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A assinatura cerebral para percepção da dor e sua modulação – Parte 5

A assinatura cerebral para percepção da dor e sua modulação – Parte 5

O artigo “A assinatura cerebral para a percepção da dor e sua modulação” aponta os principais fatores que influenciam separadamente a percepção da dor. Devido a sua extensão, eu o dividi em 5 partes, das quais esta é a quinta e última. Inicialmente foi traçado o cenário neuroanatômico onde a percepção ocorre (Parte 1) e, em seguida, comentados: o contexto em que ocorre (Parte 2), a interação entre a dor e as emoções no cérebro (Parte 3) e a modulação da dor, quando disfuncional (Parte 4). Agora é a vez da contribuição de substâncias químicas, tais como opioides e neurotransmissores (ex.: dopamina), à desestabilização do processo modulador da dor. Integram esta parte, também, apontamentos sobre oportunidades de pesquisa futuras e as Conclusões do artigo.

Autores: Irene Tracey e Patrick W. Mantyh

Parte 5

COMO O CÉREBRO “MANUSEIA” A DOR

Imagem molecular e alterações metabólicas: vias opioidérgicas e dopaminérgicas alteradas

A disponibilidade de ligantes PET para receptores opioides e dopaminérgicos permitiu o estudo desses sistemas receptores em vários estados clínicos de dor, fornecendo ainda mais evidências de um desequilíbrio dos mecanismos excitatórios e inibitórios que contribuem para a geração ou modulação da dor nos pacientes. Estudos iniciais de ligantes opioides1 mostraram diminuição da ligação em pacientes com dor crônica que normalizou após a redução de seus sintomas de dor. Diferenças regionais na ligação do ligante também foram encontradas em estudos de dor neuropática2 com diminuição da ligação em várias áreas-chave envolvidas na percepção da dor.

Estudos futuros, em particular estudos longitudinais que correlacionam o potencial de ligação com a intensidade da dor, podem ajudar a elucidar se a diminuição da disponibilidade do receptor é causada pelo aumento da liberação de opioides endógenos ou pela diminuição da densidade do receptor. Um estudo da síndrome das pernas inquietas mostrou que o potencial de ligação de opioides está negativamente correlacionado com a dimensão afetiva do McGill Pain Questionnaire3, sugerindo que uma diminuição da densidade do receptor pode ser responsável pelo aumento do efeito da dor.

As vias dopaminérgicas também têm sido implicadas no processamento da dor em animais4 e estudos de pacientes5. A partir de certos estudos, é hipotetizado que a atividade reduzida pode mediar o aumento do comportamento de dor encontrado em modelos animais de estresse crônico6. Um estudo recente de PET em pacientes com fibromialgia por Wood e colegas mostrou redução da atividade dopaminérgica pré-sináptica em várias regiões do cérebro nas quais a dopamina desempenha um papel crítico na modulação dos processos nociceptivos7, possivelmente destacando a desregulação dopaminérgica com distúrbios funcionais da dor onde o estresse é um fator agravante proeminente8. Da mesma forma que o sistema opioide endógeno, a questão de causa e efeito entre um “estado hipodopaminérgico funcional” e a dor ainda não foi resolvida. A observação de que os limiares de dor reduzidos em pacientes com doença de Parkinson normalizaram, com reduções correspondentes na ativação cerebral (insula e ACC), após a administração de levodopa, sugere que a atenuação da atividade dopaminérgica está subjacente a alguns estados de dor crônica9. No entanto, os dados atuais de estudos em animais e pacientes sobre o papel dos mecanismos da dopamina na dor, usando agonistas ou antagonistas da dopamina, são conflitantes em relação à direcionalidade (ou seja, respostas pró ou antinociceptivas após a liberação de dopamina) e localização (ou seja, nigroestriatal ou vias mesolímbicas).

Um estudo de Scott et al., 2006 tentou esclarecer essa questão e mostrou que as variações na experiência de estresse da dor humana são mediadas pela atividade da dopamina dos gânglios da base ventral e dorsal. Especificamente, eles descobriram que a ativação da neurotransmissão mediada pelo receptor D2 da dopamina nigroestriatal estava positivamente associada a variações individuais nas classificações subjetivas das qualidades sensoriais e afetivas da dor; contrastando com isso, a ativação da dopamina mesolímbica foi associada apenas a variações nas respostas emocionais do indivíduo durante o desafio da dor (ou seja, aumentos no afeto negativo e nas classificações de medo).

Esses estudos de imagem molecular estão fornecendo informações altamente novas sobre o processamento da dor em humanos. Embora os dados não sejam conclusivos em relação à causalidade, eles mostram claramente que os cérebros dos pacientes que sofrem de dor crônica são fundamentalmente perturbados de maneiras que não foram consideradas nem apreciadas antes. Novos caminhos para exploração e possíveis alvos de tratamento estão abertos, e esta área está se tornando uma área ativa de exploração.

Novas áreas de investigação

À medida que o problema da dor e o papel-chave do cérebro se tornam cada vez mais bem reconhecidos, mais pesquisas estão sendo direcionadas para uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes. Algumas das áreas de investigação mais recentes e mais inovadoras estão resumidas aqui.

Imagem Estrutural

A descoberta recente de que existe atrofia significativa no cérebro de pacientes com dor crônica10 destaca a necessidade de realizar medidas de imagem estrutural e análises de imagem mais avançadas para quantificar plenamente esses efeitos. Determinar quais são os possíveis fatores causais que produzem tal neurodegeneração é difícil. Os candidatos incluem a própria condição de dor crônica (ou seja, eventos excitotóxicos devido à enxurrada de estímulos nociceptivos), os agentes farmacológicos prescritos, ou talvez a mudança de estilo de vida físico após se tornar um paciente com dor crônica. Estudos longitudinais cuidadosamente controlados agora são necessários, pois isso se torna rapidamente, juntamente com estudos de tractografia de difusão para detectar e quantificar os tratos da substância branca, uma área ativa de pesquisa. Tais estudos podem ser melhor realizados em animais.

Imagem da medula espinhal

Claramente, para determinar a extensão das alterações presentes no SNC, devemos desenvolver métodos que permitam o acesso não invasivo às alterações na medula espinhal humana. Existe uma extensa literatura de estudos em animais sobre o processamento nociceptivo dentro do corno dorsal para se basear, e desenvolvimentos técnicos recentes fornecem esperança de que a tradução para estudos humanos seja viável em breve.11

Ativação microglial de imagem

Recentemente, tem havido um entusiasmo considerável sobre o possível papel que a microglia desempenha no desenvolvimento e manutenção de estados de dor crônica12. Para traduzir essas excitantes descobertas em animais para humanos, é necessária a capacidade de realizar imagens in vivo do recrutamento de micróglias e macrófagos na medula espinhal e no cérebro durante o desenvolvimento de estados de dor crônica. Partículas ultrapequenas e superparamagnéticas de óxido de ferro (ou USPIO) são nanopartículas que podem fornecer, como o ligante PET PK11195, uma indicação de recrutamento microglial e de macrófagos13. Vincular esses estudos aos que estão sendo realizados atualmente oferece uma oportunidade ideal para explorar ainda mais o papel funcional da microglia no desenvolvimento de estados de dor crônica.

Genética

Não podemos ignorar a possibilidade de que nossos genes influenciem tanto como os estímulos nociceptivos são processados ​​quanto como o cérebro reage à lesão periférica e ao aumento das entradas nociceptivas. Da mesma forma, não podemos ignorar o papel central que nossas experiências de vida têm nesses dois processos.

Coghill et al., 2003 abordaram a questão de que alguns indivíduos afirmam ser “sensíveis” à dor, enquanto outros afirmam que toleram bem a dor. Em seu experimento, os indivíduos que avaliaram a dor mais alta exibiram uma ativação mais robusta induzida pela dor de S1, ACC e PFC em comparação com aqueles que avaliaram a dor mais baixa. A questão-chave é se esse aumento do relato de dor e a leitura objetiva correlacionada são conduzidos pela natureza ou pela criação. A resposta talvez seja central para uma melhor compreensão de por que certos pacientes desenvolvem síndromes de dor crônica e outros não e talvez explique as diferenças nos resultados do tratamento. Da mesma forma, se essas observações são conduzidas pela criação, quais influências na educação de uma pessoa são relevantes para alterar as vias nociceptivas para alterar novamente o processamento e a percepção da dor resultante? Estudos estão começando a vincular influências genéticas no processamento nociceptivo humano com processos físicos dentro do cérebro.

Zubieta et al., 2003 examinaram a influência de um polimorfismo genético funcional comum que afeta o metabolismo das catecolaminas na modulação das respostas à dor sustentada em humanos usando avaliação psicofísica e PET. Indivíduos homozigotos para o alelo met158 do polimorfismo da catecol-O-metiltransferase (val158 met) mostraram respostas diminuídas do sistema mu-opioide regional à dor (medido usando PET) e classificações sensoriais e afetivas mais altas de dor em comparação com heterozigotos. Isso fornece evidências claras de que nossos genes influenciam o processamento nociceptivo no cérebro e, consequentemente, nossa experiência de dor. A ligação entre nossos genes e a percepção da dor durante as experiências de dor aguda e crônica é uma das áreas mais excitantes da pesquisa da dor no momento e está sendo liderada principalmente por estudos em animais, mas com tradução rápida para estudos em humanos14. Novos genes estão sendo identificados que nos forçam a reconsiderar os mecanismos da dor no que se refere à doença e à percepção. A esperança é que isso leve a novos tratamentos que proporcionem melhor eficácia aos pacientes.

Conclusão

Tentamos resumir, a partir de uma perspectiva de processamento neural amplamente sistêmica, o estado atual do conhecimento sobre como a dor é percebida durante várias circunstâncias. Propomos um papel central para o tronco cerebral e o sistema modulador descendente da dor em afetar a dor resultante experimentada. Estudos anatômicos, funcionais, moleculares e baseados em tractografia estão elucidando ainda mais as conectividades entre estruturas subcorticais e corticais para regiões específicas do tronco encefálico. Isso fornece uma estrutura para integrar entradas nociceptivas com influências de cima para baixo, de modo que a modulação apropriada dessas entradas, antes do processamento de ordem superior, seja alcançada para garantir que a dor resultante experimentada seja apropriada para essa circunstância específica. No estado de dor crônica, acreditamos que essa integração é interrompida por influências de baixo para cima e de cima para baixo, contribuindo para a geração e manutenção de uma experiência de dor elevada.

Veja a Parte 1, Parte 2, Parte 3 e Parte 4 desse artigo publicadas recentemente.

Tradução Livre de “The Cerebral Signature for Pain Perception and Its Modulation”, de Irene Tracey e Patrick W. Mantyhl, publicado em Julho 2007


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