“Depois de décadas assumindo que o processamento da dor é equivalente em todos os sexos, os cientistas estão descobrindo quais diferentes vias biológicas podem produzir um ‘ai!’”. Assim reza uma passagem do artigo publicado em 2019 pela Nature, transcrito a seguir. Na mesma época, no e-book “O Paradoxo de EVA” (Parte 2), eu argumentava… o mesmo. Algo constrangido, eu admito, por me parecer estar dando a uma obviedade a categoria de grande descoberta. Afinal, há muito tempo que a ciência médica vinha (e vem) revelando que em relação a dor, a mulher difere significativamente do homem em diversas frentes. No entanto, fato é que, em geral, o tratamento clínico das dores humanas continua a ser muito parecido, senão o mesmo, independente do gênero. Albert Einstein já dizia: “Em teoria, teoria e prática são a mesma coisa. Na prática, elas não são.”
Robert Sorge estava estudando dor em camundongos em 2009, mas foi ele quem acabou com dor de cabeça.
Na Universidade McGill em Montreal, Canadá, Sorge estava investigando como os animais desenvolvem uma sensibilidade extrema ao toque. Para testar essa resposta, Sorge cutucou as patas dos camundongos usando pelos finos, que normalmente não os incomodariam. Os machos se comportaram como a literatura científica dizia que fariam: eles puxavam suas patas para trás até mesmo dos fios mais finos.
Mas as fêmeas permaneceram estóicas às gentis cutucadas de Sorge. “Simplesmente não funcionou nas mulheres”, lembra Sorge, agora um behaviorista da Universidade do Alabama em Birmingham. “Não conseguimos descobrir o porquê.” Sorge e seu conselheiro na Universidade McGill, o pesquisador de dor Jeffrey Mogil, determinaram que esse tipo de hipersensibilidade à dor resulta de vias notavelmente diferentes em camundongos machos e fêmeas, com tipos distintos de células imunes contribuindo para o desconforto.
Sorge e Mogil nunca teriam feito sua descoberta se tivessem seguido as convenções da maioria dos pesquisadores da dor. Ao incluir camundongos machos e fêmeas, eles estavam indo contra a multidão. Na época, muitos cientistas da dor temiam que os ciclos hormonais das mulheres complicassem os resultados. Outros ficaram com os homens porque, bem, era assim que as coisas eram feitas.
Hoje, inspirados em parte pelo trabalho de Sorge e Mogil e estimulados por financiadores, os pesquisadores da dor estão abrindo os olhos para o espectro de respostas entre os sexos. Os resultados estão começando a aparecer, e está claro que certas vias de dor variam consideravelmente, com células imunes e hormônios tendo papéis-chave em diferentes respostas.
Esse impulso faz parte de um movimento mais amplo para considerar o sexo como uma variável importante na pesquisa biomédica, para garantir que os estudos cubram o leque de possibilidades, em vez de colher resultados de uma única população. Uma grande mudança ocorreu em 2016, quando os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) exigiram que os solicitantes de subsídios justificassem sua escolha do sexo dos animais usados em experimentos. As descobertas na pesquisa da dor estão entre as mais empolgantes que surgiram, diz Cara Tannenbaum, diretora científica do Instituto de Gênero e Saúde de Montreal, parte dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde. E sobre o trabalho de Sorge e Mogil, ela acrescenta: “Que eu saiba, nenhum outro campo da ciência identificou esse tipo de diferença de sexo”.
Microglia, as células imunes do sistema nervoso, estão por trás das formas de dor em camundongos machos. Crédito: Steve Gschmeissner Getty Images
A pesquisa pode abrir as portas para novos avanços médicos, acrescenta Tannenbaum. Isso é extremamente necessário: cerca de 20% das pessoas em todo o mundo sofrem de dor crônica – e a maioria são mulheres. Hoje, o mercado farmacêutico oferece os mesmos analgésicos para todos. Mas se as raízes da dor forem diferentes, alguns medicamentos podem funcionar melhor em algumas pessoas do que em outras.
Além disso, as pessoas podem precisar de diferentes medicamentos para a dor quando os níveis hormonais flutuam ao longo da vida. E o sexo de uma pessoa nem sempre se encaixa claramente nas categorias de masculino e feminino: é determinado por um espectro de características, incluindo genética, desenvolvimento anatômico e níveis hormonais, cada um dos quais pode afetar as necessidades de uma pessoa na terapia da dor. O quadro está longe de estar completo e os estudos – a maioria em roedores – até agora se concentraram no sexo biológico, em oposição ao gênero, um conceito psicossocial que não necessariamente corresponde ao sexo.
Iain Chessel, vice-presidente e chefe de neurociência da AstraZeneca em Cambridge, Reino Unido, prevê que os futuros analgésicos serão adaptados aos indivíduos – e que o sexo será um fator chave nessas prescrições personalizadas. “Mas ainda não entendemos”, acrescenta.
IMUNE À DOR
A dor acontece quando sensores neurais na pele, músculos, articulações ou órgãos registram uma sensação potencialmente prejudicial, como calor ou dano tecidual. Eles enviam sinais através de nervos periféricos para a medula espinhal, ativando outros nervos que enviam sinais para o tronco cerebral e para o córtex cerebral, que interpreta esses sinais como “ai!” Mas a dor acontece de muitas maneiras, e diversas vias químicas contribuem. Alguns tipos de dor são diferenciados pelo tempo. Há a resposta aguda a algo quente, afiado ou nocivo, e há a dor crônica de longo prazo que pode persistir mesmo após a lesão inicial ter cicatrizado.
A dor crônica pode se manifestar como hipersensibilidade a estímulos não dolorosos, como no caso dos camundongos machos de Sorge. Em 2009, ele e Mogil estavam estudando um modelo de dor crônica desencadeada por inflamação.
A injeção de uma molécula bacteriana chamada lipopolissacarídeo nas espinhas de camundongos chamou a atenção da micróglia, as células imunes residentes do sistema nervoso. Mas nos estudos de Sorge, isso levou à inflamação apenas nos machos, explicando por que eles eram tão sensíveis ao teste da picada de cabelo, relataram Sorge e Mogil em 2011. A micróglia permaneceu quieta nas fêmeas, o que parecia explicar sua indiferença a Sorge cutucando suas patas com pelos finos.
Para entender melhor por que camundongos machos e fêmeas lidavam com a dor de forma tão diferente, Sorge e Mogil recorreram a uma fonte de dor que afeta todos os camundongos. Eles feriram os nervos ciáticos dos animais, que vão da parte inferior das costas até cada perna. Isso levou a uma forma de dor crônica que acontece quando o sistema de detecção de dor do corpo está danificado ou com defeito. Isso fez com que camundongos machos e fêmeas se tornassem mais sensíveis ao toque.
No entanto, mesmo neste caso, havia diferenças. Microglia parecia ter um papel proeminente na dor dos machos, mas não na de camundongos fêmeas. Sorge e uma equipe de colaboradores de três instituições descobriram que, não importa como eles bloqueassem a microglia, isso eliminava a hipersensibilidade à dor apenas nos homens.
Não é que as fêmeas fossem imunes à dor. Elas estavam tão incomodados com lesões nervosas quanto os machos, mas não estavam usando microglia para se tornarem hipersensíveis ao toque. Mogil e Sorge se perguntaram se outro componente imunológico, chamado célula T, estava por trás da dor crônica nas mulheres. Essas células têm um papel conhecido na sensibilização da dor em camundongos.
Sorge tentou a mesma lesão nervosa em camundongos fêmeas sem células T. Eles ainda se tornavam hipersensíveis aos pelos finos, mas o mecanismo agora parecia ocorrer através da micróglia. Nas mulheres sem células T, o bloqueio da atividade da microglia impediu essa resposta à dor, assim como nos homens. E quando os pesquisadores transferiram as células T de volta para camundongos fêmeas que não as tinham, os animais pararam de usar micróglia na dor de lesão nervosa (veja a imagem Duas rotas para a Dor).
As descobertas da equipe, relatadas em 2015, tiveram uma grande influência no campo da dor, diz Greg Dussor, neurofarmacologista da Universidade do Texas em Dallas. Os resultados mostraram que, embora a dor de todos pareça semelhante do lado de fora, os cientistas não podem supor que seja a mesma por dentro.
