Há muitas evidências que sugerem que o gênero é um fator importante na modulação da dor. Dados da literatura sugerem fortemente que homens e mulheres diferem em suas respostas à dor: são mais variáveis nas mulheres do que nos homens, com maior sensibilidade à dor e muitas doenças dolorosas comumente relatadas entre as mulheres.
Homens e mulheres não podem sentir a dor um do outro. Literalmente. Temos diferentes caminhos biológicos para a dor crônica, o que significa que os medicamentos para aliviar a dor que funcionam para um sexo podem falhar na outra metade da população.
Então, por que não temos remédios para dor projetados apenas para homens ou mulheres? A razão é simples: porque ninguém os procurou.
“Há uma enorme quantidade de sofrimento acontecendo que poderíamos evitar”
O controle moderno da dor é notoriamente sombrio. Nossos remédios preferidos – opioides e anti-inflamatórios – são apenas novas versões de ópio e casca de salgueiro, substâncias que usamos há milhares de anos. Embora sejam notavelmente eficazes no alívio da dor súbita que resulta de um osso quebrado ou de um dente arrancado, eles não funcionam tão bem para pessoas com dor persistente que dura três meses ou mais.
O desenvolvimento de medicamentos começa com estudos em ratos e camundongos e, até três anos atrás, quase todas as pesquisas usavam apenas animais machos. Como resultado, as mulheres em particular podem ficar com dores desnecessárias, mas os homens também.
Agora, um estudo na revista Brain revela diferenças nos nervos sensoriais que entram na medula espinhal de homens e mulheres com dor neuropática, que é uma dor persistente em pontada ou queimação.
Mais uma evidência convincente de que precisamos de medicamentos diferentes para homem e mulher.
O tamanho do problema
Cerca de 50 milhões de americanos lutam contra a dor na maioria dos dias ou todos os dias, e a dor crônica é a principal causa de incapacidade de longo prazo nos Estados Unidos. As mulheres são mais propensas do que os homens a ter uma condição de dor crônica, como artrite, fibromialgia ou enxaqueca. Enquanto isso, os analgésicos estão nos matando.
Cerca de 17.000 pessoas morrem a cada ano de opioides prescritos, enquanto os médicos prescrevem quase 200 milhões de prescrições de opioides, ou mais de uma para cada dois adultos americanos. A falha em incluir as diferenças sexuais na busca por um melhor alívio da dor decorre em parte de crenças falhas, mas profundamente arraigadas.
“Pesquisadores médicos supuseram que homens e mulheres eram absolutamente idênticos em todos os aspectos, exceto na biologia reprodutiva”, diz Marianne Legato, cardiologista que começou a soar o alarme na década de 1980 sobre as diferenças nos sintomas de ataque cardíaco entre as mulheres. Ela passou a ser pioneira em um novo campo de medicina específica de gênero. A fisiologia da dor é apenas uma das muitas maneiras pelas quais homens e mulheres diferem, diz ela. Mas ela não está surpresa que nenhum medicamento específico para sexo tenha surgido. A comunidade médica – incluindo empresas farmacêuticas – não apreciou a variação entre homens e mulheres, inclusive em seus metabolismos, sistemas imunológicos e expressão gênica.
“Se houvesse diferenças em como suas drogas funcionavam entre homens e mulheres, ninguém queria ouvir falar sobre isso”, diz ela.
No estudo da Brain, os pesquisadores conseguiram estudar grupos de neurônios sensoriais em oito mulheres e 18 homens que tiveram tumores espinhais removidos. A análise incluiu o sequenciamento de RNA para determinar quais genes estão ativos nas células neurais. Eles compararam homens e mulheres que tinham histórico de dor neuropática crônica com aqueles que não tinham. A dor deles não foi causada pelos próprios tumores. Alguns pacientes tiveram compressão do nervo causando dor neuropática, enquanto outros não tiveram dor neuropática ou dor crônica.
Nos homens que tinham dor neuropática, os macrófagos – células do sistema imunológico – eram mais ativos. Nas mulheres, os neuropeptídeos, que são substâncias semelhantes a proteínas liberadas pelos neurônios, foram proeminentes.
“Isso representa a primeira evidência humana direta de que a dor parece ser muito dependente do sexo em sua biologia subjacente em humanos, como sugerimos há algum tempo, com base em experimentos em camundongos”
No momento, por exemplo, um novo tipo de medicamento para enxaqueca que tem como alvo um neuropeptídeo conhecido como CGRP pode ser amplamente eficaz para a dor crônica em mulheres, mas não nos homens. As mulheres superam em muito os homens entre os que sofrem de enxaqueca, e representaram cerca de 85% dos participantes nos ensaios clínicos de Fase 3 dos três medicamentos anti-CGRP aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) em 2018.
Adaptar novos medicamentos a homens ou mulheres seria revolucionário, especialmente considerando que levou muitos anos para as mulheres (e animais fêmeas) serem incluídas na pesquisa da dor. Com medo de possíveis defeitos congênitos, em 1977, o FDA alertou contra a inclusão de mulheres em idade fértil em ensaios clínicos, o que significava que as mulheres usavam medicamentos projetados exclusivamente para homens. Em 1993, o pensamento mudou e o Congresso aprovou uma lei exigindo a inclusão de mulheres em ensaios clínicos financiados pelo National Institutes of Health.
Em um grande salto à frente, em 2016, o NIH começou a exigir que a maioria das pesquisas com animais que essa instituição financia envolvesse animais machos e fêmeas – e avaliasse as diferenças entre os sexos.
Embora os ensaios clínicos agora incluam homens e mulheres, eles geralmente não relatam resultados por sexo.
De fato, os pesquisadores de animais continuaram a usar principalmente animais machos. Assim sendo, medicamentos que poderiam funcionar melhor para as mulheres não entram no pipeline das empresas farmacêuticas se a ciência básica excluir as fêmeas.
Price se pergunta se a dor não resolvida entre as mulheres pode ter levado as dores crônicas a atingir os altos níveis atuais. O reconhecimento das diferenças sexuais na dor poderia agitar o campo das pesquisas e levar a novos avanços. Por enquanto, em meio à promessa da medicina “personalizada”, com medicamentos adaptados aos pacientes com base no sequenciamento genético, o desenvolvimento de medicamentos para a dor para metade da população mundial continua acéfalo.
