A dor é uma experiência altamente subjetiva. Por sua própria natureza, ela é difícil de avaliar, investigar, gerenciar e tratar. Identificar de forma não invasiva onde a plasticidade, sensibilização e outros processos de amplificação da dor podem ocorrer ao longo do neuroeixo da dor e relacioná-lo com sua experiência específica de dor é de considerável interesse para a comunidade clínica da dor e a indústria farmacêutica. Essa postagem, baseada num artigo publicado no British Journal of Anesthesia, resume o conhecimento atual sobre o que, no cérebro, incide na percepção da dor.
A dor é uma experiência consciente, uma interpretação da entrada nociceptiva influenciada por memórias, fatores emocionais, patológicos, genéticos e cognitivos. A dor resultante, portanto, nem sempre está relacionada linearmente com o impulso ou estímulo nociceptivo, nem é apenas para funções vitais de proteção; isso é especialmente verdadeiro no estado de dor crônica, uma condição que afeta cerca de 20% da população adulta.1 Além disso, a resposta comportamental de um sujeito a um evento doloroso é modificada de acordo com o que é apropriado ou possível em determinada situação.
A Figura 3 ilustra a mistura de fatores físicos, cognitivos e emocionais que agora sabemos que influenciam as entradas nociceptivas para amplificar ou atenuar a intensidade da dor, mas também fornecer a riqueza ou “cor” à experiência.
Figura 3
Sabemos também pelos dados recentes que uma experiência dolorosa ou desagradável pode resultar sem um input nociceptivo,234 complicando ainda mais a história, mas talvez fornecendo uma explicação alternativa de como a dor pode surgir em casos clínicos difíceis em que a causa orgânica não é óbvia. O que está claro é que muitos fatores que influenciam a percepção da dor são mediados centralmente.
A ‘assinatura cerebral’ para a dor
Como a dor é uma experiência subjetiva complexa e multifatorial, uma grande rede cerebral distribuída é acessada durante o processamento nociceptivo; isso é muitas vezes chamado de ‘matriz de dor’ e simplistamente pode ser pensado como tendo áreas laterais (sensorial-discriminatórias envolvendo áreas como somatossensorial primária (S1), somatossensorial secundária (S2), tálamo e partes posteriores da ínsula) e medial [afetiva –cognitivo–avaliativo envolvendo áreas como as partes anteriores da ínsula, córtex cingulado anterior (ACC) e componentes neuroanatômicos do córtex pré-frontal (PFC)].5
No entanto, como as diferentes regiões do cérebro desempenham um papel mais ou menos ativo, dependendo da interação precisa dos fatores envolvidos na influência da percepção da dor (por exemplo, cognição, humor, lesão e assim por diante), a matriz da dor não é uma entidade definida. Uma meta-análise recente de dados humanos de diferentes estudos de imagem fornece pelo menos alguma clareza sobre as regiões mais comuns encontradas ativas durante uma experiência de dor aguda, medida por tomografia por emissão de pósitrons (PET) e FMRI6 (e veja a Figura 4).
Figura 4
Essas áreas incluem: S1 e S2, insular, ACC, PFC e o tálamo. Isso não quer dizer que essas áreas sejam a rede central fundamental do processamento nociceptivo humano (e se ablação curaria toda a dor), embora estudos investigando a analgesia induzida farmacologicamente mostrem efeitos predominantes nessa rede central, sugerindo talvez sua importância em influenciar a percepção da dor.789101112 Outras regiões como gânglios da base, cerebelo, amígdala, hipocampo e áreas dentro dos córtices parietal e temporal também podem ser ativas dependendo do conjunto particular de circunstâncias para aquele indivíduo (ver Figura 3). Uma assinatura cerebral para dor talvez seja um termo mais útil, especialmente quando se considera a representação neural de dor crônica, contínua ou espontânea em pacientes que parece não ser necessariamente representada pelo conceito convencional de ‘matriz de dor’.13
Para entender como as entradas nociceptivas são processadas e alteradas para influenciar subsequentemente as mudanças na dor experimentada, é útil examinar separadamente os principais fatores listados na Figura 3 que alteram a percepção da dor.
Genética
A possibilidade de que nossos genes influenciem tanto como os estímulos nociceptivos são processados quanto como o cérebro reage à lesão periférica e ao aumento das entradas nociceptivas não pode ser ignorada. Da mesma forma, o papel central que nossas experiências de vida têm nesses dois processos não pode ser ignorado. Coghill e colegas14 abordaram a questão de que alguns indivíduos afirmam ser ‘sensíveis’ à dor, enquanto outros afirmam que toleram bem a dor. No estudo, os indivíduos que avaliaram a dor mais alta exibiram uma ativação mais robusta induzida pela dor de S1, ACC e PFC em comparação com aqueles que avaliaram a dor mais baixa. A questão-chave é se esse aumento do relato de dor e a leitura objetiva correlacionada são conduzidos pela natureza ou pela criação. Estudos estão começando a vincular influências genéticas no processamento nociceptivo humano com processos físicos dentro do cérebro. Zubieta e colegas15 examinaram a influência de um polimorfismo genético funcional comum que afeta o metabolismo das catecolaminas na modulação das respostas à dor sustentada em humanos usando avaliação psicofísica e PET. Indivíduos homozigotos para o alelo met158 do polimorfismo da catecol- O -metiltransferase (val158met) mostraram respostas diminuídas do sistema mu-opioide regional à dor (medida usando PET) e classificações sensoriais e afetivas mais altas de dor em comparação com heterozigotos. Esta é uma das áreas mais excitantes da pesquisa de neuroimagem no momento; no entanto, mais estudos são necessários para validar e ampliar esses achados.
Cognição: atenção e distração
Sabemos por experiência que a atenção é muito eficaz na modulação dos aspectos sensoriais e afetivos da dor.161718 FMRI e estudos neurofisiológicos mostraram modulações relacionadas à atenção e distração das ativações evocadas pela dor em muitas partes da “matriz” da dor.1920212223 A partir desses estudos, as regiões que parecem críticas durante a modulação atencional da dor incluem o sistema modulador descendente da dor e elementos-chave da ‘matriz’ da dor.242526
O sistema modulador descendente da dor
Esta é uma rede anatômica bem caracterizada que permite a regulação do processamento nociceptivo (principalmente no corno dorsal) em várias circunstâncias para produzir facilitação (pró-nocicepção) ou inibição (antinocicepção).2728 O circuito de inibição da dor, do qual a substância cinzenta periaquedutal (PAG) faz parte, é mais conhecido e contribui para a analgesia ambiental (por exemplo, durante a resposta de luta ou fuga) e opiácea.29 No entanto, existem vias descendentes que facilitam a transmissão da dor, e acredita-se que a ativação sustentada desses circuitos possa estar subjacente a alguns estados de dor crônica (veja abaixo).303132 Recentemente, pesquisadores investigaram se a alteração na atenção influencia a atividade do tronco cerebral e, portanto, o processamento nociceptivo via influências cortical-tronco. Em um estudo inicial usando imagens de alta resolução do tronco cerebral humano, mostramos atividade significativamente aumentada na substância cinzenta periaquedutal em indivíduos que estavam distraídos em comparação com quando prestavam atenção à dor, com alterações concomitantes nas classificações da dor. De fato, a mudança na classificação da dor entre as condições de atenção e distração se correlacionou com a mudança na atividade PAG em todo o grupo, sugerindo uma capacidade variável de envolver o sistema inibitório descendente em indivíduos normais.33 Valet e colegas34 estenderam ainda mais o trabalho e mostraram que o córtex cíngulo-frontal exerce influências de cima para baixo no PAG e no tálamo posterior para controlar a modulação da dor durante a distração. Esses estudos, e outros, fornecem evidências claras do envolvimento de estruturas do tronco cerebral na modulação atencional da percepção da dor, e trabalhos recentes confirmam que existem conexões anatômicas da substância branca entre as regiões corticais e do tronco cerebral no cérebro humano, permitindo assim -influências para baixo.35
Mudanças na rede descendente moduladora da dor na dor crônica, em termos de pacientes com um sistema inibitório descendente disfuncional ou um sistema facilitador descendente ativado e aprimorado, estão claramente implicadas nesses e cada vez mais em outros estudos.36 Além disso, estudos farmacológicos recentes estão destacando a influência de agentes padrão-ouro usados para tratar os principais sintomas da dor neuropática (ou seja, gabapentina) em tais estruturas do tronco cerebral.37
Compreender quais áreas do SNC estão envolvidas no envolvimento ou desengajamento desse sistema modulador descendente tem um potencial significativo não apenas para aprofundar nossa compreensão de como a dor é percebida, mas também para desenvolver terapias baseadas em mecanismos para tratar diferentes tipos de dor aguda e crônica.
Contexto: o efeito placebo
O trabalho em humanos ajudou a fornecer uma estrutura pela qual o efeito placebo e a analgesia subsequente são mediados. Mais uma vez, o tronco cerebral está criticamente envolvido na mediação da analgesia placebo. Acredita-se que as influências descendentes do diencéfalo, hipotálamo, amígdala, córtex cingulado anterior (ACC), córtex insular e pré-frontal (PFC) que induzem a inibição ou facilitação da transmissão nociceptiva via estruturas do tronco cerebral ocorrem durante a analgesia placebo. Usando PET, Petrovic e colaboradores38 confirmaram que tanto a analgesia opioide quanto a placebo estão associados ao aumento da atividade no ACC rostral, mas também observaram uma covariação entre a atividade no ACC rostral e no tronco encefálico durante a analgesia com opioide e placebo, mas não apenas durante a dor. Aposta e colegas39 estenderam essas observações para considerar se os tratamentos com placebo produzem ou não analgesia alterando as expectativas. Eles descobriram que a analgesia com placebo estava relacionada à diminuição da atividade cerebral nas regiões clássicas de processamento da dor (tálamo, ínsula e ACC), mas também estava associada ao aumento da atividade durante a antecipação da dor no CPF; uma área envolvida na manutenção e atualização das representações internas de expectativas. A ativação mais forte do PFC durante a antecipação da dor foi correlacionada com maior alívio da dor induzida por placebo e reduções na atividade neural nas regiões da dor. Além disso, a ativação aumentada do placebo da região PAG foi encontrada durante a antecipação, a atividade na qual se correlacionou significativamente com a atividade do PFC dorsolateral (DLPFC).
Humor
Tanto para a dor crônica quanto para a aguda, o humor e o estado emocional do paciente têm um impacto significativo na percepção da dor resultante e na capacidade de lidar com a dor. Por exemplo, é uma observação clínica e experimental comum que antecipar e ficar ansioso com a dor pode exacerbar a dor experimentada. Antecipar a dor é altamente adaptativo, mas para o paciente com dor crônica torna-se desadaptativo e pode levar ao medo do movimento, evitação, ansiedade e assim por diante.
Estudos com o objetivo de entender como a antecipação e a ansiedade causam uma experiência de dor aumentada foram realizados e apontaram4041424344454647 regiões críticas envolvidas na amplificação ou exacerbação da experiência de dor (ex.: o complexo entorrinal, amígdala, ínsula anterior e córtices pré-frontais). Estudos mais recentes confirmam o papel dessas regiões cerebrais na amplificação da dor em pacientes que sofrem de transtorno doloroso somatoforme48 e artrite reumatoide,49 e também identificam como a atividade nessa região produz aumento da intensidade da dor.50
Com relação ao humor, os transtornos depressivos geralmente acompanham a dor persistente. Embora a relação exata entre depressão e dor seja desconhecida, com o debate sobre se uma condição leva à outra ou se existe uma diátese subjacente, estudos tentaram isolar regiões do cérebro que podem mediar sua interação.51 Um estudo de FMRI52 mostrou que a ativação na amígdala e na ínsula anterior diferenciava pacientes com fibromialgia com e sem depressão maior.
Outro estudo em pacientes com fibromialgia descobriu que a dor catastrofizante (definida como um conjunto de processos emocionais e cognitivos negativos),53 independente da influência da depressão, foi significativamente associada ao aumento da atividade em áreas cerebrais relacionadas à antecipação da dor (córtex frontal medial, cerebelo), atenção à dor (ACC dorsal, DLPFC), aspectos emocionais da dor (claustro, intimamente ligado à amígdala ) e controle motor.54 A construção de catastrofização incorpora a ampliação dos sintomas relacionados à dor, ruminação sobre a dor, sentimentos de desamparo e pessimismo sobre os resultados relacionados à dor.55 Os resultados de Gracely e colegas apoiam a noção de que a catastrofização influencia a percepção da dor por meio da alteração da atenção e da antecipação, além de aumentar as respostas emocionais à dor.
Em nosso estudo em pacientes com artrite reumatoide, descobrimos que, apesar de uma atividade geral da doença mais baixa em pacientes com escores de depressão significativamente mais altos, eles se queixavam de articulações mais dolorosas. A interação entre a depressão e a atividade cerebral em resposta a um aperto nas articulações foi mediada pelo PFC medial que, por sua vez, se comunica com as regiões límbicas do cérebro, incluindo o complexo entorrinal.56 Este estudo ilustra a utilidade da imagem em possivelmente destacar onde está o ‘problema’ da dor para os pacientes com mais depressão e, portanto, talvez auxiliando na seleção e direcionamento das opções de tratamento.
O Córtex Pre-frontal (CPF): controlando a dor
É claro a partir desses poucos estudos descritos e outros na literatura que a ativação pronunciada do CPF é consistentemente encontrada em condições clínicas de dor, independentemente da patologia subjacente.57585960 Estamos começando a desvendar apenas agora os papéis de regiões específicas do CPF na percepção da dor; acredita-se que eles reflitam componentes emocionais, cognitivos e interoceptivos das condições de dor, e também talvez o processamento de emoções negativas, conflito de resposta e detecção de resultados desfavoráveis em relação ao self para CPF mais medial.6162636465
Baliki66 recentemente mostrou em pacientes com dor crônica nas costas aumento do CPF medial, incluindo atividade do ACC rostral durante episódios de dor contínua alta sustentada. Além disso, a atividade do CPF medial foi fortemente relacionada à intensidade da dor lombar crônica. Em outros estudos, análises de conectividade de dados de imagens funcionais também destacaram a relevância das regiões corticais frontais na mediação ou controle das interações funcionais entre as principais regiões cerebrais de processamento nociceptivo que posteriormente produzem alterações nos correlatos perceptivos da dor, independentemente das alterações nas entradas nociceptivas.676869 Um papel específico para o CPF lateral como um “centro de controle da dor” foi avançado em um estudo de alodinia induzida experimentalmente em indivíduos saudáveis.70 Neste estudo, o aumento da ativação do CPF lateral foi relacionado à diminuição do efeito da dor, supostamente por inibir a conectividade funcional entre o tálamo medial e o mesencéfalo, conduzindo assim os mecanismos endógenos de inibição da dor. Estudos mais recentes examinando outras questões relacionadas ao controle da dor e nível pessoal de ‘crença de controle’ ou quão alto um locus interno de controle você tem, e também mecanismos de reavaliação de ordem superior, colocam firmemente o CPF como um local de grande importância.71 Estudos futuros estão se concentrando nessa região complexa.
É importante notar também que o CPF medial é um local de grande neurodegeneração e potencial morte celular em pacientes com dor crônica.72 Esses últimos achados sugerem que a dor crônica intensa pode ser considerada um distúrbio neurodegenerativo que afeta especialmente essa região. No entanto, é difícil determinar os possíveis fatores causais que produzem tal neurodegeneração. Os candidatos incluem a própria condição de dor crônica, os agentes farmacológicos prescritos ou talvez a mudança de estilo de vida físico após se tornar um paciente com dor crônica. Estudos longitudinais cuidadosamente controlados são necessários.
Dor psicogênica ou dor sem entrada nociceptiva
Dados de imagem recentes exibem a atividade de quase toda a ‘matriz de dor’ sem qualquer entrada nociceptiva, sugerindo que é hora de reconsiderar como o processamento central da dor é definido em relação à origem da entrada e percepção e significado resultantes.737475 Isso não quer dizer que a dor experimentada sem uma entrada nociceptiva (às vezes chamada de dor psicogênica) seja menos real do que a dor definida “fisicamente”; de fato, estudos de neuroimagem destacaram a realidade fisiológica de tais experiências como resultado da extensa ativação neural que ocorre. Em vez disso, esses estudos ilustram o quão poderosa a mente pode ser em termos de ativação de redes específicas dentro do cérebro para produzir posteriormente uma experiência realista e vívida.
Sensibilização Central
Recentemente, mudanças na rede moduladora descendente da dor têm sido implicadas na dor crônica (sensibilização central) e nos distúrbios funcionais da dor.76777879 As alterações são definidas em termos de pacientes com um sistema inibitório descendente disfuncional ou um sistema facilitador descendente ativado e aprimorado. Há evidências convincentes sobre o envolvimento diferencial da substância cinzenta periaquedutal (PAG), medula rostroventromedial (RVM), núcleo parabraquial (PB), núcleo reticular dorsal e núcleo cuneiforme (NCF) na geração e manutenção de estados de sensibilização central e hiperalgesia em ambos os modelos animais e, pela primeira vez, em um modelo humano de hiperalgesia secundária.80 Estudos clínicos recentes estão destacando ainda mais como a disfunção no sistema modulatório descendente pode ser suficiente para gerar os principais sintomas da dor crônica.
Um estudo de Wilder-Smith e colaboradores81 investigou se pacientes com síndrome do intestino irritável (SII) apresentavam hipersensibilidade e dor à distensão como resultado de anormalidades nos mecanismos inibitórios endógenos da dor; eles descobriram que este é o caso dos pacientes em comparação com os controles. Mayer e colegas82 examinaram recentemente se a hipersensibilidade visceral encontrada em pacientes com SII pode surgir como consequência de uma influência descendente de cima para baixo. Em um estudo PET, eles observaram maior ativação dos circuitos límbico e paralímbico durante a distensão retal em pacientes com SII em comparação com indivíduos controle ou pacientes com colite ulcerativa quiescente. A análise da conectividade funcional sugere que a falha na ativação do córtex frontal lateral direito permite os efeitos inibitórios dos circuitos límbico e paralímbico na ativação do PAG, cuja consequência pode ser a hipersensibilidade visceral.
Imagem da medula espinhal: a próxima fronteira
Claramente, para determinar a extensão das alterações presentes em todo o SNC, também devemos desenvolver métodos que permitam o acesso não invasivo às alterações na medula espinhal humana. Esta é uma região desafiadora para a imagem devido ao baixo sinal para ruído como resultado de seu pequeno tamanho e os consideráveis artefatos relacionados ao movimento devido à respiração, ao ciclo cardíaco e à pulsação do líquido cefalorraquidiano. No entanto, os desenvolvimentos tecnológicos estão abrindo essa parte do neuroeixo da dor para exame, e estudos mais aprofundados e resultados iniciais parecem promissores.8384
Vias opioidérgicas e dopaminérgicas alteradas: o substrato cerebral está doente
A disponibilidade de ligantes de PET para receptores opioides e dopaminérgicos permitiu o estudo desses sistemas receptores em diversos estados clínicos de dor. Estudos iniciais de ligantes opioides85 mostraram diminuição da ligação em pacientes com dor crônica que normalizou após a redução de seus sintomas de dor. Diferenças regionais na ligação do ligante foram recentemente encontradas em estudos de dor neuropática868788 com diminuição da ligação em várias áreas-chave envolvidas na percepção da dor. As vias dopaminérgicas também foram implicadas no processamento da dor em animais89 e estudos de pacientes.90 Um estudo PET recente de Wood e colegas91 mostrou redução da atividade dopaminérgica pré-sináptica na fibromialgia em várias regiões do cérebro nas quais a dopamina desempenha um papel crítico na modulação dos processos nociceptivos. Curiosamente, outro estudo de Scott e colegas92 mostrou que as variações na experiência de estresse da dor humana são mediadas pela atividade dopaminérgica dos gânglios basais ventral e dorsal. Semelhante ao sistema opioide endógeno, a questão de causa e efeito entre um ‘estado hipodopaminérgico funcional’ e a dor ainda não foi resolvida.
No entanto, o que está claro é que os cérebros de pacientes com dor crônica cujas necessidades analgésicas não são atendidas com as opções de tratamento atuais estão muito doentes, tanto em termos de sistemas de neurotransmissores quanto em potencial neurodegeneração extensa, como agora mostrado em vários estudos em várias condições de dor.9394
Conclusão
O conhecimento sobre como a dor é percebida em um nível central em humanos está crescendo. Uma extensa rede neural é recrutada, altamente modificável, dependendo da genética, do ambiente, do humor e da lesão específica sofrida. Combinados, eles produzem uma assinatura cerebral única que produz uma experiência de dor individualizada.
