A assinatura cerebral para percepção da dor e sua modulação

O artigo “A assinatura cerebral para a percepção da dor e sua modulação” comenta fatores – contexto, emoções, lesão e vias inibitórias descendentes – que podem influenciar a percepção da dor. Na Parte 1 foi apresentada a percepção da dor e o cenário neuro-anatômico em que ela ocorre: uma Matriz de Dor em que uma “Assinatura Cerebral” é impressa quando a dor é percebida. A Parte 2 descreve o primeiro dos fatores que influenciam a percepção: o contexto entendido pelo indivíduo no momento do estímulo.

Autores: Irene Tracey e Patrick W. Mantyh

Parte 2

DOR: A INFLUÊNCIA DO CONTEXTO

Atenção

Observações anedóticas e experimentais fornecem fortes evidências de que a atenção é eficaz na modulação dos aspectos sensoriais e afetivos da experiência da dor.1 Estudos de FMRI e neurofisiologia mostram modulações relacionadas à atenção e à distração de ativações nociceptivas em muitas partes das regiões de processamento da dor do cérebro, com mudanças concomitantes na percepção.2 No entanto, não se sabe se existe uma rede cerebral específica dedicada à modulação da dor pela atenção e, em caso afirmativo, se é diferente da rede que produz analgesia em outras circunstâncias (ou seja, durante placebo, acupuntura3Napadow et al., 2007, ou manipulação farmacológica). Uma rede candidata que pode eliciar a modulação da dor de forma generalizada é o sistema modulador descendente da dor; outra rede específica talvez para a atenção poderia recrutar ainda mais outras regiões do cérebro envolvidas na percepção da dor.

O sistema modulador da dor descendente

O sistema modulador descendente da dor é uma rede anatômica bem caracterizada que nos permite regular o processamento nociceptivo (em grande parte dentro do corno dorsal) em várias circunstâncias para produzir facilitação (pronocicepção) ou inibição (antinocicepção).4Campos, 2005 e Hagbarth e Kerr, 1954 O circuito de inibição da dor, do qual a substância cinzenta periaquedutal (PAG) faz parte, é mais conhecido e contribui para a analgesia ambiental (por exemplo, durante a resposta de luta ou fuga) e opiácea.5Campos, 2005 No entanto, existem vias descendentes que facilitam a transmissão da dor, e acredita-se que a ativação sustentada desses circuitos possa estar subjacente a alguns estados de dor crônica.6

O conhecimento sobre este sistema criticamente importante veio em grande parte de estudos com animais. Os primeiros trabalhos demonstraram repetidamente que a excitabilidade da medula espinhal era diretamente influenciada por entradas descendentes originadas em centros superiores do cérebro e que essa modulação descendente poderia ser de natureza inibitória e/ou facilitadora.7 A capacidade dos centros superiores do cérebro de modular a transmissão de informações nociceptivas no SNC foi demonstrada no início de 1900 por Sherrington, que mostrou que os reflexos nociceptivos foram aprimorados após a transecção da medula espinhal.8Sherington, 1906

Ao longo das últimas décadas, acumularam-se evidências de que uma variedade de regiões cerebrais estão envolvidas nessa modulação descendente e incluem o lobo frontal, córtex cingulado anterior (ACC), ínsula, amígdala, hipotálamo, PAG, núcleo cuneiformis (NCF) e rostral. medula ventromedial (RVM). A Figura 39[Internet] cell.com. Acesse o link ilustra as principais características anatômicas do sistema modulador descendente da dor.

Figura 3

Mais recentemente, pesquisadores investigaram se a alteração na atenção das pessoas influencia a atividade do tronco cerebral e, portanto, o processamento nociceptivo por meio dessas influências do tronco cerebral. Em um estudo inicial usando imagens de alta resolução do tronco cerebral humano, mostramos atividade significativamente aumentada dentro do PAG em indivíduos que estavam distraídos em comparação com quando prestavam atenção à dor, com alterações concomitantes nas classificações da dor. De fato, a mudança na classificação da dor entre as condições de atenção e distração se correlacionou com a mudança na atividade de PAG em todo o grupo, sugerindo uma capacidade variável de envolver o sistema inibitório descendente em indivíduos normais.10Tracey et al., 2002

Trabalhos posteriores usando uma tarefa cognitiva de contagem de stroop tentaram identificar as estruturas corticais envolvidas na mediação dessa influência do tronco cerebral e na subsequente mudança na atividade da matriz da dor para produzir analgesia comportamental.11Bantic et al., 2002

Valet e colegas de trabalho estenderam ainda mais o trabalho usando análise de conectividade, um método avançado de análise de imagens funcionais, em dados de FMRI coletados de controles que receberam estimulação nociceptiva enquanto executavam uma tarefa cognitiva/distração semelhante. Eles mostraram que o córtex cingulofrontal exerce influências de cima para baixo no PAG e no tálamo posterior para controlar a modulação da dor durante a distração.12Valet et al., 2004

Esses estudos fornecem evidências claras para o envolvimento das estruturas do tronco cerebral na modulação atencional da percepção da dor, e trabalhos recentes usando tractrografia de difusão confirmam que existem conexões anatômicas entre as regiões corticais e do tronco cerebral no cérebro humano, permitindo assim essas influências de cima para baixo.13Hadjipavlou et al., 2006

Estudos aventureiros examinando como o biofeedback ajuda tanto um sujeito normal quanto a capacidade de um paciente com dor crônica de modular sua experiência de dor, usando procedimentos de análise de dados de FMRI em tempo real, fornecem novas maneiras de nos ajudar a entender melhor as regiões corticais envolvidas no controle atencional da dor. permitindo novas opções de tratamento.14deCharms et al., 2005

Uma característica clínica de muitos pacientes com dor crônica é a “hipervigilância” à dor e às informações relacionadas à dor. Isso tem um impacto direto não apenas na percepção da dor resultante, mas também na qualidade de vida, se afetar o desempenho cognitivo. Há uma série de explicações para esse efeito atencional que muitas vezes são alvo de intervenções como terapias cognitivo-comportamentais.15Crombez et al., 2005

Claramente, reconhecer o papel central do tronco cerebral em ajudar a mediar a analgesia e concentrar esforços para fortalecer as conectividades corticais com estruturas como o PAG será importante em futuros trabalhos e desenvolvimentos de tratamento.

Contexto

A rota mais comum para entender como o contexto pode influenciar a percepção da dor é através de uma manipulação placebo. Muito do nosso conhecimento sobre o efeito placebo veio dos primeiros estudos em animais baseados no condicionamento e expectativa pavloviana.16Benedetti et al., 2005, Haour, 2005 Trabalhos recentes para traduzir essas descobertas para humanos ajudaram a fornecer uma estrutura de sistemas pela qual o efeito placebo e a analgesia subsequente são mediados.17

Acredita-se agora que as influências descendentes do diencéfalo, hipotálamo, amígdala, ACC, córtex insular e pré-frontal que induzem a inibição ou facilitação da transmissão nociceptiva via estruturas do tronco cerebral ocorrem durante a analgesia com placebo. Usando PET,18Petrovic et al., 2002 confirmaram que tanto a analgesia com opioide quanto com placebo estão associadas ao aumento da atividade no ACC rostral, mas também observaram uma covariação entre a atividade no ACC rostral e no tronco encefálico durante a analgesia com opioide e placebo, mas não durante a dor isolada. Curiosamente, os respondedores altos ao placebo espelharam sua capacidade de responder à injeção real de opioides em comparação com os respondedores baixos ao placebo, possivelmente refletindo uma influência genética nos receptores mu-opioides.

Recentemente,19Zubieta et al., 2005 confirmaram que os efeitos analgésicos do placebo são mediados pela atividade opioide endógena nos receptores mu-opioides usando uma abordagem de imagem molecular em humanos.20Aposta et al., 2004 estenderam essas observações para considerar se os tratamentos com placebo produzem ou não analgesia alterando as expectativas. Usando um projeto de condicionamento, Wager descobriu que a analgesia placebo estava relacionada à diminuição da atividade cerebral nas regiões clássicas de processamento da dor (tálamo, ínsula e ACC), mas também estava associada ao aumento da atividade durante a antecipação da dor no córtex pré-frontal (PFC); uma área envolvida na manutenção e atualização das representações internas de expectativas. A ativação mais forte do PFC durante a antecipação da dor foi correlacionada com maior alívio da dor induzida por placebo e reduções na atividade neural nas regiões da dor.

Além disso, a ativação aumentada do placebo da região PAG foi encontrada durante a antecipação, a atividade na qual se correlacionou significativamente com a atividade do PFC dorsolateral (DLPFC). Esses resultados apoiam o conceito de que os mecanismos pré-frontais podem desencadear a liberação de opioides no tronco cerebral durante a expectativa para influenciar o sistema modulador da dor descendente e, posteriormente, modular a percepção da dor.

Em um experimento muito recente de Scott e colegas, eles examinaram a relação entre as expectativas relacionadas ao placebo e a liberação de dopamina dentro do núcleo accumbens em humanos usando imagens moleculares. Eles descobriram que a ativação da liberação de dopamina ocorreu durante a administração de placebo e que a extensão da liberação estava relacionada a efeitos antecipados, bem como incompatibilidades de percepção-antecipação e desenvolvimento subsequente de placebo. Além disso, usando uma tarefa de recompensa e fMRI,21Scott et al., 2007. Estudos como esses estão melhorando significativamente nossa compreensão do efeito placebo, bem como a expectativa de alívio; áreas de relevância significativa para avaliar os resultados do tratamento em ensaios clínicos.

Veja a Parte 1 desse artigo e não perca as outras partes que serão postadas nas semanas seguintes.

Tradução Livre de “The Cerebral Signature for Pain Perception and Its Modulation”, de Irene Tracey e Patrick W. Mantyhl, publicado em Julho 2007

Ler a Parte 3

Referências:

Albe-Fessard, D., Berkley, K.J., Kruger, L., Ralston, H.J., 3rd, and Willis, W.D., Jr. (1985). Diencephalic mechanisms of pain sensation. Brain Res. 356, 217–296.
Altier, N., and Stewart, J. (1999). The role of dopamine in the nucleus accumbens in analgesia. Life Sci. 65, 2269–2287.
Apkarian, A.V., Thomas, P.S., Krauss, B.R., and Szeverenyi, N.M. (2001). Prefrontal cortical hyperactivity in patients with sympathetically mediated chronic pain. Neurosci. Lett. 311, 193–197.
Apkarian, A.V., Sosa, Y., Krauss, B.R., Thomas, P.S., Fredrickson, B.E., Levy, R.E., Harden, R.N., and Chialvo, D.R. (2004a). Chronic pain patients are impaired on an emotional decision-making task. Pain 108, 129–136.
Apkarian, A.V., Sosa, Y., Sonty, S., Levy, R.M., Harden, R.N., Parrish, T.B., and Gitelman, D.R. (2004b). Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. J. Neurosci. 24, 10410–10415.
Apkarian, A.V., Bushnell, M.C., Treede, R.D., and Zubieta, J.K. (2005). Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease. Eur. J. Pain 9, 463–484.
Baliki, M.N., Chialvo, D.R., Geha, P.Y., Levy, R.M., Harden, R.N., Parrish, T.B., and Apkarian, A.V. (2006). Chronic pain and the emotional brain: specific brain activity associated with spontaneous fluctuations of intensity of chronic back pain. J. Neurosci. 26, 12165–12173.
Banati, R.B. (2002). Visualising microglial activation in vivo. Glia 40, 206–217.
Bantick, S.J., Wise, R.G., Ploghaus, A., Clare, S., Smith, S.M., and Tracey, I. (2002). Imaging how attention modulates pain in humans using functional MRI. Brain 125, 310–319.
Basbaum, A.I., and Fields, H.L. (1984). Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Annu. Rev. Neurosci. 7, 309–338.
Becerra, L., Morris, S., Bazes, S., Gostic, R., Sherman, S., Gostic, J., Pendse, G., Moulton, E., Scrivani, S., Keith, D., et al. (2006). Trigeminal neuropathic pain alters responses in CNS circuits to mechanical (brush) and thermal (cold and heat) stimuli. J. Neurosci. 26, 10646–10657.
Behrens, T.E., Johansen-Berg, H., Woolrich, M.W., Smith, S.M., Wheeler-Kingshott, C.A., Boulby, P.A., Barker, G.J., Sillery, E.L., Sheehan, K., Ciccarelli, O., et al. (2003). Non-invasive mapping of connections between human thalamus and cortex using diffusion imaging. Nat. Neurosci. 6, 750–757.
Benedetti, F., Mayberg, H.S., Wager, T.D., Stohler, C.S., and Zubieta, J.K. (2005). Neurobiological mechanisms of the placebo effect. J. Neurosci. 25, 10390–10402.
Bentley, D.E., Watson, A., Treede, R.D., Barrett, G., Youell, P.D.,Kulkarni, B., and Jones, A.K. (2004). Differential effects on the laserevoked potential of selectively attending to pain localisation versuspain unpleasantness. Clin. Neurophysiol. 115, 1846–1856.
Blackburn-Munro, G. (2004). Pain-like behaviours in animals—howhuman are they? Trends Pharmacol. Sci. 25, 299–305.
Boccalon, S., Scaggiante, B., and Perissin, L. (2006). Anxiety stressand nociceptive responses in mice. Life Sci. 78, 1225–1230.
Bonnemain, B. (1998). Superparamagnetic agents in magnetic resonance imaging: physicochemical characteristics and clinical applications. A review. J. Drug Target. 6, 167–174.
Brefel-Courbon, C., Payoux, P., Thalamas, C., Ory, F., Quelven, I., Chollet, F., Montastruc, J.L., and Rascol, O. (2005). Effect of levodopa on pain threshold in Parkinson’s disease: a clinical and positron emission tomography study. Mov. Disord. 20, 1557–1563.
Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., and Gallacher, D. (2006). Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur. J. Pain 10, 287–333.
Brooks, J., Jenkinson, M., Beckmann, C.F., Wise, R., Clare, S., Schweinhardt, P., Wilson, G., and Tracey, I. (2006). Non-invasive functional imaging of the human spinal cord. 5th Congress of the European Federation of IASP, 1819.
Bulte, J.W., and Frank, J.A. (2000). Imaging macrophage activity in the brain by using ultrasmall particles of iron oxide. AJNR Am. J. Neuroradiol. 21, 1767–1768.
Casey, K.L., Svensson, P., Morrow, T.J., Raz, J., Jone, C., and Minoshima, S. (2000). Selective opiate modulation of nociceptive processing in the human brain. J. Neurophysiol. 84, 525–533.
Castren, E. (2005). Is mood chemistry? Nat. Rev. Neurosci. 6, 241–246. Coghill, R.C., McHaffie, J.G., and Yen, Y.F. (2003). Neural correlates of interindividual differences in the subjective experience of pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 8538–8542.
Colloca, L., and Benedetti, F. (2005). Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nat. Rev. Neurosci. 6, 545–552.
Craft, R.M., Mogil, J.S., and Aloisi, A.M. (2004). Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones. Eur. J. Pain 8, 397–411.
Craig, A.D. (2003a). Interoception: the sense of the physiological condition of the body. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 500–505.
Craig, A.D. (2003b). Pain mechanisms: labeled lines versus convergence in central processing. Annu. Rev. Neurosci. 26, 1–30.
Craig, A.D. (2006). Retrograde analyses of spinothalamic projections in the macaque monkey: input to ventral posterior nuclei. J. Comp. Neurol. 499, 965–978.
Craig, A.D., Reiman, E.M., Evans, A., and Bushnell, M.C. (1996). Functional imaging of an illusion of pain. Nature 384, 258–260.
Craig, A.D., Chen, K., Bandy, D., and Reiman, E.M. (2000). Thermosensory activation of insular cortex. Nat. Neurosci. 3, 184–190.
Critchley, H.D., Wiens, S., Rotshtein, P., Ohman, A., and Dolan, R.J. (2004). Neural systems supporting interoceptive awareness. Nat. Neurosci. 7, 189–195.
Crombez, G., Van Damme, S., and Eccleston, C. (2005). Hypervigilance to pain: an experimental and clinical analysis. Pain 116, 4–7.
da Silva Torres, I.L., Cucco, S.N., Bassani, M., Duarte, M.S., Silveira, P.P., Vasconcellos, A.P., Tabajara, A.S., Dantas, G., Fontella, F.U., Dalmaz, C., and Ferreira, M.B. (2003). Long-lasting delayed hyperalgesia after chronic restraint stress in rats-effect of morphine administration. Neurosci. Res. 45, 277–283.
deCharms, R.C., Maeda, F., Glover, G.H., Ludlow, D., Pauly, J.M., Soneji, D., Gabrieli, J.D., and Mackey, S.C. (2005). Control over brain activation and pain learned by using real-time functional MRI. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 18626–18631.
Derbyshire, S.W., Whalley, M.G., Stenger, V.A., and Oakley, D.A. (2004). Cerebral activation during hypnotically induced and imagined pain. Neuroimage 23, 392–401.
Di Piero, V., Jones, A.K., Iannotti, F., Powell, M., Perani, D., Lenzi, G.L., and Frackowiak, R.S. (1991). Chronic pain: a PET study of the central effects of percutaneous high cervical cordotomy. Pain 46, 9–12.
Dolan, R.J. (2002). Emotion, cognition, and behavior. Science 298, 1191–1194.
Dostrovsky, J.O., and Craig, A.D. (2006). Ascending projection systems. In Textbook of Pain, 5th Edition, S.B. McMahon and M. Koltzenburg, eds. (London: Elsevier Churchill Livingstone), pp. 187–203.
Dunckley, P., Wise, R.G., Fairhurst, M., Hobden, P., Aziz, Q., Chang, L., and Tracey, I. (2005). A comparison of visceral and somatic pain processing in the human brainstem using functional magnetic resonance imaging. J. Neurosci. 25, 7333–7341.
Edwards, R.R. (2005). Individual differences in endogenous pain modulation as a risk factor for chronic pain. Neurology 65, 437–443.
Edwards, R., Bingham, C.O., 3rd, Bathon, J., and Haythornthwaite, J.A. (2006). Catastrophizing and pain in arthritis, fibromyalgia, and other rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 15, 325–332.
Eisenberger, N.I., Lieberman, M.D., and Williams, K.D. (2003). Does rejection hurt? An FMRI study of social exclusion. Science 302, 290–292.
Ertas, M., Sagduyu, A., Arac, N., Uludag, B., and Ertekin, C. (1998). Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 75, 257–259.
Fairhurst, M., Wiech, K., Dunckley, P., and Tracey, I. (2007). Anticipatory brainstem activity predicts neural processing of pain in humans. Pain 128, 101–110.
Fields, H.L., and Basbaum, A.I. (2005). Central nervous system mechanisms of pain modulation. In Textbook of Pain, R. Melzack and P. Wall, eds. (London: Churchill Livingstone), pp. 125–142.
Garcia-Larrea, L., Frot, M., and Valeriani, M. (2003). Brain generators of laser-evoked potentials: from dipoles to functional significance. Neurophysiol. Clin. 33, 279–292.
Garcia-Larrea, L., Maarrawi, J., Peyron, R., Costes, N., Mertens, P., Magnin, M., and Laurent, B. (2006). On the relation between sensory deafferentation, pain and thalamic activity in Wallenberg’s syndrome: a PET-scan study before and after motor cortex stimulation. Eur. J. Pain 10, 677–688.
Gavva, N.R., Bannon, A.W., Surapaneni, S., Hovland, D.N., Jr., Lehto, S.G., Gore, A., Juan, T., Deng, H., Han, B., Klionsky, L., et al. (2007).
The vanilloid receptor TRPV1 is tonically activated in vivo and involved in body temperature regulation. J. Neurosci. 27, 3366–3374.
Gebhart, G.F. (2004). Descending modulation of pain. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 729–737.
Geha, P.Y., Baliki, M.N., Chialvo, D.R., Harden, R.N., Paice, J.A., and Apkarian, A.V. (2007). Brain activity for spontaneous pain of postherpetic neuralgia and its modulation by lidocaine patch therapy. Pain 128, 88–100.
Giesecke, T., Gracely, R.H., Williams, D.A., Geisser, M.E., Petzke, F.W., and Clauw, D.J. (2005). The relationship between depression, clinical pain, and experimental pain in a chronic pain cohort. Arthritis Rheum. 52, 1577–1584.
Goadsby, P.J. (2007). Recent advances in understanding migraine mechanisms, molecules and therapeutics. Trends Mol. Med. 13, 39–44.
Gracely, R.H., Geisser, M.E., Giesecke, T., Grant, M.A., Petzke, F., Williams, D.A., and Clauw, D.J. (2004). Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia. Brain 127, 835–843.
Grachev, I.D., Fredrickson, B.E., and Apkarian, A.V. (2000). Abnormal brain chemistry in chronic back pain: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Pain 89, 7–18.
Hadjipavlou, G., Dunckley, P., Behrens, T.E., and Tracey, I. (2006). Determining anatomical connectivities between cortical and brainstem pain processing regions in humans: a diffusion tensor imaging study in healthy controls. Pain 123, 169–178.
Hagbarth, K.E., and Kerr, D.I. (1954). Central influences on spinal afferent conduction. J. Neurophysiol. 17, 295–307.
Hagelberg, N., Jaaskelainen, S.K., Martikainen, I.K., Mansikka, H., Forssell, H., Scheinin, H., Hietala, J., and Pertovaara, A. (2004). Striatal dopamine D2 receptors in modulation of pain in humans: a review. Eur. J. Pharmacol. 500, 187–192.
Haour, F. (2005). Mechanisms of the placebo effect and of conditioning. Neuroimmunomodulation 12, 195–200.
Hawes, R.H., Xiong, Q., Waxman, I., Chang, K.J., Evans, D.B., and Abbruzzese, J.L. (2000). A multispecialty approach to the diagnosis and management of pancreatic cancer. Am. J. Gastroenterol. 95, 17–31.
Hobson, A.R., Furlong, P.L., Worthen, S.F., Hillebrand, A., Barnes, G.R., Singh, K.D., and Aziz, Q. (2005). Real-time imaging of human cortical activity evoked by painful esophageal stimulation. Gastroenterology 128, 610–619.
Hsieh, J.C., Stone-Elander, S., and Ingvar, M. (1999). Anticipatory coping of pain expressed in the human anterior cingulate cortex: a positron emission tomography study. Neurosci. Lett. 262, 61–64.
Iannetti, G.D., Zambreanu, L., Cruccu, G., and Tracey, I. (2005a). Operculoinsular cortex encodes pain intensity at the earliest stages of cortical processing as indicated by amplitude of laser-evoked potentials in humans. Neuroscience 131, 199–208.
Iannetti, G.D., Zambreanu, L., Wise, R.G., Buchanan, T.J., Huggins, J.P., Smart, T.S., Vennart, W., and Tracey, I. (2005b). Pharmacological
modulation of pain-related brain activity during normal and central sensitization states in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 18195–18200.
Johansen-Berg, H., and Behrens, T.E. (2006). Just pretty pictures? What diffusion tractography can add in clinical neuroscience. Curr. Opin. Neurol. 19, 379–385.
Jones, A.K., Cunningham, V.J., Ha-Kawa, S., Fujiwara, T., Luthra, S.K.,
Silva, S., Derbyshire, S., and Jones, T. (1994). Changes in central opioid receptor binding in relation to inflammation and pain in patients with rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 33, 909–916.
Jones, A.K., Kitchen, N.D., Watabe, H., Cunningham, V.J., Jones, T., Luthra, S.K., and Thomas, D.G. (1999). Measurement of changes in opioid receptor binding in vivo during trigeminal neuralgic pain using [11C] diprenorphine and positron emission tomography. J. Cereb. Blood Flow Metab. 19, 803–808.
Jones, A.K., Watabe, H., Cunningham, V.J., and Jones, T. (2004). Cerebral decreases in opioid receptor binding in patients with central neuropathic pain measured by [11C]diprenorphine binding and PET. Eur. J. Pain 8, 479–485.
Julius, D., and Basbaum, A.I. (2001). Molecular mechanisms of nociception. Nature 413, 203–210.
Kalisch, R., Wiech, K., Critchley, H.D., and Dolan, R.J. (2006). Levels of appraisal: a medial prefrontal role in high-level appraisal of emotional material. Neuroimage 30, 1458–1466.
Le Bihan, D. (2003). Looking into the functional architecture of the brain with diffusion MRI. Nat. Rev. Neurosci. 4, 469–480.
Legrain, V., Guerit, J.M., Bruyer, R., and Plaghki, L. (2002). Attentional modulation of the nociceptive processing into the human brain: selective spatial attention, probability of stimulus occurrence, and target detection effects on laser evoked potentials. Pain 99, 21–39.
Levine, J.D., Gordon, N.C., Smith, R., and Fields, H.L. (1982). Postoperative pain: effect of extent of injury and attention. Brain Res. 234, 500–504
Lindsay, T.H., Jonas, B.M., Sevcik, M.A., Kubota, K., Halvorson, K.G., Ghilardi, J.R., Kuskowski, M.A., Stelow, E.B., Mukherjee, P., Gendler, S.J., et al. (2005). Pancreatic cancer pain and its correlation with changes in tumor vasculature, macrophage infiltration, neuronal innervation, body weight and disease progression. Pain 119, 233–246.
Lorenz, J., Cross, D., Minoshima, S., Morrow, T., Paulson, P., and Casey, K. (2002). A unique representation of heat allodynia in the human brain. Neuron 35, 383–393.
Lorenz, J., Minoshima, S., and Casey, K.L. (2003). Keeping pain out of mind: the role of the dorsolateral prefrontal cortex in pain modulation. Brain 126, 1079–1091.
Maieron, M., Iannetti, G.D., Bodurka, J., Bodurka, I., Tracey, I., and Bandettini, C.A. (2007). Functional responses in the human spinal cord during willed motor actions: evidence for side-and rate-dependent activity. J. Neurosci. 27, 4182–4190.
Mainero, C., Zhang, W.T., Kumar, A., Rosen, B.R., and Sorensen, A.G. (2007). Mapping the spinal and supraspinal pathways of dynamic mechanical allodynia in the human trigeminal system using cardiac-gated fMRI. Neuroimage 35, 1201–1210.
Mantyh, P.W. (2006). Cancer pain and its impact on diagnosis, survival and quality of life. Nat. Rev. Neurosci. 7, 797–809.
Mantyh, P.W., Clohisy, D.R., Koltzenburg, M., and Hunt, S.P. (2002). Molecular mechanisms of cancer pain. Nat. Rev. Cancer 2, 201–209.
Mayer, E.A., Berman, S., Suyenobu, B., Labus, J., Mandelkern, M.A., Naliboff, B.D., and Chang, L. (2005). Differences in brain responses to visceral pain between patients with irritable bowel syndrome and ulcerative colitis. Pain 115, 398–409.
Melzack, R. (1999). From the gate to the neuromatrix. Pain Suppl. 6, S121–S126.
Merksey, H., and Bogduk, N. (1994). Classification of Chronic Pain (Seattle: IASP Press).
Miron, D., Duncan, G.H., and Bushnell, M.C. (1989). Effects of attention on the intensity and unpleasantness of thermal pain. Pain 39, 345–352.
Mogil, J.S. (1999). The genetic mediation of individual differences in sensitivity to pain and its inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 7744–7751.
Mogil, J.S., Richards, S.P., O’Toole, L.A., Helms, M.L., Mitchell, S.R., Kest, B., and Belknap, J.K. (1997). Identification of a sex-specific quantitative trait locus mediating nonopioid stress-induced analgesia in female mice. J. Neurosci. 17, 7995–8002.
Mogil, J.S., Ritchie, J., Sotocinal, S.G., Smith, S.B., Croteau, S., Levitin, D.J., and Naumova, A.K. (2006). Screening for pain phenotypes: analysis of three congenic mouse strains on a battery of nine nociceptive assays. Pain 126, 24–34.
Montes, C., Magnin, M., Maarrawi, J., Frot, M., Convers, P., Mauguiere, F., and Garcia-Larrea, L. (2005). Thalamic thermo-algesic transmission: ventral posterior (VP) complex versus VMpo in the light of a thalamic infarct with central pain. Pain 113, 223–232.
Morris, R., Cheunsuang, O., Stewart, A., and Maxwell, D. (2004). Spinal dorsal horn neurone targets for nociceptive primary afferents: do single neurone morphological characteristics suggest how nociceptive information is processed at the spinal level. Brain Res. Brain Res. Rev. 46, 173–190.
Naliboff, B.D., Berman, S., Suyenobu, B., Labus, J.S., Chang, L., Stains, J., Mandelkern, M.A., and Mayer, E.A. (2006). Longitudinal change in perceptual and brain activation response to visceral stimuli in irritable bowel syndrome patients. Gastroenterology 131, 352–365.
Napadow, V., Kettner, N., Liu, J., Li, M., Kwong, K.K., Vangel, M., Makris, N., Audette, J., and Hui, K.K. (2007). Hypothalamus and amygdala response to acupuncture stimuli in carpal tunnel syndrome. Pain 130, 254–266.
Neugebauer, V., Li, W., Bird, G.C., and Han, J.S. (2004). The amygdala and persistent pain. Neuroscientist 10, 221–234.
Ohara, S., Crone, N.E., Weiss, N., Treede, R.D., and Lenz, F.A. (2004a). Amplitudes of laser evoked potential recorded from primary somatosensory, parasylvian and medial frontal cortex are graded with stimulus intensity. Pain 110, 318–328.
Ohara, S., Crone, N.E., Weiss, N., and Lenz, F.A. (2004b). Attention to a painful cutaneous laser stimulus modulates electrocorticographic event-related desynchronization in humans. Clin. Neurophysiol. 115, 1641–1652.
Ohara, S., Crone, N.E., Weiss, N., Vogel, H., Treede, R.D., and Lenz, F.A. (2004c). Attention to pain is processed at multiple cortical sites in man. Experimental brain research. Experimentelle Hirnforschung 156, 513–517.
Paulus, M.P., and Stein, M.B. (2006). An insular view of anxiety. Biol. Psychiatry 60, 383–387.
Petrovic, P., Petersson, K.M., Ghatan, P.H., Stone-Elander, S., and Ingvar, M. (2000). Pain-related cerebral activation is altered by a distracting cognitive task. Pain 85, 19–30.
Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K.M., and Ingvar, M. (2002). Placebo and opioid analgesia–imaging a shared neuronal network. Science 295, 1737–1740.
Peyron, R., Garcia-Larrea, L., Gregoire, M.C., Costes, N., Convers, P., Lavenne, F., Mauguiere, F., Michel, D., and Laurent, B. (1999). Haemodynamic brain responses to acute pain in humans: sensory and attentional networks. Brain 122, 1765–1780.
Phillips, M.L., Gregory, L.J., Cullen, S., Coen, S., Ng, V., Andrew, C., Giampietro, V., Bullmore, E., Zelaya, F., Amaro, E., et al. (2003). The effect of negative emotional context on neural and behavioural responses to oesophageal stimulation. Brain 126, 669–684.
Ploghaus, A., Tracey, I., Gati, J.S., Clare, S., Menon, R.S., Matthews, P.M., and Rawlins, J.N. (1999). Dissociating pain from its anticipation in the human brain. Science 284, 1979–1981.
Ploghaus, A., Tracey, I., Clare, S., Gati, J.S., Rawlins, J.N., and Matthews, P.M. (2000). Learning about pain: the neural substrate of the prediction error for aversive events. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 9281–9286.
Ploghaus, A., Narain, C., Beckmann, C.F., Clare, S., Bantick, S., Wise, R., Matthews, P.M., Rawlins, J.N., and Tracey, I. (2001). Exacerbation of pain by anxiety is associated with activity in a hippocampal network. J. Neurosci. 21, 9896–9903.
Porreca, F., Ossipov, M.H., and Gebhart, G.F. (2002). Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends Neurosci. 25, 319–325.
Porro, C.A., Baraldi, P., Pagnoni, G., Serafini, M., Facchin, P., Maieron, M., and Nichelli, P. (2002). Does anticipation of pain affect cortical nociceptive systems? J. Neurosci. 22, 3206–3214.
Porro, C.A., Cettolo, V., Francescato, M.P., and Baraldi, P. (2003). Functional activity mapping of the mesial hemispheric wall during anticipation of pain. Neuroimage 19, 1738–1747.
Pralong, E., Pollo, C., Bloch, J., Villemure, J.G., Daniel, R.T., Tetreault, M.H., and Debatisse, D. (2004). Recording of ventral posterior lateral thalamus neuron response to contact heat evoked potential in patient with neurogenic pain. Neurosci. Lett. 367, 332–335.
Price, D.D., Fillingim, R.B., and Robinson, M.E. (2006). Placebo analgesia: friend or foe? Curr. Rheumatol. Rep. 8, 418–424.
Price, D.D., Craggs, J., Verne, G.N., Perlstein, W.M., and Robinson, M.E. (2007). Placebo analgesia is accompanied by large reductions in pain-related brain activity in irritable bowel syndrome patients. Pain 127, 63–72.
Raij, T.T., Numminen, J., Narvanen, S., Hiltunen, J., and Hari, R. (2005). Brain correlates of subjective reality of physically and psychologically induced pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 2147–2151.
Rainville, P., Duncan, G.H., Price, D.D., Carrier, B., and Bushnell, M.C. (1997). Pain affect encoded in human anterior cingulate but not somatosensory cortex. Science 277, 968–971.
Ren, K., and Dubner, R. (2002). Descending modulation in persistent pain: an update. Pain 100, 1–6.
Reynolds, D.V. (1969). Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. Science 164, 444–445.
Ridderinkhof, K.R., van den Wildenberg, W.P., Segalowitz, S.J., and Carter, C.S. (2004). Neurocognitive mechanisms of cognitive control: the role of prefrontal cortex in action selection, response inhibition, performance monitoring, and reward-based learning. Brain Cogn. 56, 129–140.
Rogers, R., Wise, R.G., Painter, D.J., Longe, S.E., and Tracey, I. (2004). An investigation to dissociate the analgesic and anesthetic properties of ketamine using functional magnetic resonance imaging. Anesthesiology 100, 292–301.
Romanelli, P., Esposito, V., and Adler, J. (2004). Ablative procedures for chronic pain. Neurosurg. Clin. N. Am. 15, 335–342.
Rushworth, M.F., Buckley, M.J., Behrens, T.E., Walton, M.E., and Bannerman, D.M. (2007). Functional organization of the medial frontal cortex. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 220–227.
Rushworth, M.F., Kennerley, S.W., and Walton, M.E. (2005). Cognitive neuroscience: Resolving conflict in and over the medial frontal cortex. Curr. Biol. 15, R54–R56.
Rushworth, M.F., Walton, M.E., Kennerley, S.W., and Bannerman, D.M. (2004). Action sets and decisions in the medial frontal cortex. Trends Cogn. Sci. 8, 410–417.
Sakagami, M., and Pan, X. (2007). Functional role of the ventrolateral prefrontal cortex in decision making. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 228–233.
Sandrini, G., Rossi, P., Milanov, I., Serrao, M., Cecchini, A.P., and Nappi, G. (2006). Abnormal modulatory influence of diffuse noxious inhibitory controls in migraine and chronic tension-type headache patients. Cephalalgia 26, 782–789.
Scheggi, S., Leggio, B., Masi, F., Grappi, S., Gambarana, C., Nanni, G., Rauggi, R., and De Montis, M.G. (2002). Selective modifications in the nucleus accumbens of dopamine synaptic transmission in rats exposed to chronic stress. J. Neurochem. 83, 895–903.
Schmidt, B.L., Tambeli, C.H., Barletta, J., Luo, L., Green, P., Levine, J.D., and Gear, R.W. (2002). Altered nucleus accumbens circuitry mediates pain-induced antinociception in morphine-tolerant rats. J. Neurosci. 22, 6773–6780.
Schmidt-Wilcke, T., Leinisch, E., Straube, A., Kampfe, N., Draganski, B., Diener, H.C., Bogdahn, U., and May, A. (2005). Gray matter decrease in patients with chronic tension type headache. Neurology 65, 1483–1486.
Schwei, M.J., Honore, P., Rogers, S.D., Salak-Johnson, J.L., Finke, M.P., Ramnaraine, M.L., Clohisy, D.R., and Mantyh, P.W. (1999). Neurochemical and cellular reorganization of the spinal cord in a murine model of bone cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897.
Schweinhardt, P., Glynn, C., Brooks, J., McQuay, H., Jack, T., Chessell, I., Bountra, C., and Tracey, I. (2006). An fMRI study of cerebral processing of brush-evoked allodynia in neuropathic pain patients. Neuroimage 32, 256–265.
Scott, D.J., Heitzeg, M.M., Koeppe, R.A., Stohler, C.S., and Zubieta, J.K. (2006). Variations in the human pain stress experience mediated by ventral and dorsal basal ganglia dopamine activity. J. Neurosci. 26, 10789–10795.
Scott, D.J., Stohler, C.S., Egnatuk, C.M., Wang, H., Koeppe, R.A., and Zubieta, J.K. (2007). Individual differences in reward processing explain placebo-induced expectations and effects. Neuron 55, 325–336.
Seghier, M.L., Lazeyras, F., Vuilleumier, P., Schnider, A., and Carota, A. (2005). Functional magnetic resonance imaging and diffusion tensor imaging in a case of central poststroke pain. J. Pain 6, 208–212.
Seifert, F., and Maihofner, C. (2007). Representation of cold allodynia in the human brain–a functional MRI study. Neuroimage 15, 1168–1180.
Sevcik, M.A., Jonas, B.M., Lindsay, T.H., Halvorson, K.G., Ghilardi, J.R., Kuskowski, M.A., Mukherjee, P., Maggio, J.E., and Mantyh, P.W. (2006). Endogenous opioids inhibit early-stage pancreatic pain in a mouse model of pancreatic cancer. Gastroenterology 131, 900-910.
Seymour, B., Daw, N., Dayan, P., Singer, T., and Dolan, R. (2007). Differential encoding of losses and gains in the human striatum. J. Neurosci. 27, 4826–4831.
Sherrington, C.S. (1906). The Integrative Action of the Nervous System (New Haven, CT: Yale University Press).
Singer, T., Seymour, B., O’Doherty, J., Kaube, H., Dolan, R.J., and Frith, C.D. (2004). Empathy for pain involves the affective but not sensory components of pain. Science 303, 1157–1162.
Smith, Y.R., Stohler, C.S., Nichols, T.E., Bueller, J.A., Koeppe, R.A., and Zubieta, J.K. (2006). Pronociceptive and antinociceptive effects of estradiol through endogenous opioid neurotransmission in women. J. Neurosci. 26, 5777–5785.
Song, G.H., Venkatraman, V., Ho, K.Y., Chee, M.W., Yeoh, K.G., and Wilder-Smith, C.H. (2006). Cortical effects of anticipation and endogenous modulation of visceral pain assessed by functional brain MRI in irritable bowel syndrome patients and healthy controls. Pain 126, 79–90.
Sullivan, M.J., Thorn, B., Haythornthwaite, J.A., Keefe, F., Martin, M., Bradley, L.A., and Lefebvre, J.C. (2001). Theoretical perspectives on the relation between catastrophizing and pain. Clin. J. Pain 17, 52–64.
Suzuki, R., Rygh, L.J., and Dickenson, A.H. (2004). Bad news from the brain: descending 5-HT pathways that control spinal pain processing. Trends Pharmacol. Sci. 25, 613–617.
Taub, A. (1973). Relief of postherpetic neuralgia with psychotropic drugs. J. Neurosurg. 39, 235–239.
Tegeder, I., Costigan, M., Griffin, R.S., Abele, A., Belfer, I., Schmidt, H., Ehnert, C., Nejim, J., Marian, C., Scholz, J., et al. (2006). GTP cyclohydrolase and tetrahydrobiopterin regulate pain sensitivity and persistence. Nat. Med. 12, 1269–1277.
Tracey, I. (2005a). Functional connectivity and pain: how effectively connected is your brain? Pain 116, 173–174.
Tracey, I. (2005b). Nociceptive processing in the human brain. Curr. Opin. Neurobiol. 15, 478–487.
Tracey, I., and Dunckley, P. (2004). Importance of anti- and pro-nociceptive mechanisms in human disease. Gut 53, 1553–1555.
Tracey, I., and Iannetti, G.D. (2006). Brainstem functional imaging in humans. Suppl. Clin. Neurophysiol. 58, 52–67.
Tracey, I., Ploghaus, A., Gati, J.S., Clare, S., Smith, S., Menon, R.S., and Matthews, P.M. (2002). Imaging attentional modulation of pain in the periaqueductal gray in humans. J. Neurosci. 22, 2748–2752.
Valet, M., Sprenger, T., Boecker, H., Willoch, F., Rummeny, E., Conrad, B., Erhard, P., and Tolle, T.R. (2004). Distraction modulates connectivity of the cingulo-frontal cortex and the midbrain during pain—an fMRI analysis. Pain 109, 399–408.
Vanegas, H., and Schaible, H.G. (2004). Descending control of persistent pain: inhibitory or facilitatory? Brain Res. Brain Res. Rev. 46, 295–309.
Villemure, C., and Bushnell, M.C. (2002). Cognitive modulation of pain: how do attention and emotion influence pain processing? Pain 95, 195–199.
von Spiczak, S., Whone, A.L., Hammers, A., Asselin, M.C., Turkheimer, F., Tings, T., Happe, S., Paulus, W., Trenkwalder, C., and Brooks, D.J. (2005). The role of opioids in restless legs syndrome: an [11C]diprenorphine PET study. Brain 128, 906–917.
Wager, T.D., Rilling, J.K., Smith, E.E., Sokolik, A., Casey, K.L., Davidson, R.J., Kosslyn, S.M., Rose, R.M., and Cohen, J.D. (2004). Placebo-induced changes in FMRI in the anticipation and experience of pain. Science 303, 1162–1167.
Wagner, K.J., Sprenger, T., Kochs, E.F., Tolle, T.R., Valet, M., and Willoch, F. (2007). Imaging human cerebral pain modulation by dosedependent opioid analgesia: a positron emission tomography activation study using remifentanil. Anesthesiology 106, 548–556.
Watkins, L.R., Milligan, E.D., and Maier, S.F. (2001). Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci. 24, 450–455.
Wiech, K., Kalisch, R., Weiskopf, N., Pleger, B., Stephan, K.E., and Dolan, R.J. (2006). Anterolateral prefrontal cortex mediates the analgesic effect of expected and perceived control over pain. J. Neurosci. 26, 11501–11509.
Wilder-Smith, C.H., Schindler, D., Lovblad, K., Redmond, S.M., and Nirkko, A. (2004). Brain functional magnetic resonance imaging of rectal pain and activation of endogenous inhibitory mechanisms in irritable bowel syndrome patient subgroups and healthy controls. Gut 53, 1595–1601.
Willoch, F., Schindler, F., Wester, H.J., Empl, M., Straube, A., Schwaiger, M., Conrad, B., and Tolle, T.R. (2004). Central poststroke pain and reduced opioid receptor binding within pain processing circuitries: a [11C]diprenorphine PET study. Pain 108, 213–220.
Wise, R.G., Rogers, R., Painter, D., Bantick, S., Ploghaus, A., Williams, P., Rapeport, G., and Tracey, I. (2002). Combining fMRI with a pharmacokinetic model to determine which brain areas activated by painful stimulation are specifically modulated by remifentanil. Neuroimage 16, 999–1014.
Wise, R.G., Williams, P., and Tracey, I. (2004). Using fMRI to quantify the time dependence of remifentanil analgesia in the human brain. Neuropsychopharmacology 29, 626–635.
Witting, N., Kupers, R.C., Svensson, P., and Jensen, T.S. (2006). A PET activation study of brush-evoked allodynia in patients with nerve injury pain. Pain 120, 145–154.
Wood, P.B. (2004). Stress and dopamine: implications for the pathophysiology of chronic widespread pain. Med. Hypotheses 62, 420–424.
Wood, P.B., Patterson, J.C., 2nd, Sunderland, J.J., Tainter, K.H., Glabus, M.F., and Lilien, D.L. (2007). Reduced presynaptic dopamine activity in fibromyalgia syndrome demonstrated with positron emission tomography: a pilot study. J. Pain 8, 51–58.
Woolf, C.J., and Salter, M.W. (2000). Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 288, 1765–1769.
Zambreanu, L., Wise, R.G., Brooks, J.C., Iannetti, G.D., and Tracey, I. (2005). A role for the brainstem in central sensitisation in humans. Evidence from functional magnetic resonance imaging. Pain 114, 397–407.
Zubieta, J.K., Heitzeg, M.M., Smith, Y.R., Bueller, J.A., Xu, K., Xu, Y., Koeppe, R.A., Stohler, C.S., and Goldman, D. (2003). COMT val158-met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses toa pain stressor. Science 299, 1240–1243.
Zubieta, J.K., Bueller, J.A., Jackson, L.R., Scott, D.J., Xu, Y., Koeppe, R.A., Nichols, T.E., and Stohler, C.S. (2005). Placebo effects mediated by endogenous opioid activity on mu-opioid receptors. J. Neurosci.25, 7754–7762