A brecha de gênero na dor – Parte 2

A Parte 1 do artigo “A BRECHA DE GÊNERO NA DOR”, publicado originalmente na Nature, foi postada aqui na semana passada. Ela mostrou esforço de alguns cientistas por incluir diferenças de sexo em relação à dor na pesquisa biomédica “… para garantir que os estudos cubram o leque de possibilidades, em vez de colher resultados de uma única população.” Diversos exemplos animais – lembremos que no campo da dor experimentos em humanos são eticamente questionáveis – mostraram que a dor acontece de muitas maneiras, por diversas vias químicas, e que as reações a ela diferem entre os sexos. A Parte 2 do artigo, mostra diferenças dos sexos em relação à pontos de dor e eficácia dos fármacos no controle da dor. Ela também cogita a adequação de abordagens médicas e farmacológicas face às tais diferenças e por fim, aborda questões emergentes (ex.: transgêneros).

PONTOS DE DOR

Se os animais podem alternar entre os caminhos da dor, o que controla a mudança? Pesquisadores há muito atribuem diferenças sexuais na percepção da dor ao estrogênio, um hormônio que controla o desenvolvimento do útero, ovários e seios, e que regula o ciclo menstrual. O estrogênio pode exacerbar ou aborrecer a dor, dependendo de sua concentração e localização. A testosterona, o hormônio envolvido no desenvolvimento do pênis, testículos e próstata, bem como de características secundárias, como pelos corporais, recebeu muito menos atenção dos pesquisadores da dor, embora estudos sugiram que ela pode reduzir a dor, e algumas pessoas com dor crônica tomam tratamentos com testosterona.

No caso de microglia e hipersensibilidade à dor, a pesquisa de Mogil aponta diretamente para a testosterona como o interruptor de controle para as vias da dor. Nos estudos de 2011 e 2015, quando Sorge testou camundongos machos castrados, que apresentam baixos níveis de testosterona, os animais apresentaram uma resposta semelhante às fêmeas. E quando os pesquisadores forneceram testosterona a machos castrados, ou a fêmeas, o caminho da dor mudou para um dependente da microglia.

Desde então, os pesquisadores continuaram a encontrar evidências que reforçam a importância da micróglia – e das enzimas e receptores das células – em camundongos machos com dor. E o fenômeno não se restringe a camundongos: um dos colaboradores de Mogil, o neurocientista Michael Salter, também encontrou receptores microgliais em ação em ratos machos que apresentavam hipersensibilidade por lesão nervosa. Salter, chefe de pesquisa do Hospital for Sick Children em Toronto, Canadá, agora está investigando a questão em macacos, que provavelmente processam a dor de maneira mais semelhante à dos humanos.

É muito mais difícil investigar essas vias de dor nas pessoas, mas as pistas estão surgindo. O neurofarmacologista Ted Price, da Universidade do Texas em Dallas, e seus colaboradores encontraram evidências preliminares, publicadas em março, de diferenças em como as células imunológicas contribuem para a dor nas pessoas.

Eles estão trabalhando com tecido nervoso removido de indivíduos com câncer, cujos tumores invadiram suas espinhas. Em nervos extirpados de homens com dor, a equipe de Price encontrou sinais de inflamação causados ​​por uma célula imune chamada macrófago. Essas células têm uma função semelhante à microglia. Em mulheres que estavam com dor, no entanto, os jogadores mais importantes pareciam ser as próprias células nervosas e um pequeno trecho de blocos de construção de proteínas (chamados de peptídeo) que estimulam o crescimento do nervo. Os resultados sugerem paralelos entre as diferenças sexuais entre humanos e roedores, diz Price.

Mas as células imunes e os hormônios não explicam totalmente as diferenças de dor. Por exemplo, Sarah Linnstaedt, bióloga translacional do Centro Médico da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, encontrou indícios de que algumas mulheres podem ter uma predisposição genética para a dor crônica. Sua equipe identificou um conjunto de moléculas de RNA na corrente sanguínea que são mais propensas a serem elevadas em mulheres que desenvolvem dores crônicas no pescoço, ombros ou costas após um acidente automobilístico. Muitas dessas moléculas de RNA são codificadas por genes no cromossomo X, dos quais existem duas cópias na maioria das mulheres.

Essa é uma informação útil, diz Linnstaedt. “Isso nos permitirá desenvolver novas terapias que podem ser usadas especificamente em mulheres ou em doses mais altas em mulheres”.

DIFERENCIAL EM DROGAS

Outros também estão pensando em tratamentos específicos para a dor. Em um estudo publicado online em novembro de 2018, Price e sua equipe relataram que um medicamento para diabetes chamado metformina reduz as populações microgliais ao redor dos neurônios sensoriais na medula espinhal. Eles também mostraram que a droga bloqueia a hipersensibilidade à dor de danos nos nervos apenas em camundongos machos. “Não fez nada nas fêmeas; na verdade, ficou um pouco pior”, diz Price, que tem uma teoria do porquê: para entrar no sistema nervoso, a metformina depende de uma proteína que é expressa em níveis mais altos nas células dos homens. Doses mais altas não fizeram diferença nas mulheres, no entanto, presumivelmente porque a medicação estava presa fora dos nervos.

Doses mais altas ajudam as mulheres que recebem um dos analgésicos mais antigos da farmácia: a morfina. Mulheres e roedores geralmente requerem doses mais altas de morfina para obter o mesmo alívio da dor que homens e roedores machos, diz Anne Murphy, neurocientista da Georgia State University, em Atlanta. Ela é uma das poucas pesquisadoras que estudavam as diferenças sexuais bem antes de o NIH mudar suas diretrizes.

A micróglia também está por trás dos diferentes efeitos da morfina, relatou a equipe de Murphy em 2017. A droga diminui a dor bloqueando os neurônios em uma região do cérebro chamada cinza periaquedutal, ou PAG. Mas a droga também pode ativar a microglia lá, neutralizando os efeitos de alívio da dor da morfina. Isso é exatamente o que acontece em ratos fêmeas, que têm micróglia mais ativa no PAG do que os machos. Quando os ratos foram tratados com morfina antes que os cientistas aplicassem um feixe de luz quente em suas patas, as fêmeas tiveram mais inflamação no PAG e puxaram as pernas para trás mais rapidamente do que os machos que receberam a mesma dose. Quando a equipe de Murphy bloqueou os efeitos da morfina na microglia, machos e fêmeas responderam à dor de maneira semelhante.

Em 2018, o FDA (Food and Drug Administration) dos EUA aprovou tratamentos para enxaqueca baseados em anticorpos contra CGRP, um peptídeo encontrado no sistema nervoso que está envolvido nesses tipos de dor de cabeça. As enxaquecas afetam três vezes mais mulheres do que homens.

Em um estudo ainda não publicado de camundongos e ratos, uma equipe liderada por Price e Dussor aplicou CGRP à membrana espessa que envolve o cérebro. Nas fêmeas, o peptídeo criou uma resposta que parecia uma enxaqueca: os animais faziam caretas e seus rostos eram hipersensíveis ao toque. Nos machos: “Nada”, diz Dussor. Medicamentos anti-CGRP modernos podem funcionar melhor em mulheres do que em homens, acrescenta ele – mas os ensaios clínicos da droga não verificaram esses efeitos.

Isso é típico de muitos testes de drogas. Eles geralmente incluem homens e mulheres, mas os números de cada um geralmente não são altos o suficiente para descobrir as diferenças. Existe uma possibilidade real de que os medicamentos para a dor que falharam em ensaios clínicos no passado possam ter sido bem-sucedidos se tivessem sido testados separadamente por sexo, diz Price. “Parece muito óbvio”, acrescenta ele, “mas ninguém estava realmente fazendo isso”.

COMPRIMIDOS PERSONALIZADOS

Chessel, da AstraZeneca, ficaria feliz em desenvolver um analgésico que funciona apenas em pessoas de um determinado sexo. Mas o sexo dos participantes do estudo e dos animais é impulsionado pela praticidade, preocupações éticas e regulamentações governamentais, diz ele. A AstraZeneca usa roedores fêmeas na maioria de suas pesquisas de dor pré-clínica porque são menos agressivos e mais fáceis de abrigar e manusear do que os machos. Nos primeiros ensaios clínicos, a segurança é o foco, então as empresas geralmente excluem as pessoas que podem engravidar. Como resultado, as drogas são testadas principalmente em homens e mulheres que já passaram pela menopausa.

Mesmo que os cientistas desenvolvam medicamentos direcionados a vias de dor específicas para homens ou mulheres, isso pode não ser suficiente. Pode ser melhor personalizar os medicamentos mais de perto, para levar em conta o espectro da genética, níveis hormonais e desenvolvimento anatômico.

O dilema dos transgêneros

Poucas pesquisas foram feitas sobre mecanismos de dor em pessoas que não se encaixam em uma definição binária de sexo e gênero. Em um estudo, pesquisadores na Itália entrevistaram pessoas transgênero em tratamento hormonal. Eles descobriram que 11 das 47 pessoas que fizeram a transição de homem para mulher relataram problemas de dor que surgiram após a transição. Seis em cada 26 pessoas em transição de mulher para homem relataram que seus problemas de dor diminuíram depois de tomar testosterona.

Com base nos experimentos de sua equipe com tratamentos de castração e testosterona em camundongos, Mogil acredita que os caminhos da dor serão determinados pelos níveis hormonais. Ele prevê que pessoas com mais de um certo limiar de testosterona terão mecanismos de dor associados aos homens, e aqueles cuja testosterona cai abaixo desse nível sentirão dor através de mecanismos comuns em mulheres.

O efeito da idade nas diferenças dos sexos em relação à dor

As respostas à dor também parecem mudar ao longo da vida, na época em que os níveis hormonais aumentam ou diminuem. Estudos que analisam apenas o sexo biológico descobriram que, na puberdade, as taxas de condições de dor aumentam mais nas meninas do que nos meninos. E à medida que as pessoas envelhecem, e algumas atingem a menopausa, os níveis hormonais mudam novamente e as diferenças entre os sexos nas taxas de dor crônica começam a desaparecer. A gravidez também altera as respostas à dor. O grupo de Mogil relatou em 2017 que, no início da gravidez, os camundongos mudam de um mecanismo de sensibilização à dor tipicamente feminino e independente da micróglia para um mais associado ao macho que envolve a micróglia. No final da gravidez, os animais parecem não sentir dor crônica.

Mas ele não é mais um dos poucos cientistas que procuram essas diferenças sexuais. “As pessoas estão encontrando isso à esquerda, à direita e ao centro agora”, diz Mogil. “Acho que não sabemos a metade disso neste momento.”