencial transiente do receptor (TRPV): TRPV1, TRPV2, TRPA1) e os receptores de serotonina, 5-hidroxitriptamina (5-HT ).22Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 2007;152:1092–101.doi:10.1038/sj.bjp.0707460 Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar.23Amin MR, Ali DW. Pharmacology of Medical Cannabis. In: Bukiya AN, ed. Recent advances in cannabinoid physiology and pathology. Springer, 2019: 151–65. Disponível em: [Internet] Link.springer.com. Google Scholar. Acesse o link. TRPV1 é imperativo para a detecção e regulação da temperatura e percepção da dor.24Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, et al. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009;139:267–84.doi:10.1016/j.cell.2009.09.028 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

Farmacocinética do THC

A inalação ou o fumo é a forma mais comum de consumo.25Russell C, Rueda S, Room R, et al. Routes of administration for cannabis use – basic prevalence and related health outcomes: A scoping review and synthesis. Int J Drug Policy 2018;52:87–96.doi:10.1016/j.drugpo.2017.11.008 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link. Outras vias de administração incluem vaporização, spray oral, comestíveis, tinturas, outras vias bucais/sublinguais (por exemplo, cápsulas e pastilhas), tópicos transdérmicos (loções e óleos com infusão de cannabis) e vias retais.26Russell C, Rueda S, Room R, et al. Routes of administration for cannabis use – basic prevalence and related health outcomes: A scoping review and synthesis. Int J Drug Policy 2018;52:87–96.doi:10.1016/j.drugpo.2017.11.008 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.27Varlet V, Concha-Lozano N, Berthet A, et al. Drug vaping applied to cannabis: Is “Cannavaping” a therapeutic alternative to marijuana? Sci Rep 2016;6:25599.doi:10.1038/srep25599 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Fumar cannabis produz rápida absorção, menor duração de ação e maior concentração sanguínea de THC.28Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol 2005;168:657–90.doi:10.1007/3-540-26573-2_23 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.29Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. II. models for the prediction of time of marijuana exposure from plasma concentrations of delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) and 11-nor-9-carboxy-delta 9-tetrahydrocannabinol (THCCOOH). J Anal Toxicol 1992;16:283–90.doi:10.1093/jat/16.5.283 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.30Lindgren JE, Ohlsson A, Agurell S, et al. Clinical effects and plasma levels of delta 9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC) in heavy and light users of cannabis. Psychopharmacology 1981;74:208–12.doi:10.1007/BF00427095 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.31Chiang CW, Barnett G. Marijuana effect and delta-9-tetrahydrocannabinol plasma level. Clin Pharmacol Ther 1984;36:234–8.doi:10.1038/clpt.1984.168 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. A absorção e a biodisponibilidade do THC dependem do tipo de dispositivo para fumar, da profundidade da inalação, da duração da baforada, dos hábitos de fumar (segurar a respiração) e da composição dos cigarros.32Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003;42:327–60.doi:10.2165/00003088-200342040-00003 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. A vaporização oferece uma ferramenta potencial de redução de risco com um perfil farmacológico semelhante ao tabagismo.33Abrams DI, Vizoso HP, Shade SB, et al. Vaporization as a smokeless cannabis delivery system: a pilot study. Clin Pharmacol Ther 2007;82:572–8.doi:10.1038/sj.clpt.6100200 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

Em contraste com o fumo como método de entrega, a absorção oral de cannabis é lenta, variável e altamente dependente do teor de gordura da ingestão de alimentos associada.34Ohlsson A, Lindgren JE, Wahlén A, et al. Single dose kinetics of deuterium labelled delta 1-tetrahydrocannabinol in heavy and light cannabis users. Biomed Mass Spectrom 1982;9:6–10.doi:10.1002/bms.1200090103 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.35Harvey DJ, Samara E, Mechoulam R. Comparative metabolism of cannabidiol in dog, rat and man. Pharmacol Biochem Behav 1991;40:523–32.doi:10.1016/0091-3057(91)90358-9 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link. Com base apenas na biodisponibilidade, o fator de conversão entre inalação e absorção oral foi estimado em 2,5.36Grotenhermen F. Harm reduction associated with inhalation and oral administration of cannabis and THC. Journal of Cannabis Therapeutics 2001;1:133–52.doi:10.1300/J175v01n03_09 Google Scholar. A ingestão oral sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem com biodisponibilidade de 10% a 20%.37Zgair A, Wong JC, Lee JB, et al. Dietary fats and pharmaceutical lipid excipients increase systemic exposure to orally administered cannabis and cannabis-based medicines. Am J Transl Res 2016;8:3448–59.pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.

O THC tem alta ligação às proteínas plasmáticas e grande volume de distribuição.38Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003;42:327–60.doi:10.2165/00003088-200342040-00003 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.39Widman M, Agurell S, Ehrnebo M, et al. Binding of (+)- and (minus)-delta-1-tetrahydrocannabinols and (minus)-7-hydroxy-delta-1-tetrahydrocannabinol to blood cells and plasma proteins in man. J Pharm Pharmacol 1974;26:914–6.doi:10.1111/j.2042-7158.1974.tb09207.x pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. A concentração plasmática de THC pode seguir modelos de dois compartimentos, três compartimentos ou quatro compartimentos.40Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003;42:327–60.doi:10.2165/00003088-200342040-00003 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.41Wall ME, Sadler BM, Brine D, et al. Metabolism, disposition, and kinetics of delta-9-tetrahydrocannabinol in men and women. Clin Pharmacol Ther 1983;34:352–63.doi:10.1038/clpt.1983.179 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.42Barnett G, Chiang CW, Perez-Reyes M, et al. Kinetic study of smoking marijuana. J Pharmacokinet Biopharm 1982;10:495–506.doi:10.1007/BF01059033 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.43Hunt CA, Jones RT. Tolerance and disposition of tetrahydrocannabinol in man. J Pharmacol Exp Ther 1980;215:35–44.pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Abstract/FREE Full Text Google Scholar. Acesse o link. O THC é metabolizado no fígado via hidroxilação microssomal e oxidação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) 2C9, 2C19 e 3A4. O THC é metabolizado na forma ativa 11-OH-THC. A decomposição adicional resulta em 11-nor-9-carboxi-THC, o metabólito inativo.44Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol 2005;168:657–90.doi:10.1007/3-540-26573-2_23 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Canabidiol

O CBD é um fitocanabinoide não intoxicante e tem sido associado a efeitos analgésicos, anti-inflamatórios, anticonvulsivantes, ansiolíticos e antipsicóticos.45Vučković S, Srebro D, Vujović KS, et al. Cannabinoids and pain: new insights from old molecules. Front Pharmacol 2018;9:1259.doi:10.3389/fphar.2018.01259 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link. Embora o CBD tenha demonstrado efeitos anticonvulsivantes potentes em humanos, não há estudos que comprovem os efeitos analgésicos em humanos. Um estudo recente mostrou que 400 mg de CBD não foi superior ao placebo em relação à analgesia em pacientes que se apresentaram na sala de emergência com dor lombar aguda.46Bebee B, Taylor DM, Bourke E, et al. The CANBACK trial: a randomised, controlled clinical trial of oral cannabidiol for people presenting to the emergency department with acute low back pain. Med J Aust 2021;214:370–5.doi:10.5694/mja2.51014 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link. O CBD pode funcionar sinergicamente com o THC para produzir seu efeito analgésico enquanto diminui os efeitos colaterais psicoativos e cognitivos, como sedação e comprometimento da memória.47Russo E, Guy GW. A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Med Hypotheses 2006;66:234–46.doi:10.1016/j.mehy.2005.08.026 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. O CBD provou ser bem tolerado, apresentando baixa toxicidade em vários estudos. Os efeitos colaterais comuns do CBD incluem sonolência, fadiga e alteração no apetite e no padrão de sono.48Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Zuardi AW, et al. Safety and side effects of cannabidiol, a cannabis sativa constituent. Curr Drug Saf 2011;6:237–49.doi:10.2174/157488611798280924 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Farmacodinâmica e mecanismos de ação do CBD

O CBD tem baixa afinidade para os receptores CB1 e CB2. Atua como um modulador alostérico negativo do receptor CB1 e como um agonista inverso fraco do receptor CB2.49Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, et al. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol 2015;172:4790–805.doi:10.1111/bph.13250 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.50McPartland JM, Duncan M, Di Marzo V, et al. Are cannabidiol and Δ(9) -tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review. Br J Pharmacol 2015;172:737–53.doi:10.1111/bph.12944 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.51Tham M, Yilmaz O, Alaverdashvili M, et al. Allosteric and orthosteric pharmacology of cannabidiol and cannabidiol-dimethylheptyl at the type 1 and type 2 cannabinoid receptors. Br J Pharmacol 2019;176:1455–69.doi:10.1111/bph.14440 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link. O CBD também interage com outros alvos não canabinoides, incluindo receptores de serotonina 1A, receptor vaniloide 1 (TRPV1) e receptores de adenosina A2A, todos os quais regulam a percepção da dor.52Vučković S, Srebro D, Vujović KS, et al. Cannabinoids and pain: new insights from old molecules. Front Pharmacol 2018;9:1259.doi:10.3389/fphar.2018.01259 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link. A atividade agonista inversa no receptor CB2 pode explicar os efeitos anti-inflamatórios do CBD.53Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol 2008;153:199–215.doi:10.1038/sj.bjp.0707442 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

O CBD também pode atuar como antagonista do receptor órfão GPR 55.54Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 2007;152:1092–101.doi:10.1038/sj.bjp.0707460 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. Além disso, o CBD pode atuar como um modulador alostérico dos receptores opioides μ e δ.55Kathmann M, Flau K, Redmer A, et al. Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;372:354–61.doi:10.1007/s00210-006-0033-x pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. Os efeitos antipsicóticos do CBD podem ser explicados pelo aumento da sinalização da anandamida por meio da inibição de sua recaptação e desativação enzimática.56Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry 2012;2:e94.doi:10.1038/tp.2012.15 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Farmacocinética do CBD

O CBD, como o THC, sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem com consumo per os (PO), com modelos animais demonstrando uma faixa de 10% a 13%.57Millar SA, Stone NL, Yates AS, et al. A systematic review on the pharmacokinetics of cannabidiol in humans. Front Pharmacol 2018;9:1365.doi:10.3389/fphar.2018.01365 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link. Apenas um estudo relatou a biodisponibilidade do CBD em humanos (31% após o tabagismo), e a meia-vida depende da dose e da via de administração. O CBD passa pelo metabolismo de fase I e fase II. O CBD é metabolizado predominantemente pelas enzimas CYP CYP3A4 e CYP2C19. Consequentemente, drogas que inibem ou induzem essas enzimas CYP aumentariam ou diminuiriam os níveis de CBD, respectivamente. O metabolismo da fase II ocorre através da uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferase (UGT) 1A9 e 2B7.58Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol 2005;168:657–90.doi:10.1007/3-540-26573-2_23 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.59Huestis MA. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem Biodivers 2007;4:1770–804.doi:10.1002/cbdv.200790152 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

Semelhante ao do THC, o nível plasmático de CBD diminui rapidamente após fumar e segue um padrão multifásico. A meia-vida do CBD foi estimada em 27 a 35 horas após fumar ou inalar e 2 a 5 dias após a administração oral.60Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, et al. Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol Rev 1986;38:21–43.pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.61Consroe P, Kennedy K, Schram K. Assay of plasma cannabidiol by capillary gas chromatography/ion trap mass spectroscopy following high-dose repeated daily oral administration in humans. Pharmacol Biochem Behav 1991;40:517–22.doi:10.1016/0091-3057(91)90357-8 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link.

O CBD é excretado tanto na urina quanto nas fezes. Ao contrário do THC, uma grande parte do CBD é excretada inalterada nas fezes.62Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol 2005;168:657–90.doi:10.1007/3-540-26573-2_23 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.63Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. II. models for the prediction of time of marijuana exposure from plasma concentrations of delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) and 11-nor-9-carboxy-delta 9-tetrahydrocannabinol (THCCOOH). J Anal Toxicol 1992;16:283–90.doi:10.1093/jat/16.5.283 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link. Os metabólitos mais abundantes são os derivados inativos hidroxilados 7 (ou 11)-carboxi do CBD, com o 7 (ou 11)-hidroxi CBD ativo como um metabólito secundário.64Ujváry I, Hanuš L. Human metabolites of cannabidiol: a review on their formation, biological activity, and relevance in therapy. Cannabis Cannabinoid Res 2016;1:90–101.doi:10.1089/can.2015.0012 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Interações medicamentosas de canabinoides

As interações medicamentosas canabinoides clinicamente mais significativas são interações farmacodinâmicas aditivas quando coadministradas com outros agentes com efeitos fisiológicos semelhantes. Na presença de canabinoides, a sedação pode ser aumentada com a administração de outros depressores do sistema nervoso central, benzodiazepínicos, opioides, álcool e anti-histamínicos, enquanto a taquicardia pode aumentar com estimulantes tricíclicos, simpaticomiméticos e antidepressivos.65MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med 2018;49:12–19.doi:10.1016/j.ejim.2018.01.004 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Conforme observado, o THC é metabolizado predominantemente por CYP3A4 e CYP2C9, enquanto o CBD é metabolizado predominantemente por CYP3A4 e CYP2C19. Portanto, drogas que inibem ou induzem essas enzimas CYP aumentariam ou diminuiriam os níveis de THC e CBD, respectivamente.66Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol 2005;168:657–90.doi:10.1007/3-540-26573-2_23 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.67Huestis MA. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem Biodivers 2007;4:1770–804.doi:10.1002/cbdv.200790152 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Web of Science Google Scholar. Acesse o link. Os canabinoides podem inibir competitivamente suas próprias enzimas metabolizadoras, especialmente com substratos sensíveis.68Yamaori S, Ebisawa J, Okushima Y, et al. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci 2011;88:730–6.doi:10.1016/j.lfs.2011.02.017 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.69Yamaori S, Koeda K, Kushihara M, et al. Comparison in the in vitro inhibitory effects of major phytocannabinoids and polycyclic aromatic hydrocarbons contained in marijuana smoke on cytochrome P450 2C9 activity. Drug Metab Pharmacokinet 2012;27:294–300.doi:10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-107 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.

Tanto o THC quanto o CBD podem inibir o CYP3A4 e o CYP2D6, com o CBD tendo a ação mais potente. Além disso, o CBD é um potente inibidor de CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.70Bouquié R, Deslandes G, Mazaré H, et al. Cannabis and anticancer drugs: societal usage and expected pharmacological interactions – a review. Fundam Clin Pharmacol 2018;32:462–84.doi:10.1111/fcp.12373 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.71Zendulka O, Dovrtělová G, Nosková K, et al. Cannabinoids and cytochrome P450 interactions. Curr Drug Metab 2016;17:206–26.doi:10.2174/1389200217666151210142051 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link. O CBD também é um potente inibidor de UGT1A9 e UGT2B7. Consequentemente, os níveis plasmáticos de substratos de UGT1A9, como diflunisal, propofol ou fenofibrato e substratos de UGT2B7, como gemfibrozil, lamotrigina, morfina ou lorazepam, podem aumentar quando coadministrados com CBD.72Prescribing information. Jazz pharmaceuticals, 2022. Disponível em: [Internet] Epidiolex.com. [Accessed 23 Jun 2022].Google Scholar. Acesse o link.

Além dos efeitos sinérgicos farmacodinâmicos que a cannabis tem com os opioides coadministrados, também existem potenciais interações farmacocinéticas.73Manini AF, Yiannoulos G, Bergamaschi MM, et al. Safety and pharmacokinetics of oral cannabidiol when administered concomitantly with intravenous fentanyl in humans. J Addict Med 2015;9:204–10.doi:10.1097/ADM.0000000000000118 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. Cross Ref PubMed Google Scholar. Acesse o link.74Vierke C, Marxen B, Boettcher M, et al. Buprenorphine-cannabis interaction in patients undergoing opioid maintenance therapy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2021;271:847–56.doi:10.1007/s00406-019-01091-0 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link. No cenário perioperatório, atenção especial deve ser dada às potenciais interações canabinoides com varfarina, anticoagulantes orais diretos e clopidogrel (tabela 2).75Damkier P, Lassen D, Christensen MMH, et al. Interaction between warfarin and cannabis. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2019;124:28–31.doi:10.1111/bcpt.13152 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.76Grayson L, Vines B, Nichol K, et al. An interaction between warfarin and cannabidiol, a case report. Epilepsy Behav Case Rep 2018;9:10–11.doi:10.1016/j.ebcr.2017.10.001 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.77Greger J, Bates V, Mechtler L, et al. A review of cannabis and interactions with anticoagulant and antiplatelet agents. J Clin Pharmacol 2020;60:432–8.doi:10.1002/jcph.1557 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link. As interações medicamentosas canabinoides comuns estão resumidas na tabela 3.78Narouze S, Strand N, Roychoudhury P. Cannabinoids-based medicine pharmacology, drug interactions, and perioperative management of surgical patients. Adv Anesth 2020;38:167–88.doi:10.1016/j.aan.2020.08.004 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.79Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Br J Clin Pharmacol 2018;84:2477–82.doi:10.1111/bcp.13710 PubMed Google Scholar.80Antoniou T, Bodkin J, Ho JM-W. Drug interactions with cannabinoids. CMAJ 2020;192:E206.doi:10.1503/cmaj.191097 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. FREE Full Text Google Scholar. Acesse o link.81Foster BC, Abramovici H, Harris CS. Cannabis and cannabinoids: kinetics and interactions. Am J Med 2019;132:1266–70.doi:10.1016/j.amjmed.2019.05.017 pmid. Disponível em: [Internet] Ncbi.nlm.nih.gov. PubMed Google Scholar. Acesse o link.82Brown J, Winterstein A. Potential adverse drug events and Drug–Drug interactions with medical and consumer cannabidiol (CBD) use. J Clin Med 2019;8:989.doi:10.3390/jcm8070989 Google Scholar.

MÉTODO

O Comitê de Diretrizes de Uso Perioperatório de Cannabis e Cannabinoides foi encarregado de redigir respostas às principais questões criadas pelo comitê diretor com o objetivo geral de produzir um documento concentrado no manejo seguro de pacientes cirúrgicos em uso de canabinoides.