A dor crônica, como estado de estresse, é um dos fatores críticos para determinar a depressão, e sua coexistência tende a agravar ainda mais a gravidade de ambos os transtornos. Estudos encontraram sobreposições consideráveis entre as alterações da neuroplasticidade induzidas pela dor e pela depressão e as alterações do mecanismo neurobiológico. Essas sobreposições facilitam a ocorrência e o desenvolvimento de dor crônica, bem como a depressão induzida por dor crônica. A postagem apresenta uma revisão de artigos sobre o papel da neuroplasticidade na ocorrência e desenvolvimento dos dois distúrbios em questão. Estratégias de aplicação individualizada de analgésicos e antidepressivos que têm diferentes efeitos farmacológicos no tratamento da depressão induzida por dor crônica, também são exploradas. O texto original foi parcialmente reduzido para facilitar a leitura rápida.
Nota do blog:
A depressão pode causar dor – e a dor pode causar depressão. Pior ainda, a dor piora os sintomas da depressão e, em seguida, a depressão resultante piora os sentimentos de dor. Uma dor inexplicável, do ponto de vista musculoesquelético, eventualmente acompanhada de dores nas costas ou dores de cabeça.
A depressão, todavia, não ocorre apenas com a dor resultante de uma lesão. Uma condição de saúde que também causa dor, como diabetes, câncer ou doenças cardíacas, também pode fomentá-la.
Para controlar os sintomas de dor e depressão, você pode precisar de tratamento separado para cada condição. No entanto, alguns tratamentos podem ajudar em ambos:
- Os medicamentos antidepressivos podem aliviar a dor e a depressão por causa de mensageiros químicos compartilhados no cérebro.
- A terapia da conversa, também chamada de aconselhamento psicológico (psicoterapia), pode ser eficaz no tratamento de ambas as condições.
- Técnicas de redução de estresse, atividade física, exercícios, meditação, registro no diário, aprendizado de habilidades de enfrentamento e outras estratégias também podem ajudar.
O tratamento para dor e depressão concomitantes pode ser mais eficaz quando envolve uma combinação de tratamentos.1
1. Introdução
A dor crônica é geralmente definida como qualquer dor persistente ou intermitente que dura mais de 3 meses, que pode ser categorizada em uma variedade de dimensões, incluindo uma das divisões mais importantes, dor neuropática versus nociceptiva.34 A dor neuropática é induzida por uma lesão ou doença envolvendo o sistema nervoso5, e a dor nociceptiva ocorre como consequência de lesão real ou ameaçada de tecido não neural.6 A dor crônica é um importante problema de saúde pública, com estudos epidemiológicos relatando que, nos EUA e na Europa, aproximadamente um quinto da população geral é afetada.7 Além disso, como um dos transtornos mentais mais comuns e incapacitantes, a depressão tem sido relatada como o terceiro principal contribuinte para a carga global de doenças.89 Estudos clínicos revelaram que a dor crônica, como estado de estresse, muitas vezes induziu depressão101112 e que até 85% dos pacientes com dor crônica são afetados por depressão grave.1314 Pacientes que sofrem de depressão induzida por dor crônica apresentam um prognóstico pior do que aqueles com apenas dor crônica; e a dor crônica e a depressão estão intimamente correlacionadas em termos de ocorrência e desenvolvimento e são capazes de promover mutuamente seu próprio progresso de gravidade.15
Até o momento, não foram identificados os mecanismos fisiopatológicos correspondentes da dor crônica e da depressão nem sua correlação mútua, o que representa um grande desafio para o tratamento da dor acompanhada de depressão. No entanto, nos últimos anos, estudos revelaram sobreposições consideráveis entre as alterações da neuroplasticidade induzidas pela dor e pela depressão e as alterações do mecanismo neurobiológico. Essas sobreposições são vitais para facilitar a ocorrência e o desenvolvimento de depressão induzida por dor crônica. Em particular, as vias sensoriais de lesões de dores corporais mostraram compartilhar as mesmas regiões cerebrais envolvidas no controle do humor, incluindo o córtex insular, córtex pré-frontal, cingulado anterior, tálamo, hipocampo e amígdala, que formam uma base estrutural histológica para a coexistência de dor e depressão.16 Além disso, os volumes do córtex pré-frontal (PFC) e hipocampo foram relatados em muitos estudos como sendo significativamente menores em pacientes deprimidos e intimamente relacionados à gravidade da depressão.171819 Além disso, indivíduos com depressão em estudos post-mortem também foram observados como tendo um número significativamente reduzido de sinapses PFC, o que diminui as funções sinápticas.20
Enquanto isso, o efeito do PFC no desenvolvimento da dor através do núcleo accumbens também foi verificado21, indicando assim que a ocorrência e o desenvolvimento de dor e depressão podem estar associados a algumas alterações de neuroplasticidade idênticas. Além disso, alterações de plasticidade mal-adaptativas, que se referem à plasticidade no sistema nervoso que leva a uma interrupção da função e pode ser considerada um estado de doença, também têm sido indicadas em um grande número de ensaios clínicos e estudos em animais.22
Além disso, essas alterações de plasticidade mal-adaptativas também podem ocorrer nas vias de condução sensorial do sistema nervoso periférico para o central e participar da ocorrência, desenvolvimento e manutenção da dor crônica.23 Em resumo, a dor crônica e a depressão podem ser baseadas em alterações comuns do mecanismo de neuroplasticidade, que são uma via potencialmente importante para o aparecimento e agravamento da dor crônica e da depressão.
Revendo o papel da neuroplasticidade na dor crônica e na depressão, este artigo explora a influência de medicamentos analgésicos e antidepressivos com diferentes efeitos farmacológicos na neuroplasticidade, bem como sua contribuição para estratégias de aplicação individualizada no tratamento da depressão induzida por dor crônica.
2. Mecanismos Moleculares Associados à Dor Crônica e Alterações de Plasticidade Neural Induzidas por Depressão
2.1. Neurotransmissores Monoamina
Neurotransmissores monoaminas, incluindo serotonina (5-HT), dopamina (DA) e norepinefrina (NE), foram estudados em mecanismos moleculares envolvidos na dor crônica e na depressão. A hipótese clássica da monoamina propõe que a depressão pode ocorrer como resultado da diminuição da disponibilidade de neurotransmissores monoaminas como 5-HT e NE no sistema nervoso central (SNC)24, o que é apoiado por fortes evidências de muitos estudos.252627 Os neurotransmissores monoaminas também são vitais para a ocorrência e desenvolvimento da dor. Além disso, a estimulação elétrica na substância cinzenta periaquedutal ou na medula rostral ventrolateral pode elevar os níveis de NE no líquido cefalorraquidiano e, assim, obter um efeito analgésico, que por sua vez pode ser bloqueado por antagonistas adrenérgicos espinhais.28
Ao explorar as alterações de neuroplasticidade comuns da dor crônica e da depressão, também deve ser dada atenção ao sistema dopaminérgico do mesencéfalo, pois ele exerce um papel indispensável no controle das funções do prosencéfalo. De fato, a dor crônica demonstrou ter o potencial de danificar significativamente a atividade da dopamina na área límbica do mesencéfalo, de acordo com um grande corpo de evidências.29 A reatividade do sistema DA na área do mesencéfalo límbico a estímulos significativos foi observada em estudos de imagem como sendo reduzida em pacientes com dor crônica.3031 Em particular, o receptor DA D2, também conhecido como D2R, é uma proteína conhecida por estar envolvida na ocorrência e desenvolvimento da depressão.32 Níveis de DA globais reduzidos e expressão de D2R significativamente reduzida foram encontrados no modelo de rato de dor neuropática crônica de Sagheddu et al.33, que fornece possíveis novos alvos de neuroplasticidade para o tratamento da depressão induzida por dor crônica.
2.2. Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF)
Como uma proteína precursora, o pró-BDNF pode ser processado em um BDNF maduro por meio de proteases intracelulares e/ou extracelulares.34 O BDNF pertence à família de fatores neurotróficos e não está apenas envolvido nas vias de sinalização do PFC e do giro denteado do hipocampo juntamente com seu receptor tropomiosina quinase B (TrkB), mas também é importante na regulação da neuroplasticidade.3536 Além de diminuir a expressão e a função do BDNF no CPF, no hipocampo e em outras estruturas relacionadas à depressão, descobriu-se que a depressão reduz os níveis sanguíneos de BDNF em pacientes afetados.373839 A função crucial do BNDF na ocorrência e desenvolvimento da dor também foi confirmada por extensos estudos. Em particular, Yajima et al. descobriram que o BDNF liberado da medula espinhal pode formar vias de sinalização ligando-se ao TrkB, ativando assim a expressão da proteína quinase C espinhal nos neurônios espinhais, que pode regular a hipersensibilidade à dor e influenciar ainda mais a progressão da dor neuropática.4041
2.3. Fatores inflamatórios
A associação entre fatores inflamatórios e o SNC tem se tornado cada vez mais clara nas últimas décadas. A resposta inflamatória circundante demonstrou causar dor e depressão; assim, a dor mediada pela resposta inflamatória pode estar mais fortemente associada à depressão.424344 Ao afetar as áreas funcionais fisiopatológicas relacionadas à depressão através da barreira hematoencefálica, os sinais inflamatórios podem induzir alterações no metabolismo dos neurotransmissores, na função neuroendócrina e na neuroplasticidade.45 Além disso, foi encontrado que os sintomas depressivos de pacientes afetados que recebem tratamento sistêmico para melanoma maligno ou infecção pelo vírus da hepatite C com INF- α foram agravados em vários estudos, onde o transtorno depressivo maior (MDD) foi diagnosticado clinicamente em até 45% dos pacientes.46474849 Além disso, uma alta proporção de quinurenina plasmática e triptofano em pacientes submetidos à terapia com IFN – α mostrou prever a gravidade da depressão.505152
2.4. Glutamato e seus subtipos de receptores
O glutamato funciona como um dos principais neurotransmissores excitatórios no SNC e existe nas sinapses em todo o cérebro.53 Além disso, o glutamato e seus subtipos de receptores, receptor do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) e receptor do ácido α -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA), estão envolvidos na ocorrência e desenvolvimento de dor crônica e depressão.545556 Na medula espinhal, tanto o aumento da atividade do sistema excitatório quanto o sistema inibitório reduzido que o acompanha são conhecidos por contribuir para a hiperalgesia central e, em última análise, levar à progressão da dor patológica.57 A atividade glutamatérgica pode ser promovida através da quebra da inibição eficiente das ações do glutamato pelo GABA. A transmissão GABAérgica é excitatória durante o desenvolvimento fetal precoce, mas torna-se inibitória durante o final da gravidez, que resulta da despolarização causada pela dominância de Na-K-Cl-cotransporter-1 (NKCC1) e K-Cl-cotransporter-2 (KCC2), que são proteínas que auxiliam no transporte ativo de sódio, potássio e cloreto para dentro e para fora das células durante o desenvolvimento fetal inicial. Da mesma forma, o retorno dos níveis de NKCC1 e KCC2 aos do estado imaturo em condições patológicas aumenta a excitabilidade da transmissão GABAérgica, enfraquecendo assim o efeito inibitório.5859 Diazepam de baixa dose (um inibidor de NKCC1) foi administrado ao modelo genético de depressão unipolar em ratos Flinders Sensitive Line (FSL) no estudo de Matrisciano et al., que encontrou resposta comportamental significativamente aumentada em comparação com o grupo controle. Nos ratos FSL, a expressão de KCC2 dramaticamente elevada, especialmente no cerebelo, foi revelada através de Western blotting e dados imuno-histoquímicos. Esses dados sugerem que a depressão espontânea em animais está associada à transmissão GABAérgica amplificada no SNC como resultado da expressão aumentada de KCC2.60 Da mesma forma, o glutamato e seus receptores têm uma função importante na dor e também na sua cronificação. O aumento da sensibilidade à dor pode ser devido à ausência de uma região GABAérgica na medula espinhal, especialmente no corno dorsal.61
Em conclusão, a neuroplasticidade afeta crucialmente a ocorrência e o desenvolvimento de dor crônica e depressão e pode envolver as mesmas estruturas cerebrais, neurotransmissores e vias de sinalização. Através da exploração das alterações neuroplásticas comuns desses dois distúrbios, novos medicamentos terapêuticos direcionados devem ser desenvolvidos ou alvos comuns desses distúrbios devem ser identificados para o tratamento preciso da depressão induzida pela dor crônica, o que certamente contribuirá para a melhora de qualidade de vida e prognóstico em pacientes que sofrem desses distúrbios.
3. Medicamentos analgésicos para tratar a depressão crônica induzida pela dor
3.1. Opioides
Os opioides são os medicamentos mais eficazes para o tratamento de dores crônicas. Ao combinar com o receptor opioide para aliviar a dor dos pacientes, os opioides têm sido amplamente aplicados para tratar várias dores crônicas, como dor oncológica, dor nociceptiva e dor neuropática.
Nos últimos anos, surgiram pesquisas sobre o papel dos receptores opioides na terapia antidepressiva, com crescente preocupação centrada no potencial dos opioides na terapia antidepressiva. Muitas pesquisas sugerem que existem três tipos clássicos: receptores μ , δ e κ , todos envolvidos na regulação do humor62, e alguns mecanismos potenciais foram estudados (Figura 1).6364656667 O efeito combinado do agonista do receptor μ e do antagonista do receptor κ mostrou ter o potencial de reduzir a ocorrência de comportamentos semelhantes à disforia em um estudo de Tenore.68 Além disso, o antagonista do receptor κ foi indicado como tendo um possível efeito antidepressivo no estudo experimental animal de Mague et al.69
Figura 170
Como mencionado anteriormente, a ocorrência e o desenvolvimento da depressão envolvem muitos sistemas de neurotransmissores que estão associados a alterações na neuroplasticidade. O receptor opioide pode obter efeitos antidepressivos regulando esses sistemas neurotransmissores; este achado foi apoiado por vários estudos.7172 Verificou-se que a injeção sistêmica aguda de morfina em camundongos tem o potencial de aumentar a liberação de 5-HT em vários sistemas límbicos, como o núcleo accumbens e o estriado dorsal. Assim, a descoberta de que o receptor μ pode alcançar um efeito antidepressivo controlando a atividade dos neurônios 5-HT é apoiada lateralmente.73 O κO receptor é expresso no núcleo accumbens pré-sinapticamente pelos neurônios DA. Pode aliviar as emoções inibindo diretamente a liberação de DA.74 Numerosos estudos mostram que camundongos nocauteados ao receptor δ exibem comportamentos depressivos aumentados, o que indica que o receptor δ pode se tornar um alvo potencial antidepressivo.757677
Alguns experimentos em animais e estudos clínicos demonstraram a eficácia de alguns opioides no tratamento da depressão.7879 A buprenorfina é um agonista parcial do receptor μ e um antagonista do receptor κ e tem boa afinidade pelo receptor opioide δ. Como sua farmacocinética não é influenciada pela idade e pela função renal, a buprenorfina pode ser usada para pessoas de meia-idade e idosos que sofrem de depressão refratária.80 Uma dose baixa de buprenorfina para depressão refratária nas primeiras 3 semanas reduziu significativamente a gravidade da depressão, mas exigiu manutenção a longo prazo em estudos clínicos conduzidos por Karp et al.81 O papel da buprenorfina na terapia antidepressiva, juntamente com o samidorfano (um antagonista eficaz do receptor opioide μ ), foi demonstrado por meio de um teste clínico multicêntrico, duplo-cego e randomizado por Fava et al.82 O tramadol é um agonista não opioide fraco do receptor μ e apresenta propriedades de ADTs que inibem a recaptação de 5-HT e NE. Tramadol foi encontrado para melhorar os comportamentos relacionados à depressão e ansiedade causados por lesão do nervo ciático em Caspani et al.’s exame de um modelo de camundongo com dor neuropática crônica.83 Isso indica que certos opioides podem aumentar a plasticidade sináptica e atingir o objetivo da terapia antidepressiva, ajustando os sistemas de neurotransmissores.
O potencial dos opioides no tratamento da depressão induzida pela dor crônica está estabelecido; no entanto, a aplicação de opioides à terapia antidepressiva tem sido controversa devido à grave dependência dos pacientes a eles.84 O uso prolongado de opioides demonstrou aumentar o risco de depressão85 e até causar hiperalgesia, o que pode levar à depressão.86 Ao analisar estatisticamente o tratamento da dor com opioides em três sistemas de saúde americanos independentes, Scherrer et al. descobriram que, no banco de dados da Veterans Health, os pacientes que tomaram opioides por 31 a 90 dias apresentaram um risco 18% maior de depressão do que aqueles que tomaram opioides por 1 a 30 dias.87 Além disso, a depressão pode prolongar a duração do uso de opioides.88 A duração do uso de opioides em pacientes com histórico de depressão foi três vezes maior do que em pacientes sem depressão, de acordo com o estudo de Braden et al.89 Portanto, a extensa aplicação de opioides no tratamento da depressão induzida pela dor crônica ainda precisa ser mais estudada e explorada.
3.2. Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos demonstraram ter um certo efeito terapêutico no tratamento de dores crônicas, incluindo dor neuropática ou dor inflamatória.90 O mecanismo analgésico dos benzodiazepínicos pode estar associado ao efeito anti-hiperalgésico do receptor GABAA, que é um alvo molecular dos benzodiazepínicos na medula espinhal.91 Como os receptores GABAA, incluindo as subunidades α 1, α 2, α 3 ou α 5, também estão envolvidos na regulação do humor92, os benzodiazepínicos têm potencial na terapia antidepressiva. Ao estudar o receptor GABAA α 2 subtipo homozigoto de camundongo com nocaute no gene, ansiedade e comportamentos semelhantes a depressão do camundongo foram acentuadamente aumentados no teste de alimentação inibida por novidade baseado em conflito e aumentados no teste de natação forçada baseado em desespero e testes de suspensão de cauda em um estudo de Vollenweider et. al.93 Este resultado sugere que os benzodiazepínicos podem potencialmente tratar a depressão induzida pela dor crônica.
4. Medicamentos antidepressivos para o tratamento da depressão crônica induzida pela dor
4.1. Inibidor da Monoamina Oxidase
A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima importante na via de degradação de aminas biogênicas. A MAO pode ser classificada em dois tipos: a MAO tipo A degrada NE e 5-HT e a MAO tipo B degrada feniletilamina e benzidamina94; no entanto, evidências sugerem que a MAO tipo A é mais frequentemente implicada em transtornos mentais, incluindo transtorno depressivo maior.95 Como a depressão clínica está associada a um sistema diminuído de NE e/ou conteúdo de 5-HT em algumas regiões do SNC, o efeito antidepressivo do inibidor clássico da monoaminoxidase (IMAO) pode estar relacionado à sua capacidade de aumentar a NE e/ou Níveis de 5-HT desses locais.9697 O mecanismo da IMAO clássica é a inibição irreversível da IMAO por ligação covalente ao sítio ativo da enzima, mas é inespecífica e pode inibir o sistema enzimático microssomal hepático, o que afeta o metabolismo de muitos fármacos. Além disso, alguns IMAOs clássicos têm hepatotoxicidade98, de modo que não são mais usados clinicamente para tratar a depressão no momento. Nos últimos anos, a IMAO tem sido representada pela moclobemida, que inibe seletivamente a IMAO tipo A de forma reversível e vem chamando a atenção novamente devido aos seus efeitos colaterais. Esta droga pode aumentar os níveis de NE, 5-HT e DA nos tecidos, o que foi confirmado por testes in vitro e in vivo.99 Seu efeito antidepressivo em idosos também foi verificado por estudos clínicos.100 O efeito de tais drogas no tratamento da dor também foi confirmado em outros estudos clínicos.101 Mattia e Coluzzi descobriram que o indantadol como um inibidor oral e não seletivo da monoaminoxidase e antagonista de NMDA tinha potencial para tratar a dor neuropática devido à sua atividade anti-hiperalgésica.102 No entanto, a aplicação de inibidores da monoaminoxidase no tratamento da depressão induzida por dor crônica ainda requer confirmação por meio de um grande número de ensaios clínicos e experimentos em animais.
4.2. Antidepressivos tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos são antidepressivos tradicionais, comumente incluindo amitriptilina, imipramina, nortriptilina e desipramina. O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos pode ser primeiro inibir a recaptação de 5-HT e NE no local da sinapse e, em seguida, aumentar a inibição da dor endógena do SNC. Eles são úteis para aliviar muitas dores crônicas, especialmente a dor neuropática.103 Como ocorrem alterações de neuroplasticidade semelhantes durante a experiência de dor e depressão no sistema neurotransmissor monoamina, estudos focados na aplicação de antidepressivos tricíclicos no controle da dor têm surgido incessantemente nos últimos anos. Por exemplo, um estudo clínico de Kopsky e Hesselink indicou que altas doses locais de amitriptilina eram eficazes no tratamento da dor neuropática.104 Além disso, Rowbotham e colaboradores, através de um ensaio clínico de 47 pacientes com dor neuropática comparando três antidepressivos, ou seja, desipramina, amitriptilina e fluoxetina, confirmaram que todas as três drogas podem reduzir a dor sentida por pacientes com neuralgia pós-herpética, e os tricíclicos desipramina e amitriptilina foram bem tolerado e proporcionou alívio da dor mais significativo em 53%-80% de todos os indivíduos.105
4.3. Inibidores da Recaptação de Monoaminas
Para neurotransmissores de monoamina, a recaptação de neurotransmissores é um dos mais importantes determinantes da cinética do sinal e a regulação da recaptação de neurotransmissores também ajuda a regular a atividade da rede nervosa em todo o SNC, alcançando assim um efeito antidepressivo.106 Com estudos mais aprofundados sobre o mecanismo de tratamento de neurotransmissores de monoamina em antidepressivos e alívio da dor, inibidores incluindo inibidores seletivos de recaptação de 5-HT (ISRSs) e inibidores de recaptação de 5-HT e NE (IRSNs) surgiram incessantemente e gradualmente se tornaram os primeiros medicamentos de linha para terapia antidepressiva clínica.107 Os mecanismos farmacológicos antidepressivos dos SSRIs e SNRIs são agir seletivamente em alguns subtipos de receptores 5-HT e/ou NE e bloquear sua recaptação para aumentar 5-HT e/ou NE que estão disponíveis para usos biológicos na fenda sináptica das células nervosas, assim aumentando ainda mais a neurotransmissão de monoaminas e tendo um efeito antidepressivo. Os antidepressivos inibidores da recaptação de 5-HT e NE foram confirmados por numerosos estudos como eficazes em pacientes com dor neuropática crônica.108109110 Além disso, o alívio médio da dor (registrado por meio de um diário) e a intensidade máxima da dor (avaliação retrospectiva por meio de um programa de computador) em pacientes com dor neuropática crônica foram significativamente menores com o antidepressivo venlafaxina, um 5-HT e SNRI, em comparação com um placebo no estudo randomizado e duplo-cego de Tasmuth et al.111
4.4. Drogas Antidepressivas Glutamatérgicas
Como mencionado anteriormente, estudos demonstraram o papel do glutamato e seus subtipos de receptores NMDA na analgesia e na terapia antidepressiva.112113114115116 Como um antagonista não competitivo do receptor NMDA, a cetamina tem sido usada para anestesia desde a década de 1960 e foi relatada em 2000 para melhorar rapidamente os sintomas depressivos, incluindo depressão refratária em várias horas. Tornou-se um novo tipo de droga antidepressiva para atingir o sistema glutamatérgico.117 Mais importante, estudos descobriram que a cetamina não apenas aumentou o número de conexões sinápticas no CPF, mas melhorou rapidamente os déficits causados pelo estresse crônico.118119 Além disso, ao antagonizar o receptor glutamatérgico NMDA, descobriu-se que a cetamina acelera a liberação de glutamato pré-sináptico, aumentando assim a atividade regional da rede excitatória e, eventualmente, levando a uma mudança significativa na plasticidade e conectividade sináptica.120121 Isso atinge o objetivo de analgesia e terapia antidepressiva.122 No entanto, esses medicamentos têm efeitos colaterais como tontura, visão turva, dor de cabeça, náusea ou vômito, boca seca, má coordenação e inquietação.123 Portanto, a segurança e a eficácia da cetamina e outros antagonistas do receptor NMDA para o tratamento da depressão induzida pela dor crônica ainda precisam ser exploradas.
4.5 Métodos de Terapia Potenciais
Embora tenhamos resumido medicamentos clínicos que podem ser aplicados terapeuticamente para tratar a depressão induzida por dor crônica, sua seleção para uso em terapia ainda é limitada. Com base em nosso resumo das mudanças comuns de neuroplasticidade na dor e na depressão, muitos novos alvos de terapia podem fornecer novas direções futuras de terapia para o tratamento da depressão induzida pela dor crônica.
O fato de drogas dopaminérgicas, como o pramipexol, serem drogas eficazes para a inibição da depressão sugere que o aumento da função da dopamina (DA) pode formar pelo menos uma base parcial para a resposta ao tratamento de Transtorno Depressivo Maior (TDM).124 Uma mudança na função do sistema dopaminérgico (DA) na margem do mesencéfalo e o fato de que certos medicamentos antidepressivos também tiveram uma função no aumento da transmissão de DA foram demonstrados em estudos com modelos de depressão de roedores.125126 Além disso, os métodos de tratamento para a depressão crônica, incluindo estimulação eletroconvulsiva, privação do sono e quase todas as drogas antidepressivas, demonstraram aumentar o papel do agonista do receptor DA na estimulação do movimento.127 Além disso, dados e estudos de modelos animais relacionados a genes concluíram que a DA pode aliviar a dor através do receptor D2.128 Também apoiando a afirmação de que a DA tem um efeito analgésico, alguns estudos em humanos encontraram um aumento na classificação da dor emocional após a exaustão da DA e uma melhora na dor condicional após a ativação do receptor D2.129130 Assim, o receptor D2 pode servir como um novo alvo terapêutico para a depressão induzida por dor crônica.
A regulação dependente da atividade expressa pelo BDNF precoce está associada à plasticidade neuronal.131 O nível de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) de pacientes com depressão foi significativamente reduzido em vários estudos.132133 Além disso, um nível reduzido de receptor de BDNF TrkB no cérebro também foi relatado.134
A ativação e fosforilação de TrkB também são conhecidas por serem significativamente reduzidas em vítimas de suicídio.138139 Além disso, uma diminuição no nível de BDNF pode levar a uma diminuição do volume hipocampal e do número de nervos, reconstrução dendrítica, perda de células gliais, aumento da neurotoxicidade e aumento da suscetibilidade à depressão .]. Enquanto isso, o BDNF demonstrou ser uma molécula de sinal crucial entre a microglia e os neurônios, que é um elo essencial na transmissão da dor neuropática, e o bloqueio dessa via pode representar uma estratégia terapêutica para o tratamento da dor neuropática.140 Portanto, o BDNF pode se tornar um novo alvo para o tratamento da depressão induzida por dor crônica em um futuro próximo.
4.6. Psicoterapia Adjuvante
Além do mecanismo de plasticidade neural descrito acima, fatores psicossociais também têm um efeito significativo na ocorrência e desenvolvimento de depressão induzida por dor crônica.141142 Portanto, a psicoterapia adjuvante apropriada também tem um papel crucial no tratamento da depressão induzida pela dor crônica, o que foi confirmado em muitas investigações clínicas.143144145 Por exemplo, por meio de ensaios clínicos randomizados de 342 pacientes com dor lombar crônica entre 20 e 70 anos de idade, o grupo que recebeu terapia cognitivo-comportamental versus cuidados usuais apresentou maior melhora na função (diferença média ajustada no intervalo).146 Além disso, Eccleston et al., através de uma análise retrospectiva de 37 ensaios clínicos randomizados, descobriram que, para crianças e adolescentes com cefaleia, a terapia psicológica diminuiu a dor do tratamento e a dor do acompanhamento.147 Assim, a psicoterapia contribui para o alívio dos sintomas clínicos, encurta a duração do ciclo de recuperação, melhora o prognóstico dos pacientes e é recomendada como terapia adjuvante necessária para a depressão induzida pela dor crônica.
5. Resumo e Perspectivas
Em conclusão, a dor e a depressão estão intimamente correlacionadas do ponto de vista de ambas as regiões do cérebro e do sistema de função neurológica, em que a dor crônica pode levar à depressão. Uma das causas importantes para a dor crônica que leva à depressão parece ser o efeito crucial de alterações comuns de neuroplasticidade na ocorrência e desenvolvimento dos dois distúrbios em questão. No entanto, os esforços atuais neste campo não explicam suficientemente e explicitamente sua conexão. Investigações adicionais sobre as mudanças comuns de neuroplasticidade compartilhadas pela dor e pela depressão são necessárias para promover a identificação de novos alvos de drogas e libertar os pacientes da depressão induzida pela dor crônica.
Figura 2
