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“A cannabis medicinal é segura para meus pacientes?”

“A cannabis medicinal é segura para meus pacientes?”

O uso de cannabis medicinal está aumentando em todo o mundo. Os médicos são comumente solicitados pelos pacientes a fornecer orientações sobre sua segurança e eficácia. Embora tenha havido um aumento na pesquisa sobre o papel da cannabis medicinal para várias condições diferentes, descobrimos que havia uma escassez de orientações claras de segurança sobre seu uso. O presente artigo é destinado a médicos prescritores e apresenta uma revisão prática e atualizada das considerações de segurança da cannabis medicinal.

Autores: Caroline A. MacCallum, Lindsay A. Lo e Michael Boivin

Destaques

  • Uma abordagem focada na segurança é necessária em cada etapa da jornada de cannabis do paciente.
  • Antes do início, rastreie precauções, contraindicações e interações medicamentosas.
  • Os fatores de risco do paciente orientam a escolha do chemovar e a via de administração.
  • Inicie a cannabis usando uma dose baixa, método de titulação lenta.
  • Defina a frequência de monitoramento e ajuste para eventos adversos ou alterações de medicação.

Resumo

Perguntas pertinentes à segurança do médico:

  1. A cannabis medicinal pode ser usada com segurança neste paciente?
  2. Que estratégias podem ser usadas para garantir que quaisquer danos causados ​​pela cannabis medicinal sejam mitigados?

Para abordar essas questões, revisamos as evidências disponíveis e fornecemos opiniões clínicas especializadas para resumir os componentes fundamentais para avaliar a segurança da cannabis medicinal e as estratégias para reduzir o risco de seu uso. Nossa revisão resultou em uma estrutura focada em segurança para iniciação e utilização de cannabis medicinal. Fornecemos recomendações claras para pacientes que estão sendo considerados para cannabis (por exemplo, precauções, contraindicações e interações medicamentosas). Estratégias de mitigação de risco, como seleção apropriada de chemovar (cepa), vias de administração e dosagem, são revisadas. Como em qualquer outra farmacoterapia, revisamos os principais componentes do monitoramento e abordamos possíveis problemas que podem surgir durante o uso de cannabis medicinal. Propomos uma estratégia estruturada de avaliação e monitoramento que pode ser usada por médicos que recomendam cannabis (CRC) para orientar os pacientes em cada etapa de sua jornada de cannabis, ao menor risco possível para o paciente.

1. Introdução

O uso de cannabis para fins médicos está aumentando em todo o mundo.12 Com a mudança de opinião pública e política, mais países estão implementando a legalização da cannabis medicinal. Embora aprovados em muitas regiões, os dados de segurança dos ensaios clínicos não são tão robustos para a cannabis medicinal quanto para outras farmacoterapias. O foco desta peça será na cannabis medicinal à base de plantas, não medicamentos farmacêuticos à base de cannabis (por exemplo, Sativex, Nabilone, Dronabinol), pois as considerações de segurança para a cannabis herbácea são menos claras na literatura atual. No entanto, muitas das considerações apresentadas abaixo podem ser aplicadas a ambos.

Dados da Health Canada mostraram que a maioria das pessoas (73%) que relataram uso de cannabis para fins médicos não tinha autorização do governo para seu uso e estava adquirindo sua cannabis por meio de fontes não médicas.3 A falta de orientação do profissional de saúde (HCP) pode ser problemática em pacientes medicamente complexos, principalmente aqueles com condições crônicas e polifarmácia.

Aqui, resumimos as considerações de segurança para pacientes que estão sendo considerados para cannabis medicinal. Embora alguns HCPs não apoiem o uso de cannabis medicinal com base nas evidências atuais, muitos pacientes usarão cannabis para melhorar seus sintomas. É importante que cada HCP seja capaz de avaliar a segurança da cannabis para qualquer paciente usando fontes legais ou ilícitas.

No que diz respeito à segurança, respondemos a duas perguntas fundamentais:

  • A cannabis medicinal pode ser usada com segurança neste paciente?
  • Que estratégias podem ser usadas para garantir que quaisquer danos da cannabis medicinal sejam mitigados?

2. Considerações para iniciar e titular a cannabis medicinal

Ao iniciar um paciente com cannabis medicinal, uma série de fatores deve ser considerada (Figura 14). Antes do início da cannabis, os médicos que recomendam cannabis (CRC) devem rastrear possíveis precauções, contraindicações e interações medicamentosas (Tabelas 15 e 26). Além disso, incentivamos o uso de questionários validados, como Transtorno de Ansiedade Geral-7 (GAD-7), Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) e Inventário Breve de Dor (BPI), pois essas ferramentas podem ajudar os médicos a monitorar a resposta à terapia e avaliar o risco versus benefício durante o seguimento.

Figura 1

Principais considerações ao iniciar e titular a canabis medicinal

Tabela 1

Precauções e Contraindicações

Considerações A Precauções B Contraindicações Relativas C Contraindicações D*
Imunocomprometidos Transtorno de humor ou ansiedade concomitante Menos de 25 anos Doença cardiovascular instável
Doença renal crônica Possui fatores de risco para doença cardiovascular Transtorno por uso de maconha Doença respiratória (se fumar cannabis)
Adultos idosos Uso de tabaco Atual ou passado História pessoal ou familiar forte de psicose/bipolar
Pacientes com condições médicas concomitantes Uso de cigarro eletrônico Transtorno por uso de substância atual ou passado Grávida, planejando engravidar ou amamentando
Polifarmácia Disfunção/doença hepática grave
Interações medicamentosas potenciais Medicamentos associados a sedação ou comprometimento cognitivo
Condução de veículos ou ocupações sensíveis à segurança
Considerações A
Imunocomprometidos
Doença renal crônica
Adultos idosos
Pacientes com condições médicas concomitantes
Polifarmácia
Interações medicamentosas potenciais
Precauções B
Transtorno de humor ou ansiedade concomitante
Possui fatores de risco para doença cardiovascular
Uso de tabaco
Uso de cigarro eletrônico
Disfunção/doença hepática grave
Medicamentos associados a sedação ou comprometimento cognitivo
Condução de veículos ou ocupações sensíveis à segurança
Contraindicações Relativas C
Menos de 25 anos
Transtorno por uso de maconha
Atual ou passado
Transtorno por uso de substância atual ou passado
Contraindicações D*
Doença cardiovascular instável
Doença respiratória (se fumar cannabis)
História pessoal ou familiar forte de psicose/bipolar
Grávida, planejando engravidar ou amamentando

* Se for considerado que pode haver um benefício, os médicos devem considerar o encaminhamento para uma especialidade e um clínico experiente recomendando cannabis, para garantir a adequação dessa terapia.789

Tabela 2

Potenciais interações medicamentosas com canabinóides*

Enzima Interação e efeito Drogas
CYP 3A4 Indutores: podem diminuir o THC e/ou CBD. Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João.
Inibidores: podem aumentar o THC e/ou CBD. Antifúngicos azólicos, claritromicina, diltiazem, eritromicina, toranja, inibidores da protease do HIV, macrolídeos, mifepristona, verapamil.
Substratos: O CBD é um potencial inibidor do CYP3A4 e pode aumentar os substratos 3A4. Cuidado com medicamentos de menor índice terapêutico (por exemplo, tacrolimus). É improvável que tenha efeito sobre o THC. Alprazolam, atorvastatina, carbamazepina, clobazam, ciclosporina, diltiazem, inibidores da protease do HIV, buprenorfina, tacrolimus, ciclosporina, fenitoína, sildenafil, sinvastatina, sirolimus, verapamil, zopiclona.
CYP 2C9 Indutores: podem diminuir a concentração de THC. É improvável que tenha efeito no CBD. Amiodarona, fluconazol, fluoxetina, metronidazol, ácido valpróico, sulfametoxazol.
Inibidores: pode aumentar a concentração de THC. É improvável tenha efeito no CBD. Carbamazepina, rifampicina.
Substratos: THC e/ou CBD podem aumentar os níveis de drogas, deve-se monitorar a toxicidade. Varfarina, rosuvastatina, fenitoína.
CYP 2C19 Indutores: podem diminuir CBD e THC. Carbamazepina, rifampicina, erva de São João.
Inibidores: podem aumentar CBD e THC. Cimetidina, omeprazol, esomeprazol, ticlopidina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida.
Substratos: CBD pode aumentar o nível de medicamentos metabolizados por 2C19 como o norclobazam (metabólito ativo do clobazam). O CBD também pode impedir que o clopidogrel seja ativado. É improvável que tenha efeito sobre o THC. Aripiprazol, citalopram, clopidogrel, diazepam, escitalopram, moclobemida, norclobazam, omeprazol, pantoprazol, sertralina.
CYP 1A1 e 1A2 Substratos: Fumar cannabis pode estimular essas isoenzimas e aumentar o metabolismo desses medicamentos. Amitriptilina, cafeína, clozapina, duloxetina, estrogênios, fluvoxamina, imipramina, melatonina, mirtazapina, olanzapina, teofilina.
p-glicoproteína Substratos: O CBD pode inibir o transporte da droga p-glicoproteína. Deve monitorar a toxicidade. Nenhum efeito do uso de THC. Dabigatrana, digoxina, loperamida.
Enzima CYP 3A4
Interação e efeito Drogas
Indutores: podem diminuir o THC e/ou CBD. Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João.
Inibidores: podem aumentar o THC e/ou CBD. Antifúngicos azólicos, claritromicina, diltiazem, eritromicina, toranja, inibidores da protease do HIV, macrolídeos, mifepristona, verapamil.
Substratos: O CBD é um potencial inibidor do CYP3A4 e pode aumentar os substratos 3A4. Cuidado com medicamentos de menor índice terapêutico (por exemplo, tacrolimus). É improvável que tenha efeito sobre o THC. Alprazolam, atorvastatina, carbamazepina, clobazam, ciclosporina, diltiazem, inibidores da protease do HIV, buprenorfina, tacrolimus, ciclosporina, fenitoína, sildenafil, sinvastatina, sirolimus, verapamil, zopiclona.
Enzima CYP 2C9
Interação e efeito Drogas
Indutores: podem diminuir a concentração de THC. É improvável que tenha efeito no CBD. Amiodarona, fluconazol, fluoxetina, metronidazol, ácido valpróico, sulfametoxazol.
Inibidores: pode aumentar a concentração de THC. É improvável tenha efeito no CBD. Carbamazepina, rifampicina.
Substratos: THC e/ou CBD podem aumentar os níveis de drogas, deve-se monitorar a toxicidade. Varfarina, rosuvastatina, fenitoína.
Enzima CYP 2C19
Interação e efeito Drogas
Indutores: podem diminuir CBD e THC. Carbamazepina, rifampicina, erva de São João.
Inibidores: podem aumentar CBD e THC. Cimetidina, omeprazol, esomeprazol, ticlopidina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida.
Substratos: CBD pode aumentar o nível de medicamentos metabolizados por 2C19 como o norclobazam (metabólito ativo do clobazam). O CBD também pode impedir que o clopidogrel seja ativado. É improvável que tenha efeito sobre o THC. Aripiprazol, citalopram, clopidogrel, diazepam, escitalopram, moclobemida, norclobazam, omeprazol, pantoprazol, sertralina.
Enzima CYP 1A1 e 1A2
Interação e efeito Drogas
Substratos: Fumar cannabis pode estimular essas isoenzimas e aumentar o metabolismo desses medicamentos. Amitriptilina, cafeína, clozapina, duloxetina, estrogênios, fluvoxamina, imipramina, melatonina, mirtazapina, olanzapina, teofilina.
Enzima p-glicoproteína
Interação e efeito Drogas
Substratos: O CBD pode inibir o transporte da droga p-glicoproteína. Deve monitorar a toxicidade. Nenhum efeito do uso de THC. Dabigatrana, digoxina, loperamida.

* Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com canabinoides. Outras interações medicamentosas são possíveis à medida que mais indivíduos usam canabinoides com outros medicamentos.101112131415161718

Depois de avaliar as possíveis precauções, contraindicações e interações medicamentosas, os médicos devem pesar o risco geral versus o benefício do uso de cannabis medicinal em cada paciente. Cada um desses fatores pode influenciar o processo de iniciação e titulação. A via de administração e a seleção do chemovar (cepa) devem ser consideradas levando em conta as considerações de segurança de cada paciente (Tabela 319). Após a seleção, uma estratégia de titulação lenta e de baixa dose deve ser encorajada (Tabela 420). Cada paciente geralmente exigirá uma abordagem individualizada.

Tabela 3

Recomendações para a via inicial de administração e seleção de cepas21

Via de administração Seleção de cepas População de Pacientes Apropriada
Óleo oral ou cápsulas Com base nas preocupações de segurança para as seguintes populações de pacientes, considere iniciar com um produto dominante de CBD: Recomendado para a maioria dos pacientes com sintomas crônicos
Adultos mais velhos Fortemente recomendado para pacientes com ou em risco de doença respiratória.
<25 anos de idade
História da saúde mental
Problemas de coração
História pessoal ou familiar forte de psicose/bipolar
Transtorno concomitante de humor ou ansiedade
Doença hepática grave
Outras condições ou regime de medicação associados à sedação ou comprometimento cognitivo (podem agravar os efeitos do THC)
Indivíduos em ocupações sensíveis à segurança
Polifarmácia
Em risco de interações medicamentosas farmacodinâmicas*
Vaporização** Os médicos devem avaliar o risco versus benefício do uso de diferentes cepas de cannabis por essa via. Recomendado para pacientes que requerem início de ação rápido:
• Enxaquecas
• Náusea
• Dor aguda
• Apetite
• Iniciação do sono
Geralmente, não recomendado para pacientes com doença respiratória.
Outras formas de dosagem (por exemplo, sprays, supositórios, tópicos, comestíveis) Não há evidências suficientes sobre segurança para fazer recomendações para essas formas farmacêuticas.
Via de administração Óleo oral ou cápsulas
Seleção de cepas Com base nas preocupações de segurança para as seguintes populações de pacientes, considere iniciar com um produto dominante de CBD:
Adultos mais velhos
<25 anos de idade
História da saúde mental
Problemas de coração
História pessoal ou familiar forte de psicose/bipolar
Transtorno concomitante de humor ou ansiedade
Doença hepática grave
Outras condições ou regime de medicação associados à sedação ou comprometimento cognitivo (podem agravar os efeitos do THC)
Indivíduos em ocupações sensíveis à segurança
Polifarmácia
Em risco de interações medicamentosas farmacodinâmicas*
População de Pacientes Apropriada Recomendado para a maioria dos pacientes com sintomas crônicos
Fortemente recomendado para pacientes com ou em risco de doença respiratória.
Via de administração Vaporização**
Seleção de cepas Os médicos devem avaliar o risco versus benefício do uso de diferentes cepas de cannabis por essa via.
População de Pacientes Apropriada Recomendado para pacientes que requerem início de ação rápido:
• Enxaquecas
• Náusea
• Dor aguda
• Apetite
• Iniciação do sono
Geralmente, não recomendado para pacientes com doença respiratória.
Via de administração Outras formas de dosagem (por exemplo, sprays, supositórios, tópicos, comestíveis)
Seleção de cepas / População de Pacientes Apropriada Não há evidências suficientes sobre segurança para fazer recomendações para essas formas farmacêuticas.

* Início mais lento e monitoramento mais frequente são recomendados em pacientes com interação medicamentosa conhecida, como clobazamciclosporina, varfarina etc. ** Recomendamos a vaporização de flores secas de cannabis, em algumas regiões existem cigarros eletrônicos contendo THC ou canetas vape disponíveis, mas não podemos fazer recomendações de segurança com base em dados limitados. Recomenda-se que os médicos ajustem essas recomendações com base na disponibilidade do produto em sua região.

Tabela 4

Estratégia de titulação lenta e de baixa dose*

Etapa Óleo Vaporization**
Passo 1 Comece com 5 mg de óleo CBD BID. Comece com uma inalação.
Passo 2 Titule a dose em 5 mg de CBD a cada 2-3 dias (se não houver eventos adversos ou até que o paciente atinja os objetivos da terapia). Aguarde 15-30 minutos.
Passo 3 THC: Aumentar em 1 inalação a cada 15-30 minutos até que o paciente atinja os objetivos da terapia (sem eventos adversos).
Se o CBD sozinho não estiver atingindo os objetivos do tratamento, os médicos podem considerar a adição de THC após a avaliação do benefício versus risco.
A dose inicial recomendada é de 1 a 2,5 mg de THC ao deitar. Titular com 1-2,5 mg de THC a cada 2-7 dias.
Se for necessário THC diurno, a dose inicial é de 1 mg de THC. Titule com 1-2,5mg de THC a cada 2-7 dias.
Passo 4 Doses acima de 40 mg/dia de THC raramente são necessárias. Dose final = doses totais consecutivas de inalação dentro de uma sessão de dosagem necessária para atingir os objetivos da terapia.
Se alcançadas, os médicos devem reavaliar a relação risco-benefício para o paciente.
Etapa Passo 1
Óleo Comece com 5 mg de óleo CBD BID.
Vaporization** Comece com uma inalação.
Etapa Passo 2
Óleo Titule a dose em 5 mg de CBD a cada 2-3 dias (se não houver eventos adversos ou até que o paciente atinja os objetivos da terapia).
Vaporization** Aguarde 15-30 minutos.
Etapa Passo 3
Óleo THC:
Se o CBD sozinho não estiver atingindo os objetivos do tratamento, os médicos podem considerar a adição de THC após a avaliação do benefício versus risco.
A dose inicial recomendada é de 1 a 2,5 mg de THC ao deitar. Titular com 1-2,5 mg de THC a cada 2-7 dias.
Se for necessário THC diurno, a dose inicial é de 1 mg de THC. Titule com 1-2,5mg de THC a cada 2-7 dias.
Vaporization** Aumentar em 1 inalação a cada 15-30 minutos até que o paciente atinja os objetivos da terapia (sem eventos adversos).
Etapa Passo 4
Óleo Doses acima de 40 mg/dia de THC raramente são necessárias.
Se alcançadas, os médicos devem reavaliar a relação risco-benefício para o paciente.
Vaporization** Dose final = doses totais consecutivas de inalação dentro de uma sessão de dosagem necessária para atingir os objetivos da terapia.

Informações coletadas de.2223. * A dosagem e a tolerabilidade são altamente específicas do paciente se o médico desejar usar uma dose mais baixa, e ou uma titulação mais lenta, isso também pode ser considerado. ** Para seleção de cepas, consulte a Tabela 324. Os riscos e benefícios da cannabis devem ser avaliados para cada paciente. Os médicos devem rastrear as seguintes considerações e comorbidades que podem influenciar a segurança do paciente (Tabela 125).

2.1. Triagem para precauções e contraindicações (Passo 1)

2.1.1. Considerações

Imunocomprometidos

A cannabis tem o potencial de ser contaminada com micro-organismos. Pacientes imunocomprometidos (devido a uma condição de saúde ou medicamentos imunomoduladores) têm um risco maior de infecção quando expostos à cannabis contaminada.26 Os produtos de cannabis de uma fonte regulamentada são sempre preferidos para esses pacientes. Muitos pacientes imunocomprometidos tomam medicamentos que podem interagir com a cannabis. Deve-se ter cuidado quando usado com um inibidor de calcineurina (por exemplo, tacrolimus), pois o CBD pode aumentar a toxicidade (consulte a seção Interações medicamentosas).2728 O CBD também pode piorar a eficácia da proteína de morte celular programada 1 (PD1), também conhecidos como inibidores de checkpoint imunológico.29 Há evidências preliminares de que o THC pode inibir a proliferação de linfócitos e suprimir a atividade citolítica das células T CD8 e dos linfócitos T citotóxicos.3031 Como tal, tanto o CBD quanto o THC podem interferir na imunoterapia em pacientes com câncer. As interações entre terapias de anticorpos monoclonais (por exemplo, inibidores de TNF-alfa) e cannabis são improváveis, embora seja importante notar que nenhum ensaio formal de interação medicamentosa ainda foi concluído.

Doença renal crônica

Acredita-se que os canabinoides sejam seguros em pacientes com doença renal crônica (DRC), incluindo doença renal terminal; o monitoramento da função renal pode ser útil.3233 Os médicos devem recomendar o uso da menor dose eficaz e a abstenção de fontes ilícitas de cannabis, pois podem estar contaminadas com metais pesados, pesticidas e solventes, o que pode aumentar a toxicidade em pessoas com DRC.3435 A cannabis fumada deve ser evitada em caso de efeitos cardiorrenais.36

Adultos mais velhos

Os canabinoides são considerados por alguns médicos para idosos com má resposta a outros tratamentos.37383940 As alterações fisiológicas com o envelhecimento (por exemplo, função orgânica diminuída, função cognitiva prejudicada, massa corporal livre de gordura diminuída) podem aumentar o risco ou a magnitude dos efeitos adversos e prejudiciais relacionados ao consumo de cannabis.414243 Normalmente, há um risco maior de interações medicamentosas nessa população.444546 Essa população normalmente requer monitoramento mais frequente.47 Para mitigar o risco de eventos adversos, uma dose baixa, regime de titulação lenta deve ser empregado (consulte a seção Iniciar com dose baixa, titulação lenta).

Condições médicas concomitantes e polifarmácia

Os CRCs devem estar cientes das condições que podem agravar o comprometimento; e também avaliar o risco de interações medicamentosas (Tabelas 1 e 2). Existem estudos limitados avaliando a segurança do uso de cannabis em pessoas com doenças comórbidas.48495051 Os efeitos sedativos podem ser agravados com certas condições ou medicamentos concomitantes (consulte a seção Interações medicamentosas). Pacientes com problemas de saúde devem ser monitorados com mais frequência quanto a alterações em seu estado de saúde (consulte Acompanhamento de interações medicamentosas potenciais).

Interações medicamentosas potenciais

Consulte tabela para interações medicamentosas (Passo 2) para obter mais informações.

2.1.2. Precauções

Humor ativo concomitante ou transtorno de ansiedade

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o uso de cannabis e distúrbios de saúde mental; há evidências de que existe uma relação e, portanto, precauções devem ser tomadas.52 A evidência mais forte do impacto negativo do uso de cannabis na saúde mental está em populações recreativas e está associada a uma idade precoce de iniciação e exposição a grandes doses de THC.53 Há dados que mostram que indivíduos com depressão, ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) são mais propensos a usar cannabis medicinal.54555657 No entanto, a direcionalidade nessas populações permanece incerta. Se a cannabis estiver sendo considerada para esses pacientes, os médicos devem considerar produtos dominantes de CBD com monitoramento mais frequente.58 Algumas condições (por exemplo, psicose e transtorno bipolar) representam um risco mais sério, e a cannabis é geralmente contra-indicada (mais informações na seção de contra-indicação abaixo).

Têm fatores de risco para doenças cardiovasculares

Consulte a seção Doença cardiovascular instável para obter mais informações.

Uso do tabaco

O uso de tabaco é um fator de risco bem conhecido para doenças cardiovasculares (DCV) e distúrbios respiratórios. Um paciente que fuma tabaco pode ter maior probabilidade de fumar maconha ou adicionar tabaco à maconha, aumentando potencialmente o risco de doenças cardiovasculares e distúrbios respiratórios. A dependência de nicotina não demonstrou causar um risco maior de desenvolver o uso problemático de cannabis.59 Em pacientes que usam tabaco, a cannabis oral seria considerada a forma de dosagem mais segura.

Uso de cigarro eletrônico (Vape Pen)

Nos últimos anos, houve um aumento na incidência de cigarro eletrônico, ou Lesão Pulmonar Associada ao Uso de Produto Vaping (EVALI). O uso de canetas vape de nicotina e canetas vape de cannabis tem sido associado a doenças respiratórias graves (Layden et al., 2019). Uma proporção desses casos relatou o uso de produtos vaping contendo THC, mais comumente obtidos de fontes não regulamentadas e ilícitas.60 Assim, o CDC recomenda não usar cigarros eletrônicos ou produtos vaping obtidos de fontes ilícitas.61 O acetato de vitamina E tem sido fortemente ligado ao EVALI, no entanto, as evidências não são suficientes para descartar outros produtos químicos também.6263 Não há fortes evidências de que a vaporização com flores secas de cannabis aumente o risco de EVALI.

Disfunção hepática grave

Disfunção hepática grave pode afetar o metabolismo da cannabis. Uma abordagem cautelosa deve ser adotada com a dosagem, além de monitoramento mais frequente (consulte a seção Iniciação com dose baixa, estratégia de titulação lenta (Passo 5) e Seção de Acompanhamento). Em geral, não há fortes evidências entre o uso de cannabis e a progressão de doença hepática pré-existente.64 Uma exceção onde há alguns dados conflitantes é sobre a associação entre cannabis e fibrose hepática em pacientes com hepatite viral C (HCV).6566 No entanto, um estudo longitudinal mais recente e uma revisão sobre os efeitos da cannabis na saúde, concluíram que não parece haver uma associação entre a progressão da fibrose hepática ou doença hepática e o uso de cannabis em indivíduos com HCV.6768

Associação de medicamentos com sedação e comprometimento cognitivo
Condução ou ocupações sensíveis à segurança

A cannabis pode levar a prejuízo em vários domínios neurocognitivos e psicomotores.69 Evidências sugerem que o impacto predominante da cannabis na deficiência é principalmente devido ao THC.70 Em pacientes que trabalham em ocupações sensíveis à segurança, definidas como “em que a incapacidade devido a deficiência pode resultar em risco direto e significativo de lesão ao funcionário, outros ou ao meio ambiente”7172, ou participar de atividades de segurança sensíveis como dirigir, o risco de comprometimento é uma consideração importante. É geralmente recomendado que os pacientes que usam THC não devem dirigir ou se envolver em atividades sensíveis à segurança por pelo menos 4 horas após a inalação, 6 horas após a ingestão oral ou 8 horas, se houver euforia.737475 Há um crescente corpo de evidências apoiando que os usuários diários de cannabis medicinal tendem a ser mais tolerantes aos efeitos prejudiciais do THC.76777879 Foi demonstrado anteriormente que, com uma dose de 0,5 mg/kg de THC, os usuários diários não apresentavam comprometimento agudo na maioria das tarefas de comprometimento neurocognitivo, exceto por uma diminuição no controle de impulsos em altas concentrações de THC (> 10 ng/ml).80 Uma revisão da duração do comprometimento descobriu que dentro de 4 horas após a inalação de THC e 6-8 horas se ingerido por via oral, os usuários de cannabis medicinal não estavam mais prejudicados.81 Em contraste, um ECR recente mostrou que após a inalação de 13,75 mg de CBD não houve indicação de comprometimento neurocognitivo, inclusive para medidas de desempenho de direção.82 Outro estudo que investigou doses ainda mais altas de CBD (100mg oral e vaporizado) também não observou deficiências cognitivas ou psicomotoras.83 Isso é particularmente relevante para usuários de cannabis medicinal, que geralmente usam CBD durante o dia para controlar os sintomas. De acordo com uma abordagem focada na segurança, recomendamos iniciar a cannabis quando o paciente não estiver realizando atividades sensíveis à segurança até que a ausência de comprometimento seja estabelecida, como é feito com muitas outras farmacoterapias.

2.1.3. Contraindicações relativas

Indivíduos com idade inferior a 25 anos

Em pacientes com menos de 25 anos, deve-se considerar cuidadosamente os riscos versus benefícios do uso de cannabis. A exposição a grandes doses de THC e o uso regular também foram associados ao risco de efeito cognitivo persistente, disfunção social, ansiedade, depressão e dependência de cannabis na juventude.848586 Como tal, há um risco aumentado de transtorno por uso de cannabis na juventude. Naqueles em risco, a idade mais jovem de início da cannabis tem sido associada a um início mais precoce e piores resultados de esquizofrenia e transtorno bipolar.87

Transtorno por uso de cannabis (CUD)

A cannabis, mais especificamente o THC, é contraindicada em pacientes com transtorno ativo ou histórico de uso de cannabis. A literatura recente propôs o CBD como uma ferramenta de redução de danos no transtorno por uso de cannabis.88

Transtorno por uso de substâncias ou pacientes em risco para transtorno por uso de cannabis

Os médicos devem rastrear o uso problemático potencial com ferramentas de avaliação de risco. Se um paciente tem um transtorno ativo ou histórico de transtorno por uso de substâncias ou está em risco de CUD, uma consideração cuidadosa sobre o risco de cannabis deve ser feita antes do início.89 Nessas populações de pacientes selecionadas, monitoramento e acompanhamento mais frequentes devem ser realizados (consulte a seção Acompanhamento).

2.1.4. Contraindicações

Doença cardiovascular instável

O THC pode causar efeitos cardiovasculares agudos, como taquicardia hipotensão postural.90 Não há problemas de intervalo QTc identificados com o uso de cannabis.91 A cannabis não deve ser usada em condições cardíacas instáveis, incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda, estenose aórtica crítica, fibrilação atrial mal controlada e doença arterial coronariana.

Naqueles com risco de DCV ou com DCV estável, os médicos devem monitorar com frequência. Fumar cannabis deve ser evitado em todos os pacientes e, em particular, nesta população. Se a cannabis for considerada apropriada para uso, são recomendados produtos dominantes de CBD. Se os sintomas não forem controlados adequadamente com CBD, os médicos podem considerar a adição lenta e a titulação de THC com monitoramento frequente. 

Doença respiratória

Fumar cannabis libera substâncias químicas nocivas, como monóxido de carbono, hidrocarbonetos poliaromáticos, amônia e substâncias cancerígenas, através da combustão.92939495 Há evidências substanciais que associam o consumo de cannabis e o agravamento dos sintomas respiratórios (por exemplo, tosse, produção de expectoração, sibilos, aperto no peito), bem como episódios de bronquite crônica mais frequentes.9697

Atualmente, não está claro se o uso de cannabis está associado ao desenvolvimento de doenças respiratórias específicas, como DPOC ou asma.98 Nenhuma associação geral foi encontrada entre fumar cannabis e câncer de pulmão.99100 Em geral, mas particularmente para aqueles com doenças respiratórias, fumar cannabis não é recomendado. As formas orais de cannabis são mais seguras nesta população de pacientes.

Psicose e transtorno bipolar

O uso diário de THC pode piorar os sintomas em indivíduos com transtorno bipolar e/ou psicose atual.101102 Em certos indivíduos, como aqueles com predisposições genéticas, o uso de THC pode induzir psicose. Esses fatores genéticos foram estimados para explicar 69-84% da ligação entre cannabis e psicose.103 Outros fatores de risco incluem estressores no início da vida, idade precoce do início da cannabis e uso regular e o uso de produtos com alto teor de THC.104105 Deve-se ter cuidado extra quando os pacientes têm histórico pessoal ou familiar dessas condições.

Gravidez e amamentação

A cannabis é contraindicada na gravidez devido ao risco de morbidade neonatal.106107108109110 O uso no primeiro trimestre está associado a resultados negativos da gravidez.111 O consumo concomitante de cannabis e tabaco aumenta o risco de resultados perinatais adversos.112 O aumento do risco de malformação maior não é suportado pelas evidências atuais.113114 Embora as evidências sejam limitadas, continua a haver uma preocupação com o efeito da cannabis no neurodesenvolvimento. Para mães que amamentam, os canabinoides são detectáveis ​​no leite materno por até 6 dias.115

2.2. Triagem de interações medicamentosas (Passo 2)

Geralmente, acredita-se que a cannabis pode ser usada com segurança com a maioria dos medicamentos.116117 Uma preocupação comum é o uso concomitante com depressores do SNC levando a potenciais interações farmacodinâmicas. Embora seja importante haver poucas interações medicamentosas formais, os efeitos farmacodinâmicos aditivos podem levar a eventos adversos sedativos ou cognitivos. Os médicos devem rastrear medicamentos recreativos, prescritos e de venda livre. Depressores comuns, como álcool, opioides, antipsicóticosbenzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos ou antiepilépticos podem piorar a sedação e o comprometimento cognitivo quando ingerido com cannabis.118119

A cannabis é metabolizada no fígado pelas isoenzimas CYP 450. O THC é predominantemente oxidado por CYP2C9CYP2C19 CYP3A4. O CBD é predominantemente metabolizado por CYP2C19 e CYP3A4. Como tal, os inibidores ou indutores do CYP podem alterar os níveis séricos desses canabinoides por meio de interações medicamentosas farmacocinéticas. Notavelmente, o CBD é um potente inibidor do CYP 3A4 e corre o risco de interagir com alguns medicamentos na Tabela 2.120121122 As interações medicamentosas canabinoides atualmente conhecidas estão resumidas na Tabela 2123.

Deve-se notar que, embora a cannabis possa teoricamente impactar as drogas metabolizadas pela família de enzimas CYP, em muitos casos, a relevância dos achados experimentais em células ou animais ainda não foi estabelecida em humanos.124 Ensaios clínicos envolvendo Nabiximols têm os dados mais robustos em torno das interações medicamentosas clínicas e descobriram que a maioria não é clinicamente significativa. Em vez disso, as interações farmacodinâmicas são mais comuns com sedação composta sendo observada com vários medicamentos. No entanto, mais estudos de segurança e interação medicamentosa são necessários. Se um paciente estiver em alto risco, usando altas doses de canabinoides ou estiver usando um medicamento com uma interação medicamentosa conhecida ou potencial, deve ser implementado um monitoramento cuidadoso (consulte a seção Acompanhamento).

Como proceder se houver potencial para uma interação medicamentosa?

Se for encontrada uma potencial interação medicamentosa, os médicos devem considerar cuidadosamente se ambas as terapias são necessárias. Se o benefício da cannabis ainda for considerado superior ao risco, recomenda-se aumentar o monitoramento de possíveis eventos adversos e/ou níveis de drogas. As abordagens para gerenciar as interações medicamentosas incluem iniciar com uma dose baixa, diminuir os medicamentos, se apropriado, diminuir a dose de THC ou CBD dependendo da interação, trocar de cepa ou interromper o uso de cannabis.

2.3. Considerações de segurança para a via inicial de administração (Passo 3)

Cada via de administração tem propriedades farmacocinéticas diferentes e, portanto, início e duração de ação diferentes. As duas vias de administração de cannabis medicinal mais comuns são a inalação e a oral (Tabela 3125). O óleo oral é preferido na maioria dos pacientes, pois elimina o risco respiratório e permite uma dosagem precisa. A inalação pode ser usada, no entanto, há um risco aumentado de dano respiratório, especialmente naqueles com condições respiratórias pré-existentes. Se a inalação for considerada necessária, recomenda-se a vaporização de cannabis seca. Os concentrados devem ser evitados devido ao potencial de contaminantes, dificuldades na dosagem precisa e potencial de danos à saúde, como EVALI. Outras formas de dosagem estão disponíveis (por exemplo, sprays, supositórios, tópicos e comestíveis), mas não há evidências de segurança suficientes para fazer recomendações neste momento.

Os protocolos regulatórios dentro de uma região e os pacientes de origem estão obtendo sua cannabis determinam o risco de exposição a contaminantes do produto. Por exemplo, no mercado legal canadense, os produtores de cannabis devem passar por regulamentações estritas do governo federal com testes padronizados para contaminantes. Em mercados não regulamentados, há um risco muito maior de que os produtos possam conter substâncias nocivas. Os processos de extração para formar produtos concentrados de cannabis (por exemplo, ‘dabs’ ou quebra) podem envolver solventes, que podem deixar resíduos tóxicos para consumo. Certos produtos químicos usados ​​em cigarros eletrônicos ou produtos vaping contendo THC também são particularmente preocupantes (consulte a seção EVALI para obter mais detalhes). Produtos de cannabis de alta qualidade, livres de contaminantes e toxinas e de uma fonte regulamentada, que foi testada de acordo com os requisitos regulamentares,126 são os preferidos para todos os pacientes. Os médicos em colaboração com seus pacientes devem considerar os riscos de segurança dos produtos concentrados se estiverem sendo usados ​​no tratamento.

2.4. Considerações de segurança para chemovar (cepa) (Passo 4)

O THC é o principal componente psicoativo da cannabis. A maioria dos eventos adversos relacionados à cannabis são dependentes da dose de THC. Por outro lado, o CBD tem um perfil de eventos adversos do uso de cannabis bastante reduzido. As circunstâncias do paciente devem ser cuidadosamente consideradas ao escolher uma cepa apropriada, pois cada cepa pode levar a uma diferença na resposta (Tabela 3127). Em particular, existe um risco de segurança de produtos com alto teor de THC em grupos específicos (consulte a Tabela 1128), como idosos, menores de 25 anos, histórico de saúde mental, doenças cardíacas, outras condições em que pode haver sensibilidade ao THC (por exemplo, fibromialgia) com sintomas que podem agravar os efeitos do THC e aqueles em ocupações sensíveis à segurança.129130

Devido a interações medicamentosas, existe um risco de segurança com produtos CBD em alguns pacientes (por exemplo, tomando clobazam ou inibidores de calcineurina). A utilidade dos produtos dominantes em CBD pode melhorar a iniciação segura da cannabis, pois é considerada não prejudicial. Há evidências limitadas de que o CBD pode combater eventos adversos relacionados ao THC, embora seja comumente feito por alguns médicos na prática. É importante notar que muitos produtos dominantes de CBD conterão algum THC. Por exemplo, se um paciente estiver tomando 50 mg de um produto dominante de CBD 50:2, ele ainda receberá uma dose de 2 mg de THC. Isso pode ser considerado ao aumentar as doses, principalmente em pacientes sensíveis ao THC. No entanto, com uma abordagem de titulação lenta, a maioria dos pacientes desenvolverá tolerância à dose relativamente pequena de THC.

2.5. Iniciar com baixa dose, estratégia de titulação lenta (Passo 5)

Uma vez selecionada a cepa e a via de administração, os pacientes devem ser iniciados com um regime de titulação lenta e de baixa dose (Tabela 4131). Para reduzir o risco de comprometimento ou eventos adversos, os médicos podem considerar a dosagem com base na mg de THC, não na concentração percentual. Uma titulação de dose lenta pode ajudar a aumentar a tolerância ao THC e reduzir o risco de eventos adversos e deficiências. Para otimizar a segurança, o objetivo é atingir a dose mais baixa que ofereça controle dos sintomas com o mínimo ou nenhum evento adverso. Do ponto de vista da segurança, considere primeiro um produto dominante de CBD para uso diurno. Isso é especialmente importante em populações medicamente vulneráveis. O uso de um óleo oral é ideal, pois permite uma dosagem mais flexível e precisa. Se o THC for necessário, comece com uma dose baixa na hora de dormir e aumente lentamente a titulação. Se o THC diurno for necessário, ele deve ser adicionado lentamente ao regime inicial de tratamento dominante com CBD até que os objetivos da terapia sejam alcançados. No momento do início da cannabis, recomendamos manter todas as doses de medicamentos concomitantes estáveis, a menos que haja interação e o monitoramento justifique o ajuste.

2.6. Defina a frequência de monitoramento (Passo 6)

Após o início, o monitoramento é um componente essencial para garantir a segurança. A frequência de monitoramento depende da experiência anterior com cannabis, condições médicas comórbidas e capacidade do paciente de aderir ao plano de tratamento. Geralmente, o acompanhamento inicial é definido dentro de 1-3 meses após o início da cannabis medicinal. Populações especiais geralmente precisam de acompanhamento mais frequente. Se o paciente tiver qualquer uma das condições listadas na Tabela 1132, considere o acompanhamento inicial a cada 2-3 semanas até que o paciente esteja em uma dose estável. Se um paciente tiver experiência mínima, comorbidades moderadas a graves ou dificuldade em aderir ao plano de tratamento, considere o acompanhamento inicial dentro de 1 mês após o início. Se o paciente for um usuário experiente, tiver comorbidades mínimas e for capaz de aderir ao plano de tratamento, o acompanhamento em até 3 meses após o início geralmente é apropriado. Os médicos devem ajustar as recomendações com base em sua experiência e na condição do paciente. O custo dos cuidados médicos pode influenciar o cronograma de monitoramento de um paciente. Os CRCs devem estar cientes das diretrizes estabelecidas por seu órgão regulador.

3. Acompanhamento

Após o início, o monitoramento e o gerenciamento de eventos adversos e potenciais interações medicamentosas são o foco principal para garantir a segurança do paciente. Os médicos devem abordar os componentes fundamentais de eficácia e controle de sintomas, avaliação e gerenciamento de eventos adversos e interações medicamentosas (Figura 2133). Recomenda-se incentivar os pacientes a rastrear seu uso de cannabis, incluindo produtos usados, via de administração, dose, eventos adversos e alterações nos sintomas após a dose.

Figura 2134

Principais considerações para avaliações de acompanhamento para cannabis medicinal

3.1. Avaliar a eficácia e o controle dos sintomas (Passo 7)

Um componente importante da avaliação do risco versus benefício para o paciente é uma avaliação da resposta dos sintomas com o uso de cannabis. Além dos detalhes do produto (chemovar, via, dose), melhorias ou piora dos sintomas devem ser rastreados (registros de dosagem disponíveis em Safe-cannabis.com na seção de dosagem). Recomendamos que os médicos avaliem o controle dos sintomas por meio de ferramentas objetivas e validadas (por exemplo, GAD-7, PHQ-9, BPI), quando apropriado. Essas podem ser ferramentas úteis para rastrear os resultados e ajudar a informar a dosagem futura ou a direção do tratamento.

3.2. O paciente apresentou algum evento adverso? (Passo 8)

Os eventos adversos são mais frequentemente dependentes da dose de THC e se dissipam ao longo do tempo através da tolerância.135136 Muitos podem ser prevenidos, ou pelo menos mitigados, com início de dose baixa e titulação lenta. Eventos adversos comuns incluem sonolência/fadiga, tontura, boca seca, náusea, efeitos na função cognitiva e déficits na função motora137138. Estes são semelhantes em diversos grupos de pacientes139, e deve ser avaliado em cada consulta de acompanhamento. A abordagem de gerenciamento de eventos adversos é determinada pela gravidade. Os médicos devem envolver o paciente em uma discussão sobre o impacto potencial dos eventos adversos. Muitos desses eventos podem ser controlados com ajustes nos fatores de administração, como chemovar, dose e via de administração.

3.3. Houve mudanças em algum medicamento? (Passo 9)

É importante que os pacientes que tomam cannabis sejam avaliados regularmente quanto a alterações em sua outra farmacoterapia. Isso pode afetar a dosagem de cannabis e o potencial de interações medicamentosas. Se o paciente iniciou uma nova terapia, os médicos são fortemente encorajados a avaliar essas mudanças para potenciais interações medicamentosas. Consulte Interações medicamentosas potenciais para interações medicamentosas relacionadas a canabinoides e abordagens de gerenciamento.

3.4. Defina a frequência de acompanhamento futuro (Passo 10)

A frequência de acompanhamento futuro depende do histórico pessoal e médico do indivíduo (consulte a Tabela 1140 e o Passo 6). Além da experiência do CRC. Uma vez que um paciente esteja em uma dose estável de cannabis, considere visitas de acompanhamento a cada 3-6 meses ou conforme as circunstâncias clínicas. Recomenda-se um acompanhamento mais frequente se a relação risco-benefício mudar para o paciente, por exemplo, nova medicação ou diagnóstico. Os médicos devem ser diligentes na avaliação dos componentes acima em cada acompanhamento para garantir a segurança do paciente. Todos os futuros acompanhamentos devem ser baseados nas necessidades do paciente e na experiência do clínico.

4. Conclusão

É necessária uma abordagem focada na segurança em cada etapa da jornada de cannabis de um paciente. Antes do início, os médicos devem rastrear precauções e contraindicações, bem como potenciais interações medicamentosas. É importante saber se um paciente pertence a um grupo específico de risco aumentado com o uso de cannabis . A cepa mais segura, via de administração e dose inicial, específicas para o paciente, devem ser consideradas. Ao iniciar a cannabis, um método de dose baixa e titulação lenta deve ser usado. Após o início, o monitoramento de eventos adversos e interações medicamentosas é crucial. Ajustes nos planos de tratamento devem ser feitos para mitigar quaisquer problemas ou riscos potenciais que possam surgir. Ferramentas foram desenvolvidas para ajudar os médicos a melhorar a segurança da cannabis. Essas ferramentas estão disponíveis em Safe-cannabis.com.

Assim como mais pesquisas devem ser concluídas sobre a eficácia da cannabis medicinal, é igualmente importante avaliar a segurança para reduzir os riscos de uso. Há uma grande necessidade de esforços mais robustos na avaliação dos fatores de segurança em relação ao uso de cannabis medicinal em uma ampla gama de condições.

Tradução livre de “Is medical cannabis safe for my patients?” A practical review of cannabis safety considerations, publicado no European Journal of Internal Medicine, em Julho 2021.

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